Введение к работе
'
Актуальность проблемы
В структуре онкологической заболеваемости населения России рак мочевого пузыря (РМП) занимает 8-е место среди мужчин и 18-е среди женщин, среди онкоурологической патологии - 2-е место по частоте и 3-е место по смертности. Ежегодно в мире диагностируется более 220 000 новых случаев заболевания. За период с 1990 по 1998 год по абсолютному приросту среди онкоурологических заболеваний РМП занимает третье место, уступая раку предстательной железы и почки [Матвеев Б.П. и соавт., 2001]. РМП диагностируется в любом возрасте, однако значительно чаще опухоли МП выявляются у лиц старше 60 лет. По данным различных авторов средний возраст больных РМП составил от 61 до 73 лет. В России в 1989-1993 г.г. средний возраст мужчин, страдающих РМП, составил 65.2-65.6 лет, женщин 68.9-69.7 лет [Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 1999].
Конец XX века охарактеризовался увеличением как абсолютной численности, так и доли лиц старшего возраста, т.е. людей, перешагнувших 60-летний рубеж [Лазебник Л.Б., 1999]. Старение населения, рассматривавшееся ранее как случайная тенденция, характерная лишь для развитых стран, признается в настоящее время глобальным явлением. Пожилые люди старше 60 лет - самая быстро растущая группа населения. Ожидается, что средняя продолжительность жизни в России к 2015 году составит 70 лет. Наметившиеся тенденции увеличения продолжительности жизни объясняются как улучшающимся здоровьем населения, так и развитием гериатрической службы.
Диагностика и лечение больных РМП до сих пор является трудной и далеко нерешенной задачей. Трудности обусловлены многими причинами: поздним выявлением заболевания, частыми рецидивами, ранними осложнениями, а также недостаточной эффективностью инструментальных методов исследования. Одним из основных методов диагностики РМП
вИМИОТЕКА з
является эндоскопический. На современном этапе все большая роль в предоперационном обследовании принадлежит лучевой диагностике.
Однако методики лучевой диагностики и традиционное эндоскопическое обследование имеют общий недостаток: они позволяют диагностировать папиллярные образования размером более 0,3 см, а плоские эндотелиальные поражения слизистой (дисплазии, первичный рак in situ), на долю которых приходится около 20-30% неоплазий уротелия, а также мелкие папиллярные опухоли нередко остаются незамеченными. Именно эти виды поражений и являются причиной ложных рецидивов у 30 - 75% больных в ближайшие сроки после операции [Freeman JA, 1995; Мартов АГ., 2001]. Кроме того, карцинома in situ (CIS) как интраэпителиальная опухоль с низкой степенью дифференцировки, часто является источником быстро прогрессирующего инвазивного РМП, который в своем развитии минует стадию папиллярного роста [Akbal С, 2001]. Флуоресцентная цистоскопия (ФЦС), основанная на флуоресценции протопорфирина К, избирательно накапливающегося в опухолевых клетках после внутрипузырного введения 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК), позволяет достоверно улучшить диагностику интраэпителиальных поражений слизистой и мелких папиллярных опухолей, которые во многом определяют течение заболевания и его прогноз.
Благодаря развитию молекулярно-биологических методов
исследования появилась возможность рассматривать достаточно широкий спектр биологически активных веществ в качестве биомаркеров, определение которых в тканях и биологических жидкостях может явиться ценным дополнительным признаком опухолевого роста, несущим важную диагностическую и прогностическую информацию [Цыган В.Н. и соавт., 1996; Апь-Шукри С.Х., Корнеев ИА, 2003]. По мнению некоторых авторов, наиболее информативными для оценки прогноза РМП являются маркеры, отражающие баланс пролиферативной активности опухоли и потенциальной гибели опухолевых клеток в форме апоптоза протеины PCNA, MCL-1, р53
(Дильман В.М., 1983; Имянитов Е.Н., Хансон К.П., 2003), а также мелатонин, синтезирующийся экстрапинеально в клетках неэндокринных эпителиальных опухолей и во многом определяющий потенциал опухолевой прогрессии [Кветной И.М. исоавт., 1999; Kvetnoyl.M., 2002].
Хирургический метод является общепризнанным в лечении больных РМП. По мнению большинства авторов при поверхностном раке (Та-1) показана трансуретральная электрорезекция (ТУР), которая позволяет абластично удалить видимую опухоль. Наличие мышечной инвазии (Т2) традиционно считалось показанием к радикальной цистэктомии, однако в работах последних лет показана, что ТУР, как радикальный способ хирургического лечения, возможен при начальной инвазии опухоли в мышечный слой [Мартов А.Г. и соавт., 1995; Bichler К-Н. и соавт. 1998].
После органосохраняющих эндоскопических операций по поводу РМП частота рецидивов остается высокой и составляет, по различным данным, от 20% до 88%, причем почти в половине случаев отмечается прогрессия рецидивных опухолей.
После ТУР у 50-80% больных поверхностным РМП определяются рецидивы в течение первого года наблюдения, при этом в 10-20% случаев опухоль становится инвазивной и снижается степень ее дифференцировки.
Использование флуоресцентного контроля в ходе ТУР позволяет снизить частоту рецидивов РМП за счет улучшения диагностики интраэпителиальных и мелких папиллярных опухолей и повышения радикальности операции. Однако необходим дальнейший анализ эффективности флуоресцентной методики ТУР при лечении РМП в пожилом и старческом возрасте в зависимости от стадии опухоли, ее дифференцировки и мультифокальности поражения мочевого пузыря.
Учитывая низкую эффективность традиционной эндоскопической диагностики изменений слизистой МП, высокую частоту рецидивов РМП после ТУР, оценка диагностической значимости флуоресцентной методики эндоскопии, ее влияния на результаты трансуретральной электрорезекции по
поводу РМП, разработка и внедрение в клиническую практику неинвазивных маркеров РМП, позволяющих оценить прогноз развития опухолей мочевого пузыря у больных пожилого и старческого возраста, являются актуальными и своевременными.
Цель и задачи исследования
Повышение эффективности лечения рака мочевого пузыря у больных пожилого и старческого возраста за счет оптимизации эндоскопической диагностики, трансуретральной электрорезекции и использования неинвазивных молекулярно-биологических маркеров для оценки прогноза опухолей мочевого пузыря.
В рамках указанной цели были поставлены следующие задачи:
-
Провести сравнительный анализ чувствительности и специфичности флуоресцентной и традиционной цистоскопии в диагностике рака мочевого пузыря у больных пожилого и старческого возраста.
-
Изучить влияние флуоресцентного контроля в ходе трансуретральной электрорезекции мочевого пузыря на частоту развития рецидивов РМП.
-
Определить значение флуоресцентной цистоскопии в раннем послеоперационном периоде с целью контроля радикальности трансуретральной электрорезекции по поводу РМП у больных пожилого и старческого возраста.
-
Изучить уровень секреции мелатонина при РМП у больных пожилого и старческого возраста в зависимости от степени дифференцировки опухоли.
-
Изучить экспрессию маркера пролиферации PCNA при РМП у больных пожилого и старческого возраста в зависимости от дифференцировки опухоли.
-
Изучить экспрессию проапоптозного фактора р53 и антиапоптозного фактора MCL-1 при РМП у больных пожилого и старческого возраста в зависимости от степени дифференцировки опухоли.
-
Оценить прогностическое значение секреции мелатонина и экспрессии иммуногистохимических маркеров при РМП у больных пожилого и старческого возраста.
Научная новизна работы
На обширном клиническом материале проведена сравнительная оценка эффективности флуоресцентной и традиционной цистоскопии в дооперационнои диагностике и эндоскопическом контроле после операции по поводу РМП у больных пожилого и старческого возраста.
На основании изучения чувствительности и специфичности эндоскопических методик показаны преимущества флуоресцентной цистоскопии в диагностике папиллярных новообразований мочевого пузыря и карциномы in situ.
Доказано преимущество ТУР с флуоресцентным контролем в лечении пожилых больных РМП. Показано, что использование флуоресцентного контроля во время ТУР мочевого пузыря позволяет значительно уменьшить число резидуальных новообразований, повысить радикальность операции и, тем самым, снизить частоту рецидивов опухоли, улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения РМП в пожилом и старческом возрасте.
Впервые показана зависимость изменения показателей секреции мелатонина в организме от степени дифференцировки переходноклеточного РМП у больных пожилого и старческого возраста.
Установлено наличие строгих корреляций между секрецией мелатонина в организме, степенью дифференцировки переходноклеточных карцином мочевого пузыря и показателями экспрессии
иммуногистохимических маркеров, отражающих пролиферативный потенциал опухоли и гибель клеток в форме апоптоза.
Практическая значимость работы
Разработаны пути повышения эффективности эндоскопической диагностики РМП. Определен оптимальный способ эндоскопической диагностики и послеоперационного эндоскопического контроля у пожилых больных РМП после органосохраняющих операций. Использованная методика флуоресцентной цистоскопии позволяет отказаться от рандомной биопсии стенки мочевого пузыря как способа диагностики карциномы in situ.
Разработанная техника ТУР с флуоресцентным контролем позволяет значительно снизить число неабластичных открытых резекций мочевого пузыря, повысить радикальность операций, уменьшить риск ранних рецидивов опухолей мочевого пузыря.
Показано влияние степени дифференцировки опухолевых клеток и мультифокальности поражения стенки мочевого пузыря на результаты органосохраняющего лечения РМП у больных пожилого и старческого возраста.
Высокая информативная ценность показателей секреции мелагонина у больных РМП и их корреляции с пролиферацией и апоптозом опухолевых клеток позволяет считать мелатонин новым перспективным неинвазивным биологическим маркером прогноза РМП.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Применение флуоресцентной цистоскопии в комплексе эндоскопического обследования больных пожилого и старческого возраста оптимизирует качество диагностики РМП.
-
Использование флуоресцентного контроля во время ТУР повышает радикальность эндоскопических операций при РМП.
-
С целью диагностики резидуальных опухолей и исключения ложных рецидивов РМП после ТУР показано применение контрольного флуоресцентного эндоскопического обследования через 4-6 недель после операции.
-
Показатели секреции мелатонина строго коррелируют со степенью дифференцировки, пролиферацией и апоптозом переходноклеточных опухолей мочевого пузыря у больных пожилого и старческого возраста.
5. Анализ секреции мелатонина позволяет оценить прогноз и эффективность
лечения рака мочевого пузыря в каждом конкретном случае и на любом этапе
наблюдения.
Апробация и реализация результатов исследования Материалы диссертации доложены на конференции «Вопросы лучевой диагностики, актуальные для военно-медицинской службы» (Санкт-Петербург, 1995), III конгрессе европейской ассоциации геронтологов (Салоники, Греция, 1996), научно-практической конференции «Использование геропротекторов для предупреждения ускоренного старения» (Одесса, 1996), III национальном конгрессе по профилактической медицине и валеологии (Санкт-Петербург, 1996), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы терапии и реабилитации больных пожилого и старческого возраста» (Санкт-Петербург, 1996), Международном симпозиуме «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма» (Санкт-Петербург, 1996), Немецком конгрессе гериатров (Бад-Ховгастен, Германия, 1996), XVI конгрессе международной ассоциации геронтологов (Гонолулу, США, 1997), научно-практической конференции, посвященной 15-летию госпиталя ГУВД Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2000), научно-практической конференции «Диагностика и комбинированное лечение
больных раком мочевого пузыря» (Москва, 2001), Всероссийской конференции «Новые технологии в медицине» (Саратов, 2001), X Российском съезде урологов (Москва, 2002), XI Международном Симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, 2004).
Полученные в работе результаты обследования и лечения больных РМП применяются в клинической работе урологических отделений городских больниц №2, №3, №26 г. Санкт-Петербурга, ЦМСЧ-122 МЗ РФ, клиники ОрКли (г. Санкт-Петербург), урологическом отделении Ленинградского областного онкологического диспансера, отделе клинической геронтологии и гериатрии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.
Результаты исследования используются в преподавании геронтологии и гериатрии, урологии, онкологии и патологической анатомии в учебных программах лечебного и педиатрического факультетов и факультета последипломного обучения ГУО Санкт-Петербургской Государственной педиатрической медицинской академии, лечебного факультета ГУО Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова и медицинского факультета ГУО Санкт-Петербургского государственного университета.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 30 работ, в том числе 1 монография и 1 пособие для врачей.
Связьснаучно-исследовательскойработойИнститута
Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов обследования больных, 4 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа изложена на 203 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 41 рисунок. Список использованной литературы включает 119 отечественных и 168 зарубежных источника.
