Введение к работе
Актуальность исследования. Диагностика пищевода Барретта (ПБ) и лечение больных с этой патологией - чрезвычайно важная проблема в хирургии (K.Bani-Hani et al., 2000; M.Skacel et al., 2000; BJ.Reid et al., 2001; M.Guindi, R.H.Riddell, 2002; J.A. Abrams, 2008). Это обусловлено высокой частотой развития аденокарциномы дистального отдела пищевода, развивающейся на фоне ПБ (G.W.Falk, 2002). При этом до настоящего времени не выработано единого подхода к лечению данной патологии, а верификация диагноза связана с привлечением большого количества квалифицированных специалистов и выполнением трудоемких инвазивных манипуляций (С.С.Белоусов и соавт., 2005).
Используемые современные методы иммуногистохимической (ИГХ) диагностики по своей чувствительности и специфичности превосходят традиционное гистологическое исследование. ИГХ исследование позволяет значительно упростить как сам процесс верификации ПБ, так и определение неопластического потенциала метаплазированного эпителия пищевода (K.Bani-Hani et al., 2000; M.Skacel et al., 2000; B.J.Reid et al., 2001; M.Guindi, R.H.Riddell, 2002; J.A. Abrams, 2008).
Уже на этапе разработки тактики лечения больных с ПБ возникают значительные трудности. Устранение причины развития этого заболевания, т.е. патологического гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР), не ведет к обратному развитию ПБ и тем более не устраняет риск возникновения аденокарциномы пищевода (АП). Кроме того, сам факт метаплазии пищевода воспринимается как самостоятельное предраковое заболевание, основой лечения которого должна быть радикальность, суть которой заключается в удалении пораженной части пищевода с одномоментной пластикой, но такая коррекция отличается высокой травматичностью и неизбежно ведет к инвалидизации пациентов (М.И.Давыдов и соавт., 2003; В.В.Давыдов, 2006; D.Schramp, 1995; J.Nigro et al.,
4 1999; M.Patti et al., 1999; T.Bammer et al., 2001; J.Collard et al., 2001; L.Chen et al., 2002).
Существующие эндоскопические и хирургические технологии устранения патологического ГЭР и элиминации ПБ, не обладая абсолютной радикальностью, способны, тем не менее, обеспечить хорошие отдаленные результаты при условии регулярного длительного динамического наблюдения. При этом необходимо применение высокочувствительных методов диагностики, позволяющих выявить ранние признаки неопластической трансформации метаплазированного эпителия (P.Sharma et al., 1999; L.Bonavina et al., 1999; C.Kelty et al., 2004; A.De Gottardi et al., 2008). Все шире применяющиеся методы иммуногистохимической (ИГХ) диагностики по своей чувствительности и специфичности превосходят традиционное гистологическое исследование, позволяют значительно упростить как сам процесс верификации ПБ, так и определение неопластического потенциала метаплазированного эпителия пищевода (K.Bani-Напі et al., 2000; M.Guindi, R.H. Riddell, 2002; M.Skacel et al., 2002; B.J. Reid et al., 2003; J.A. Abrams, 2008).
Таким образом, разработка комплексного алгоритма диагностики и хирургического лечения, больных ПБ с целью первичной профилактики АП представляется актуальной задачей, решение которой способно значительно снизить заболеваемость и смертность от данной патологии.
Учитывая вышеизложенное, целью работы явилось повышение эффективности хирургического лечения пациентов с ПБ на основе уточнения эндоскопических, морфогистохимических и ИГХ показаний к оперативному лечению с патогенетическим обоснованием схем предоперационной подготовки, оценки течения послеоперационного периода с учетом морфогистохимических и молекулярных преобразований метаплазированных зон пищевода.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1) На основе комплексной морфогистохимический и иммуногистохимической характеристики дать описание статуса ПБ.
2) Выделить ранние молекулярные маркеры неопластической
трансформации у пациентов с ПБ на основе ИГХ тестов.
-
Оценить влияние предоперационной медикаментозной терапии на морфологический статус ПБ.
-
Уточнить морфогистохимические и ИГХ показания к формированию антирефлюксной кардии у пациентов с ПБ.
-
Оценить морфогистохимическую и ИГХ трансформацию метаплазированных зон у пациентов с ПБ после формирования антирефлюксной кардии.
-
Уточнить морфогистохимические и ИГХ показания к малоинвазивному эндоскопическому лечению пациентов с ПБ.
-
Обосновать алгоритм комплексного медикаментозного и хирургического лечения пациентов с ПБ на основе морфогистохимических и ИГХ исследований.
Новизна результатов исследования
1) Предложена методика комбинированной хромоскопии при
эндоскопическом исследовании пациентов с ПБ для улучшения визуализации и
диагностики метаплазированных зон нижней трети пищевода (приоритетная
справка №2010108459 от 09.03.2010 г.).
2) На основе морфогистохимических и ИГХ тестов дана характеристика
различных форм метаплазированных зон ПБ. Показано, что эти
морфологические различия сопровождаются изменением типа секретируемых
эпителиоцитами муцинов. Меткой «желудочного» эпителия являются
нейтральные муцины с высокой экспрессией MUC5AC. Кишечный тип ПБ
характеризуется секрецией как нейтральных, так и кислых муцинов, а ИГХ
меткой трансформации может служить смена MUC5AC, характерного для
метаплазии желудочного типа, на MUC2, являющийся молекулярным маркером
интестинальной метаплазии.
3) Показано, что снижение уровня экспрессии MUC5AC и MUC2
коррелирует с увеличением инвазивного потенциала участков метаплазии, при
этом смена типа метаплазии с желудочной на интестинальную,
преимущественно незавершенного типа, является предиктом малигнизации.
-
На основе ИГХ тестов путем определения числа КІ 67 позитивных ядер разработан алгоритм предоперационной медикаментозной подготовки с целью выявления истинной дисплазии для индивидуализации объема хирургического вмешательства.
-
На основе разработанных морфологических, гистохимических и ИГХ тестов проведен анализ метаплазированных зон у больных с ПБ после формирования антирефлюксной кардии и выполнено эндоскопическое лигирование метаплазированной слизистой оболочки (СО) пациентам с ранними морфогистохимическими и ИГХ маркерами неопластической трансформации в метаплазированных участка нижней трети пищевода.
Теоретическая значимость исследования
Дана комплексная морфогистохимическая и ИГХ оценка различных форм метапластических зон ПБ. Разработаны и обоснованы критерии ранней диагностики неопластического потенциала метаплазированной СО ПБ. Показано, что уровень экспрессии муцинов зависит от морфологического типа метаплазии и её клинической стадии. Смена фенотипического маркера может расцениваться как прогностически неблагоприятный признак возможной трансформации в АП. На основе морфогистохимических и ИГХ алгоритмов уточнены критерии эффективности предоперационной медикаментозной подготовки и последующего хирургического лечения пациентов с ПБ.
Практическая значимость исследования
1. Разработана методика комбинированной хромоскопии, используемая во время эндоскопического исследования, которая позволяет визуализировать метаплазированную СО пищевода для более точного взятия биопсии и верификации морфологического диагноза ПБ.
-
Продемонстрировано, что технология формирования арефлюксной кардии приводит к полному восстановлению барьерной функции пищеводно-желудочного перехода (ПЖП), устранению патологического ГЭР и, как следствие, к повышению уровня экспрессии MUC5AC и снижению числа Ki 67 позитивных ядер в метаплазированном эпителии у пациентов с ПБ.
-
Установлено, что эндоскопическое лигирование метаплазированных зон после формирования арефлюксной кардии у пациентов с ПБ приводит к полному отторжению цилиндроклеточного эпителия с последующей эпидермизацией зоны язвенного дефекта зрелым многослойным плоским эпителием.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 234 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав с описанием методики и результатов исследования, заключения, выводов, библиографии (61 источника на русском и 201 на иностранных языках) и приложений. Работа содержит 49 рисунков и 27 таблиц.
