Введение к работе
Ежегодно отмечается увеличение показателя заболеваемости острым панкреатитом на 15-20%, при этом в структуре заболеваемости возрастает доля тяжелых форм с 10% случаев до 20% (Ермолов А.С., 2013; Кубышкин В.А., 2009; Савельев В.С., 2008; Imrie C., 2002). Летальность при тяжелом остром панкреатите в ферментативную и реактивную фазы заболевания сохраняется на уровне 20%. Основными причинами «ранней смерти» по-прежнему являются панкреатогенный шок и полиорганная недостаточность (Ачкасов Е.Е. с соавт., 2013; Благовестнов Д.А. с соавт., 2004; Багненко С.Ф. с соавт., 2006; Афанасьев А.Н. с соавт., 2010).
Успех консервативного лечения, так называемая «концепция обрыва панкреонекроза», эффективна при своевременно начатой терапии, в период обратимых патологических изменений. Задачей ранней интенсивной терапии в ферментативную фазу является ограничение зоны некроза и предупреждение инфицирования патологического очага (Гостищев В.К. с соавт., 2003; Куликов Л.К. с соавт., 2009; Добровольский С.Р. с соавт., 2004; Григорьев Е.Г. с соавт., 2010; Ahmad H.A. et al., 2011).
Известно, что тяжесть течения острого панкреатита определяется не только объемом поражения поджелудочной железы и длительностью действия этиологического фактора, но и состоянием редокс-гомеостаза и иммунологической напряженности организма (Винник Ю.С. с соавт., 2002; et al., 2009; et al., 2010). Редокс-зависимые механизмы и функциональная активность нейтрофилов определяются по способности к генерации активных форм кислорода (АФК). Одним из перспективных методов регистрации продукции АФК является хемилюминесцентный анализ (Белакина Н.С., 2004, Савченко А.А., 2010).
Иммунологическая депрессия, развивающаяся при тяжелом остром
панкреатите (ТОП), в основном затрагивает клеточное звено иммунитета,
вызывая снижение количества Т-хелперов и в меньшей степени Т-
супрессорно-цитотоксических клеток, и регистрируется уже в первые часы
заболевания. Угнетение клеточного звена иммунитета обусловлено
апоптозом периферических лимфоцитов. Иммунологический прогноз
заболевания определяется выраженностью дисбаланса показателей
иммунологического профиля (Ермолов А.С., 2013; Y. Takeyama и соавт., 2008).
В ранней диагностике ТОП наиболее чувствительным
инструметальным маркером, определяющим площадь и глубину зоны
некроза, вовлеченность парапанкреатических структур, является
компьютерная томография с боллюсным усилением. Диагностическая ценность исследования приближается к 98%, в то время как ложноотрицательная картина при ультразвуковой диагностике имеет место в 33,3% случаев (Гальперин Э.И., 2005, Дюжева Т.Г., 2013).
Большинство зарубежных и отечественных авторов полагают, что
лечение тяжелого острого панкреатита должно начинаться с
патогенетической консервативной терапии (Андрющенко Д.В., 2013; H.G.Beger et al., 2007; D.J.Mole et al., 2011). Комплексная терапия должна включать препараты, коррегирующие редокс-гомеостаз, активирующие метаболические реакции в иммунокомпетентных клетках и запускающие апоптоз трансформированных клеток. Этим требованиям отвечает препарат «Глутоксим» (Крутецкая З.И., 2011, Булыгин Г.В., 2002).
Тяжелый острый панкреатит сопровождается функциональным истощением нейтрофилов, проявляющимся в снижении продукции АФК, а также тканевой и циркуляторной гипоксией. Одним из перспективных методов окислительной терапии является озонотерапия (Гульман М.И. и др., 2000; Корабельников А.И. и др., 2000, 2003; Костина О.В. и др., 2003; Свириденко О.Ю. и др., 2003; Иванов Ю.В. и др., 2004). Несмотря на активное применение метода озонотерапии в разных областях медицины, остается дискутабельным вопрос о способах и показаниях к проведению окислительной терапии.
Таким образом, рост заболеваемости острым панкреатитом, увеличение
доли тяжелых форм в структуре заболевания, недостаточная эффективность
и диагностическая ценность имеющихся специфических и неспецифических
шкал в ранней диагностике тяжелого острого панкреатита, необходимость
коррекции редокс-гомеостаза определяют актуальность данного
исследования.
Цель исследования - улучшение результатов ранней диагностики, прогнозирования и лечения тяжелого острого панкреатита в ферментативную фазу.
Задачи исследования:
-
Исследовать диагностические возможности и корреляционные взаимосвязи между интегральными гематологическими показателями и функциональным состояниям нейтрофилов и лимфоцитов при тяжелом остром панкреатите.
-
Провести сравнительную оценку функциональной активности нейтрофилов крови и лимфоцитов при различных формах острого панкреатита на основе применения хемилюминесцентного анализа.
-
Исследовать иммунный статус у больных острым панкреатитом, в зависимости от степени тяжести воспалительного процесса в поджелудочной железе, определить иммунологический прогноз.
-
Разработать способы оценки тяжести и прогнозирования течения острого панкреатита в ферментативную фазу, учитывающие показатели интегральных гематологических индексов и данные компьютерной томографии с болюсным контрастированием.
-
Разработать и внедрить в клиническую практику компьютерную программу «Скрининг-диагностика тяжелого острого панкреатита» на основе предложенного алгоритма, оценить эффективность и диагностическую ценность.
-
Оптимизировать алгоритм проведения окислительной и антиоксидантной терапии при тяжелом остром панкреатите.
7. Исследовать возможность использования экстракорпоральной
фармакотерапии для коррекции гипер- и гипооксического состояний и неблагоприятного иммунологического прогноза при тяжелом остром панкреатите.
Научная новизна исследования
Определена роль интегральных гематологических показателей,
отражающих степень эндотоксикоза и угнетения неспецифического звена
иммунной системы, в оценке тяжести острого панкреатита. Установлено, что
показатели ИГП коррелируют с интенсивностью генерации АФК и
депрессией клеточного звена иммунитета.
Доказано, что изменения в хемилюминесцентной реакции являются дополнительным критерием тяжести острого панкреатита. Тяжелый острый панкреатит характеризуется снижением образования АФК, при этом угнетение редокс-потенциала является неблагоприятным прогностическим признаком ТОП. При среднетяжелом остром панкреатите превалируют процессы гиперпродукции активных форм кислорода.
Установлено, что объективным критерием тяжести острого
панкреатита является снижение количества Т-хелперов до третьей степени (Тх-3) и Т-лимфоцитов с супрессорно-цитотоксическими функциями первой степени (Тс-1). Дисбаланс показателей иммуннограммы определяет неблагоприятный иммунологический прогноз, который был выявлен у 42% больных ТОП.
Разработаны способы прогнозирования риска развития осложнений, учитывающие этиологию заболевания. Исследованы возможности оценки вероятного исхода острого панкреатита в зависимости от локализации патологического процесса в поджелудочной железе на основании клинико-лабораторных данных и компьютерной томографии с боллюсным усилением.
На основе анализа эффективности клинических, лабораторных и инструментальных методов в комплексной диагностике и оценке тяжести острого панкреатита разработана компьютерная программа.
Предложена методология коррекции гипооксических нарушений у
больных острым тяжелым панкреатитом, основанная на комплексном
воздействии экстракорпоральной озонотерапии, позволяющая в
относительно короткие сроки стабилизировать окислительно-
восстановительные процессы и снизить иммунологическую депрессию.
Оптимизирована антиоксидантная терапия путем экстракорпорального введения иммуномодулятора «Глутоксим», вызывающая эскалацию редокс-состояния и коррегирующая метаболический иммунодефицит.
Практическая значимость работы
Выявленные изменения в показателях гемо-, иммунограмм и хемилюминограмм дополняют представления об оксидативном стрессе при остром панкреатите и механизмах формирования вторичной иммунной недостаточности.
Разработанные способы прогнозирования риска развития осложнений и оценки вероятного исхода острого панкреатита позволили расширить
диагностические возможности и оптимизировать стартовую терапию при тяжелом остром панкреатите.
Доказана целесообразность лабораторного обследования с
определением показателей генерации АФК в нейтрофилах у больных острым
панкреатитом, результаты которого позволяют объективно оценить тяжесть
острого панкреатита, контролировать эффективность проводимой
оксидантной терапии и определять индивидуальный прогноз (течения и исхода болезни).
Внедрен в клиническую практику новый способ иммунокоррекции на основе применения предварительно инкубированного иммуномодулятора «Глутоксим», получены положительные результаты при использовании последнего для коррекции иммунной недостаточности и активации антиоксидантной системы.
Внедрение результатов исследования в практику
Клиническая апробация метода проведена в отделениях хирургии, реаниматологии и интенсивной терапии МУЗ ГКБ №7 г. Красноярска, НУЗ ДКБ на ст. Красноярск ОАО РЖД. Отдельные теоретические и практические положения работы используются в педагогическом процессе на кафедре общей хирургии ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России.
Апробация работы
Основные положения работы представлены на: 9 Международном
конгрессе: «Проблемы иммунореабилитации: физиология и патология
иммунной системы», Канны, 2003; II Всероссийской конференции
«Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии», Красноярск, 2005;
сетевой конференции хирургов, посвященной 110-летию Дорожной
клинической больницы на ст.Красноярск «Малоинвазивные технологии в
хирургии», Красноярск, 2006 г.; 9 съезде эндоскопических хирургов,
Москва, 2006 г.; научно-практической конференции «Актуальные вопросы
хирургической гастроэнтерологии», Железногорск, 2008 г.; 3 Конгрессе
московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая
помощь», Москва, 2009 г.; Межрегиональной научной конференции
аспирантов и докторантов «Актуальные вопросы современной науки и пути
их решения», Красноярск, 2009 г.; II-й Международной научно-
практической конференции «Наука в современном мире», Москва, 2010 г.; VI Всероссийской конференции общих хирургов, объединенной с VI Успенскими чтениями, Тверь, 2010 г.; научной конференции с международным участием, посвящнной 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова «Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее», г. Санкт-Петербург, 2010 г.; VII Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием совместно с Пленумом проблемных комиссий «Неотложная хирургия» и «Инфекция в хирургии» Межведомственного научного совета по хирургии РАМН и Минздравсоцразвития РФ, Красноярск, 2012 г.; 19 международном конгрессе хирургов гепатологов России и стран СНГ, Иркутск, 2012 г.; 20 международном конгрессе
хирургов гепатологов России и стран СНГ, Донецк, 2013 г.; семинар-совещании хирургов Красноярского края, Красноярск, 2014.
Положения диссертации, выносимые на защиту
-
По результатам интегральных показателей лейкоцитарной формулы крови можно судить о тяжести течения острого панкреатита, состоянии редокс-потенциала нейтрофилов, эффективности проводимого лечения, а также прогнозировать исход заболевания.
-
Кинетика генерации активных форм кислорода лимфоцитами крови отражает редокс-состояние иммунокомпетентных клеток при остром панкреатите и может использоваться как критерий прогнозирования неблагоприятного исхода.
-
Угнетение клеточного звена иммунитета является предиктором тяжелого острого панкреатита и определяет неблагоприятный иммунологический прогноз.
-
При прогнозировании риска развития осложнений и оценке вероятного исхода тяжелого острого панкреатита необходимо учитывать этиологию заболевания и локализацию воспалительного очага в поджелудочной железе. Объективная оценка тяжести и прогноза течения острого панкреатита, определение показаний или противопоказаний к различным методам лечения возможна только с учетом масштабов очагов деструкции по данным КТ-исследования с болюсным контрастированием.
-
Парентеральное введение средних и низких концентраций озонированного физиологического раствора при гипооксическом состоянии активирует кислородзависимые процессы, усиливает выработку энергетических субстратов, что определяет также и иммуномодулирующее действие озона при экстракорпоральном введении.
-
«Глутоксим» усиливает активность ферментов энергетического обмена. Улучшение клеточной энергетики положительно отражается на активности иммунокомпетентных клеток. Применение «Глутоксима» способствует восстановлению показателей Т-клеточного иммунитета и окислительно-востановительного равновесия.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 54 научные работы, в научных
изданиях и журналах, в том числе 17 – в изданиях, входящих в перечень
ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Изданы монографии:
«Иммунопатология в хирургии и анестезиологии» (2003 г.), глава «Состояние
иммунитета при лечении озоном острого панкреатита в эксперименте и
клинике» в монографии «Коррекция гомеостаза при остром панкреатите
методом озонотерапии» (2003 г.), глава «Иммунопатология при остром
панкреатите» в монографии «Анестезиология и реаниматология» (2005 г.),
«Иммунитет в хирургии» (2006 г.), глава «Иммунопатология при остром
панкреатите» в учебном пособии «Интенсивная терапия критических
состояний» (2007 г.). Зарегистрировано 7 патентов Российской Федерации на изобретение.
Личный вклад автора
Автор разработал дизайн исследования, осуществил планирование и проведение исследования. Статистическая обработка и интерпретация полученных данных, написание диссертации выполнялись автором самостоятельно.
Объем и структура диссертации
