Введение к работе
Актуальность проблемы
Почечно-клеточный рак - одна из ведущих проблем современной онкоурологии, что связано не только с ростом заболеваемости (за пять лет абсолютный прирост числа заболевших составил 17% среди мужчин и 21% среди женщин), но и с недостаточным объемом знаний об этой группе опухолей (Давыдов М.И. с соавт., 2012; Чиссов В.В. с соавт., 2012). По статистике в структуре почечно-клеточного рака до 90% наблюдений представлено светлоклеточным вариантом. Однако каждый из 10 гистологических вариантов почечно-клеточного рака, включенных в классификацию ВОЗ, имеет уникальные морфологические и клинические характеристики.
Несмотря на то, что стандартом лечения почечно-клеточных карцином является хирургическое удаление опухоли, остается множество вопросов по лечебной тактике, многие из которых связаны с их прогнозом, однако из-за гетерогенности этой группы опухолей до настоящего времени прогностические факторы не валидированы (Eble J.N. et al., 2011).
Большой клинический интерес представляет изучение зависимости прогноза от гистологического варианта несветлоклеточного почечно-клеточного рака, однако в литературе приводятся противоречивые данные о роли этого фактора (Пасечник Д.Г., 2001; Hsu R.M. et зі., 2004; Deng F.M., MelamedJ.,2012).
По результатам многих исследований, прогноз почечно-клеточного рака определяется, в первую очередь, стадией заболевания, однако, не все авторы разделяют эту точку зрения (Lau W.K. et зі., 2001; Brookman-May S. et зі., 2011). Классификация TMN этой группы опухолей пересматривается каждые 6-8 лет. Особое внимание уделяется категории «рТ» - размер опухолевого узла -ведутся активные споры о «пограничных» значениях этого показателя (Delahunt В., 2009; Sobin L.H., Gospodarowicz М.К., Wittekind С, 2009). Высокая гетерогенность группы несветлоклеточного почечно-клеточного рака, относительно низкое распространение этих опухолей, частая смена классификации TNM затрудняют оценку прогностической значимости отдельных критериев.
Остается дискутабельной прогностическая значимость степени дифференцировки и особенностей строения опухоли (Van Poppel Н. et зі., 1997; Sika-Paotonu D. et al.,2006; Paner G.P. et al., 2010). Среди общепринятых морфологических факторов прогноза почечно-клеточного рака выделяют наличие некроза и веретеноклеточной дифференцировки в опухоли (Hemmerlein В. et al, 2001; Adley В.Р. et al, 2006; Pichler M. et al, 2013). В отечественной литературе такие публикации единичны, исследования проведены на препаратах светлоклеточных карцином (Калпинский А.С., 2008; Алексеев Б.Я., Франк Т.А. с соавт., 2009).
Для определения биологической агрессивности несветлоклеточного почечно-клеточного рака используют иммуногистохимические методы с
применением широкой панели антител: белков-регуляторов клеточного цикла, молекул адгезии, индукторов апоптоза, регуляторов ангиогенеза и других. Однако до настоящего времени нет принятых значимых факторов прогноза этой группы опухолей (Лоран О.Б., Франк Г.А. с соавт., 2008; Delahunt В., Eble J.N. ,1997; Abrahams N.A. et al.; 2004).
Генетические особенности почечно-клеточного рака достаточно хорошо изучены. Наиболее характерный цитогенетический признак светлоклеточного рака - делеции короткого плеча хромосомы 3 (Зр-), папиллярного - трисомия по хромосомам 7 и 17, потеря Y-хромосомы, хромофобного - потери участков в хромосомах 1, 2, 6, 10, 13 и 17 (Weterman М.А., Wilbrink М., Kessel A.G., 1996). Кроме того, для папиллярного рака отмечено, что амплификацию локусов 7р и 17р чаще наблюдают в карциномах 2-го типа, чем 1-го (Sudarshan S., Linehan W.M., 2006). Зарубежными и отечественными исследователями продолжаются поиски прогностически значимых генетических нарушений почечно-клеточного рака (Sidhar S.K. et al., 1996; Osunkoya A.O. et al., 2009).
Таким образом, выявление морфологических, молекулярных и генетических признаков биологической агрессивности в свете оценки прогноза несветлоклеточных карцином крайне актуальны и необходимы для последующей разработки эффективных способов лечения больных.
Цель исследования
Выявление признаков биологической агрессивности, оценка морфологических, иммуногистохимических и генетических факторов прогноза несветлоклеточного почечно-клеточного рака.
Задачи исследования
-
Изучить зависимость прогноза от стадии заболевания и морфологического варианта карциномы.
-
Оценить прогностическую значимость некроза, сосудистой инвазии, веретеноклеточной дифференцировки при разных формах несветлоклеточного почечно-клеточного рака.
-
Исследовать особенности иммунофенотипа карцином с благоприятным и неблагоприятным течением.
-
Выбрать микросателлитные маркеры в области lq31-32 для изучения аллельного дисбаланса и оценить его прогностическое значение для папиллярного рака.
Научная новизна
В работе изучена большая группа пациентов, страдавших несветлоклеточным почечно-клеточным раком, оценена кумулятивная выживаемость этой группы больных в сравнении с выживаемостью пациентов со светлоклеточным почечно-клеточным раком, и определены факторы прогноза заболевания.
На основе данных комплексного морфологического,
иммуногистохимического и молекулярно-биологического исследования
определены факторы, влияющие на течение заболевания, такие как гистологический вариант и размеры опухоли, наличие некроза, гиперэкспрессия молекул адгезии. Определен прогностический потенциал коэкспрессии маркеров неясного прогностического значения: рацемазы, топоизомеразы, циклооксигеназы 2 типа, рецептора эндотелиального фактора роста 2 типа (Flk).
Показано, что наименьшая кумулятивная выживаемость пациентов в группе несветлоклеточных карцином характеризует больных с папиллярным раком 2 типа, что соотносится с особенностями экспрессии опухолями молекулы адгезии E-cadherin.
Выявлено статистически значимое снижение кумулятивной выживаемости пациентов при гиперэкспрессии неспецифической молекулы адгезии CD44.
Впервые обнаружена микросателлитная нестабильность по локусам D1S2142 и D1S3465 в папиллярном раке и отмечен тренд увеличения частоты генетических нарушений в этой группе опухолей при снижении степени дифференцировки.
Получено подтверждение теории опухолевого поля R.A. Willis как причины первичной множественности папиллярных карцином.
Научно-практическая значимость
Полученные результаты уточняют морфологическую диагностику и дают новые возможности для дифференциальной диагностики вариантов почечно-клеточного рака. Выявленные факторы, влияющие на прогноз заболевания, позволяют оптимизировать лечебную тактику с учетом потенциальной биологической агрессивности опухоли.
Разработан протокол морфологического и иммуногистохимического заключения по исследованию операционного материала больных почечно-клеточным раком, отражающий значимые характеристики, необходимые для определения стадии и тактики лечения заболевания.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу патологоанатомического отделения МНИОИ им. П.А.Герцена.
Апробация работы
Результаты исследования доложены на съезде онкоурологов стран СНГ (Киев, 2011); конференции молодых ученых МГНЦ РАМН (Москва, 2011), 32nd Congress of the Societe Internecionale d'Urologie (30.09-04.10.2012, Japan), 25th European congress of Pathology (31.08.13-04.09.13, Lisbon).
Публикации
Результаты исследования опубликованы в 12 печатных работах, из них 4 статьи в периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура исследования
