Введение к работе
Актуальность проблемы. Повышенный интерес хирургов и эндокринологов к лечению пациентов с хромаффинными опухолями обусловлен как увеличением их числа в связи с совершенствованием лабораторно-инструментальных методов диагностики, так и отсутствием единых подходов в терминологии, классификации, обследовании и лечении таких больных [Дедов И.И. и соавт., 2003; Solcia E. et al., 2000]. Разнообразие клинических вариантов, а также недостаточная осведомленность практических врачей по различным аспектам хромаффином приводят к их несвоевременной диагностике и, нередко, к неоправданно длительному консервативному лечению [Ветшев П.С. и соавт., 2001; Шустов С.Б. и соавт., 1997; Manger W.M., Gifford R.W., 2002].
Весьма различны сведения о популяционной частоте: от 0,5–2 до 10 больных на 100 000 человек [Кушаковский М.С., 1995; Калинин А.П. и соавт., 1998; Doherty G.M., Skogseid B., 2001], а, по данным Gauer J.M. et al. (1988), на 100 000 аутопсий феохромоцитома выявляется в 20–150 наблюдениях. В то же время эпидемиологические исследования оценивают ежегодную заболеваемость хромаффиномой лишь от 0,8 на 100 000 человек до 1,5–2,1 на 1 000 000 [Schwartz A.E. et al., 2004].
Достаточно серьезные основания позволяют считать, что хромаффинные опухоли встречаются значительно чаще, чем указано выше. Так, по данным некоторых исследователей, симптоматическая артериальная гипертензия (АГ) встречается у 23% больных с высокими цифрами АД, при этом в 10% случаев ее развитие обусловлено эндокринными причинами [Баранов В.Г., Нечай А.И., 1988; Шустов С.Б. и соавт., 1997; Dugas G., Fuller J., Singh S. et al., 2004]. Американские исследователи утверждают, что, несмотря на совершенствование методов диагностики, приблизительно у 1/3 больных хромаффиномой при жизни установить диагноз этого заболевания не представляется возможным [Bravo E.L., 1994]. Так, только в США ежегодно умирает около 800 человек в результате осложнений, развившихся вследствие гиперкатехоламинемии при хромаффиноме [Schwartz A.E. et al., 2004]. Если учесть, что повышение АД наблюдается примерно у 30–40% взрослого населения РФ, то таких больных действительно должно быть значительно больше [Шустов С.Б. и соавт., 1997].
Несмотря на сравнительную редкость хромаффинных образований, социальная значимость проблемы обусловлена развитием АГ у людей в наиболее трудоспособном возрасте (30–50 лет), чаще у женщин, когда на фоне ее злокачественного течения часто отмечаются тяжелые, если не смертельные, сосудистые осложнения в бассейне сердечных и/или мозговых артерий [Schwartz A.E. et al., 2004].
Благодаря современным методам лучевой и лабораторной диагностики в последние годы участилось выявление больных с «немыми» хромаффиномами надпочечников до развития типичных клинических проявлений и тяжелых гемодинамических нарушений [Щетинин В.В. и соавт., 2002; Ветшев П.С. и соавт., 2004; Дедов И.И. и соавт., 2005; Mena A. et al., 1997]. Однако многообразие современных лабораторных и лучевых методов обследования при подозрении на хромаффиному надпочечниковой и вненадпочечниковой локализации порой ставят клинициста в тупик – какому методу обследования отдавать предпочтение и насколько ему доверять?
Разночтение программ предоперационной подготовки и анестезиологического пособия различными исследователями диктует необходимость поиска эффективных фармакологических препаратов для коррекции АГ и гемодинамических нарушений, особенно во время оперативного вмешательства и в раннем послеоперационном периоде [Бельцевич Д.Г., 2003; Лысенко М.А., 2003; Бондаренко В.О. и соавт., 2003; Неймарк М.И., Калинин А.П., 2004].
Оперативные вмешательства при хромаффиноме представляют значительные трудности в связи с особенностями надпочечникового и вненадпочечникового топографо-анатомического расположения, риском развития неуправляемой гемодинамики при их удалении, которые обусловливают развитие большого числа осложнений [Ветшев П.С. и соавт., 2003; Дедов И.И. и соавт., 2003; Naito S. еt al., 1995; Castilho L.N. et al., 2003]. Поэтому выбор малотравматичного доступа и отработка технических аспектов удаления хромаффиномы нередко определяет исход оперативного лечения [Трофимов В.М. и соавт., 1992; Майстренко Н.А. и соавт., 1996; Романчишен А.Ф. и соавт., 2000; Gagner M. et al., 1992; Kaouk J.H. et al., 2002].
Эффективность оперативного лечения больных хромаффиномой зависит от наличия признаков малигнизации удаленной опухоли и ее метастазирования на момент операции, а также в отдаленном периоде. Данные о частоте малигнизации хромаффином колеблются от 2 до 40%, что связано с использованием различных оценочных критериев, однако они не всегда обеспечивают достоверный прогноз исхода заболевания [Дедов И.И. и соавт., 2003; Берштейн Л.М., 2004; Doherty G.M., Skogseid B., 2000; Schwartz A.E. et al., 2004], что требует выделения достоверных критериев прогноза метастазирования или рецидивирования злокачественной хромаффиномы.
Наконец, до настоящего времени недостаточно изучены причины сохранения или рецидивирования АГ (до 22,9–40% оперированных) после удаления хромаффиномы и пути ее коррекции [Поташов Л.В. и соавт., 1993; Борисов А.Е. и соавт., 1998; Шустов С.Б., Баранов В.Л., 2002; Doherty G.M., Skogseid B., 2001]. Наряду с этим оценка отдаленных результатов не может ограничиваться только лишь изучением объективных сведений о больных, а в соответствии с современными требованиями должна обязательно дополняться исследованием качества жизни прооперированных. Такой подход позволяет адекватно оценивать эффективность применяемых способов хирургического лечения [Fletcher A. et al., 2002; Shumaker S.A., Naughton M.J., 2005].
Таким образом, несмотря на накопленный опыт лечения больных с хромаффинными опухолями, остается немало спорных, нерешенных вопросов в их диагностике и хирургическом лечении.
Цель исследования. Определить целесообразность комплексного использования современных методов диагностики и обосновать рациональную программу хирургического лечения больных с хромаффинными опухолями, позволяющую улучшить результаты оперативных вмешательств и качество жизни пациентов.
Задачи исследования:
1. Выделить основные варианты клинического течения хромаффином для определения диагностической программы, выбора адекватной предоперационной подготовки и методики оперативного вмешательства.
2. Оценить чувствительность современных лабораторных и инструментальных методов исследования при хромаффиномах и разработать рациональный алгоритм обследования больных, определяющий хирургические подходы.
3. Определить современные возможности морфологической диагностики хромаффинных опухолей и выделить значимые гистологические и иммуногистохимические критерии, обеспечивающие прогнозирование исходов лечения злокачественных новообразований у больных после их удаления.
4. Сформулировать показания и принципы индивидуализированной, патогенетически обоснованной, предоперационной подготовки больных с хромаффинными опухолями.
5. Обосновать варианты операций на основе выбора рациональных хирургических доступов у больных с хромаффинными новообразованиями различной локализации.
6. Выявить причины сохранения АГ после хирургического лечения хромаффинных опухолей и определить пути ее коррекции.
7. Оценить отдаленные результаты оперативных вмешательств, в том числе качество жизни больных, при доброкачественных и злокачественных хромаффиномах.
Научная новизна. В рамках одного исследования, на достаточном числе клинических наблюдений (152), разработан комплексный подход к выявлению и определению программы лечения больных с хромаффинными опухолями при использовании современных методов инструментальной и лабораторной диагностики и осуществлена оценка их эффективности. Установлено, что повышение катехоламинов в моче или метанефрина и норметанефрина в крови в сочетании с высокой плотностью опухоли по данным компьютерной томографии (КТ), активно накапливающей введенный контрастный препарат, являются достоверными диагностическими маркерами хромаффинной опухоли.
Уточнены показания к выполнению и определены места в диагностическом алгоритме сцинтиграфических, ангиографических, флебографических и пункционно-биопсийных методов диагностики хромаффинных новообразований, особенно оценки функциональной активности и выработки оптимальной хирургической тактики лечения «немых» хромаффином.
Установлено, что проведение сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином, меченным 123I, в виде однофотонной эмиссионной компьютерной томографии является высокоинформативным методом диагностики вненадпочечниковых хромаффином, «немой» и метастазирующей хромаффиномы с топической локализацией опухолевого поражения, которая не уступает по своей чувствительности и специфичности позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой.
На основании оригинальных клинико-морфологических сопоставлений определены критерии, позволяющие прогнозировать метастазирование или рецидивирование злокачественной хромаффиномы у больных после ее удаления и планировать им адъювантную химиотерапию и лечение радиоактивным метайодбензилгуанидином, меченным 123I, вызывающим деструкцию опухолевой хромаффинной ткани.
Уточнены и детализированы показания и варианты патогенетически обоснованной предоперационной подготовки у больных с хромаффинными опухолями с учетом характера АГ, снижения резервных возможностей сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Уточнены прогностические критерии развития острого отека легких во время операции или в раннем послеоперационном периоде вследствие острой левожелудочковой недостаточности на фоне катехоламинового криза.
Детально разработаны показания и противопоказания к проведению эндовидеохирургических и открытых оперативных вмешательств, модифицированы варианты их выполнения применительно к удалению хромаффинных опухолей, позволяющие свести частоту интра- и послеоперационных осложнений, а также летальность к минимуму.
Установлены основные причины сохранения АГ после хирургического лечения хромаффинных опухолей и разработана оригинальная математическая модель ее прогнозирования, а также определены пути ее коррекции.
Дана оценка качества жизни больных после удаления хромаффинной опухоли с учетом реализации программы индивидуализированного подхода.
Практическая значимость. Разработан, апробирован и внедрен в широкую клиническую практику рациональный диагностический алгоритм на основе оценки чувствительности современных лабораторных и инструментальных методов исследования при хромаффиномах различной локализации с уточнением показаний к выполнению сцинтиграфических и ангиографических методик, пункционной биопсии, интраоперационного УЗИ, показавший свою высокую эффективность использования.
Определены показания и варианты предоперационной подготовки и интенсивной послеоперационной терапии с учетом характера АГ, эндокринных и метаболических нарушений, выраженности проявлений сердечно-легочной недостаточности у больных с хромаффинными опухолями.
Сформулированы критерии отбора больных для проведения эндовидео-хирургических и открытых операций при хромаффинных опухолях на основании изучения результатов оперативных вмешательств. Определены основные оперативные варианты хирургических вмешательств, модифицированы и внедрены в клиническую практику методические аспекты эндовидеохирургических вмешательств.
Установлены достоверные гистологические и иммуногистохимические критерии, обеспечивающие прогнозирование исходов злокачественной хромаффиномы у больных после ее удаления, и определена программа их лечения в послеоперационный период. Обоснованное использование лечебно-диагностических подходов обеспечило хорошие результаты хирургического лечения с минимизацией летальных исходов и послеоперационных осложнений и высокое качество жизни пациентов в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Современные возможности инструментальной и лабораторной диагностики при комплексном их использовании позволяют эффективно выявлять хромаффинные опухоли надпочечниковой и вненадпочечниковой локализации, нередко еще до развития типичных клинических проявлений и осложнений, а также обосновать программу индивидуального хирургического лечения.
2. Пациенты с пароксизмальной и смешанной формами АГ требуют проведения дифференцированной, патогенетически обоснованной предоперационной подготовки, направленной на компенсацию сердечно-сосудистых, дыхательных и метаболических нарушений.
3. Современные подходы диагностики и лечения требуют рационального использования открытых и закрытых доступов для удаления хромаффинных опухолей. Лапаротомия показана при вненадпочечниковой локализации хромаффиномы в забрюшинном пространстве или брюшной полости, а также двусторонней локализации в надпочечниках. Торакофренотомия обоснована при размере опухоли более 5 см в диаметре и признаках злокачественного роста.
4. Эндовидеохирургические вмешательства на надпочечниках показаны при размере хромаффиномы менее 5 см в диаметре, отсутствии признаков ее озлокачествления и выраженных гемодинамических нарушений. При локализации хромаффиномы в правом надпочечнике оправдана лапароскопическая адреналэктомия, в левом – ретроперитонеоскопическая.
5. Комплексная морфологическая диагностика, включающая оценку хромаффином по шкале PASS и иммуногистохимические исследования с использованием моноклональных антител (Ki-67, белок S-100, тенасцин, CD34), позволяет выявить достоверные диагностические критерии злокачественности и прогноза исхода заболевания.
6. Рациональное использование современного диагностического и лечебного алгоритмов обеспечивает снижение количества интра- и послеоперационных осложнений, процента летальности и повышает качество жизни непосредственно после операции и в отдаленный период.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на IV Всероссийском конгрессе эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (СПб., 2001); Всероссийской научной конференции «Теория и практика прикладных анатомических исследований в хирургии» (СПб., 2001); XX съезде хирургов Украины (Тернополь, 2002); на 2132-м (СПб., 1998), 2143-м (СПб., 1999), 2204-м (СПб., 2003) и 2273-м (СПб., 2007) заседаниях хирургического общества Пирогова; 12-м (Смоленск, 2002), 13-м (СПб., 2003), 14-м (Ярославль, 2004), 15-м (Рязань, 2005), 16-м (Саранск, 2007) Российских симпозиумах по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии»; Невском радиологическом форуме «Из будущего в настоящее» (СПб., 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология – достижения и перспективы», посвященной 80-летию со дня рождения проф. Д.Я. Шурыгина (СПб., 2003); VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении (СПб., 2005); Юбилейной конференции, посвященной 60-летию Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения и городского клинического онкологического диспансера (СПб., 2006); of IX International euroasian congress of surgery and gastroenterology (Baku, 2006); Пятом Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (М., 2006); I Украинско-Российском симпозиуме по эндокринной хирургии с международным участием (Киев, 2006); съезде эндокринологов Северо-Запада (СПб., 2007); II научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез» (М., 2007).
Реализация работы. Результаты исследования используются в материалах отечественных руководств и лекций для врачей, а также при проведении занятий с курсантами факультета подготовки врачей и со слушателями академических курсов и факультета усовершенствования врачей ВМедА и других ВУЗов России и СНГ. Полученные данные внедрены в клиническую практику клиники факультетской хирургии Военно-медицинской академии, Ленинградской областной клинической больницы и других учреждений страны.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 47 печатных работ, из них в соавторстве 3 монографии, 3 руководства, 11 журнальных статей, 1 изобретение, выданы удостоверения на 7 рационализаторских предложений.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 342 страницах машинописного текста, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложений. Текст иллюстрирован 30 таблицами, 8 схемами и 121 рисунком. В указателе литературы приведены 283 работы, из них 119 отечественных и 164 иностранных авторов.
