Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современное состояние вопроса. (обзор литературы)
ГЛАВА II. Общая характеристика больных и методы исследования
П. 1 Общая характеристика больных 48
П.2 Методы обследования 64
П.З Методика проведения общей магнитотерапии 71
II.4 Методика проведения дистанционной лучевой терапии 71
П.5 Методика проведения биотерапии с применением фактора некроза опухоли - альфа (ФНО-сс) 72
11.6 Методика статистической обработки цифровых показателей 72
ГЛАВА III. Схема комплексного лечения местно-распространенного рака почки (мррп) с использованием модифицированной методики хирургического вмешательства
ГЛАВА IV. Оценка эффективности разработанной схемы комплексного лечения местно-распространенного рака почки
4.1. Течение раннего послеоперационного периода 103
4.1.1. Послеоперационные осложнения 103
4.2. Сопоставление изменений клинических, биохимических показателей крови и иммунного статуса у больных основной группы и группы сравнения.
4.2.1. Изменения показателей анализа крови 117
4.2.2. Изменения показателей гемостаза 130
4.2.3.Изменения биохимических показателей крови 140
4.2.4 Изменения иммунного статуса 152
4.3. Сопоставление общей выживаемости больных МРРП в зависимости от характера экспрессии изученных молекулярно-биологических маркеров 166
4.4. Отдаленные результаты лечения в основной группе и группе сравнения 169
Заключение 185
Выводы 193
Практические рекомендации 195
Список литературы 196
- Общая характеристика больных
- Послеоперационные осложнения
- Изменения показателей гемостаза
- Отдаленные результаты лечения в основной группе и группе сравнения
Введение к работе
Рак почки относится к относительно широко распространенным злокачественным заболеваниям с тенденцией к дальнейшему росту заболеваемости (Mickisch G.H., 2004; Чиссов В.И., 2007).
При этом одновременно отмечается рост смертности населения от рака почки (Tsui, 2000; Jemal, 2004; Лопаткин Н.А., 1999).
Высокая смертность при раке почки в определенной мере зависит от значительного удельного веса среди больных с выявленным раком почки при первичном обращении лиц с местно-распрострапенным раком почки и с отдаленными метастазами, которые сотавляют более половины больных (Давыдов М.И., 2003; Матвеев Б.П., 2003). Этим объясняется высокий уровень смертности в течение первого года наблюдения (Novick, 2002; Janzen, 2003).
Все вышесказанное подтверждает актуальность проблемы лечения местно-распространенного рака почки и обусловливает необходимость поиска новых технологий в его лечении.
Основным методом лечения рака почки является хирургический (Аляев Ю.Г., 1989; Переверзев А.С., 1997; Матвеев Б.П., 1998; Давыдов М.И., 2003; Robson CS et al, 1969; Blum JHM et al, 1999; Mickisch GH, 2004). Повышения радикализма оперативного вмешательства по мнению многих авторов (Аляев Ю.Г., 2007; Изгейм В.П., 2007; Guiliani L et al, 1990) связано с лимфодиссекцией. Однако нет единого мнения по объему лимфодиссекции (Матвеев В.Б., 2003; Алексеев Б.Я., 2007; Mickisch GH, 2004) и подходам к ее выполнению.
Не определены место и роль дистанционной лучевой терапии при местно-распространенном раке почки (Карякин О.Б., 2005; Rafla S. et al, 1984; Kjaer M. et al, 1987). Есть опасения развития значимых побочных реакций (Карякин О.Б., 2003; Kupelian A.M. et al, 2004).
Резистентность рака почки к химиотерапии диктует необходимость других подходов к комплексному лечению. Привлекает внимание иммуно -
и биотерапия. Эффективность некоторых ее видов, например, применение цитокинов, оценивается неоднозначно (Henriksson R et al, 1998; Negri er S et al, 2004). В последнее десятилетие интенсивно изучается возможность применения фактора некроза опухоли — альфа (Кадагидзе З.Г., 2004; Orita К, et al, 1992; Negrier M.S et al, 1992; Muo-Wierzgon M. et al, 1997).
Заслуживает внимание появление данных о возможности применения общей магнитотерапии для профилактики развития послеоперационных осложнений (Салатов Р.Н., 2000; Белоусов Т.Е., 2001; Златник Е.Ю., 2001).
Таким образом, высокая заболеваемость раком почки, низкая эффективность стандартной противоопухолевой терапии, большое количество послеоперационных осложнений после расширенных оперативных вмешательств, высокий удельный вес местных и локо-регионарных рецидивов после применения стандартных объемов операций, высокий метастатический потенциал рака почки определяют актуальность проблемы и обосновывают необходимость совершенствования существующих методов лечения данной группы больных.
Цель исследования:
Повышение эффективности лечения местно-распространенного рака почки путем применения разработанной схемы комплексного лечения, включающего модифицированную комбинированную расширенную нефрэктомию, общую магнитотерапию, адьювантную лучевую терапию, биотерапию фактором некроза опухоли - альфа.
Задачи исследования:
Разработка схемы комплексного лечения местно-распространенного рака почки.
Разработка модифицированной комбинированной, расширенной нефрэктомии при местно-распространенном раке почки для повышения ее радикализма.
Оценка преимущества модифицированной комбинированной, расширенной нефрэктомии при местно-распространенном раке почки по сравнению со стандартным хирургическим и комбинированным (операцией и адыоваитной лучевой терапией) по количеству удаляемых лимфоузлов, включая пораженных метастазами.
Сравнительная оценка частоты и характера послеоперационных осложнений при стандартном хирургическом, комбинированном (хирургическим с адьюваитиой лучевой терапией), комплексном лечении, включающим модифицированную комбинированную расширенную нефрэктомию, общую магнитотерапию, биотерапию фактором некроза опухоли — альфа с адьювантной лучевой терапией и без нее.
Определение изменений в послеоперационном периоде показателей общего и биохимического анализов крови, показателей гемостаза и противосвертывающей системы крови, иммунного статуса при хирургическом, комбинированном и разработанной схеме комплексного лечения местно-распространенного рака почки.
Оценка частоты местных и локо-регионарных рецидивов, выживаемости больных после хирургического, комбинированного с адьювантной лучевой терапией, а также разработанной схемы комплексного лечения местно-распространенного рака почки.
Научная новизна исследования.
Разработана и оценена эффективность новой схемы комплексного лечения местно-распространенного рака почки, включающей на 1 этапе применение модифицированной комбинированной расширенной нефрэктомии, на 2 этапе - применение общей магнитотерапии, биотерапии фактором некроза опухоли - альфа с лучевой терапией и без нее.
Разработана и оценена эффективность модифицированной комбинированной расширенной нефрэктомии при местно-распространенном
раке почки, направленной на максимальное удаление лимфоузлов на путях метастазирования.
Разработана и внедрена методика общей магнитотерапии в комплексном лечении местно-распространенного рака почки.
Разработана и внедрена методика биотерапии фактором некроза опухоли - альфа.
Практическая значимость работы
Применение разработанной схемы комплексного лечения местно-распространенного рака почки, включающего модифицированную комбинированную расширенную нефрэктомию, общую магнитотерапию, адьювантную лучевую терапию, биотерапию фактором некроза опухоли -альфа позволило улучшить течение раннего послеоперационного периода, уменьшить частоту осложнений, местных и локо - регионарных рецидивов, увеличить выживаемость больных в течение 5 лет после операции по сравнению с больными, у которых применялось стандартное хирургическое или комбинированное с адьювантной лучевой терапией.
Разработка модифицированного оперативного вмешательства позволила увеличить количество удаляемых лимфоузлов и повысить радикализм операции.
Разработка и внедрение методики общей магнитотерапии позволили уменьшить количество осложнений в раннем послеоперационном периоде, улучшить показатели гематологического и иммунного гомеостаза.
Положения, выносимые на защиту.
1. Целесообразность применения при местно-распространенном. раке почки разработанной схемы комплексного лечения на основе использования модифицированной комбинированной расширенной нефрэктомии, общей магнитотерапии, адьювантной лучевой терапии с биотерапией фактором некроза опухоли - альфа.
Возможность повышения радикализма хирургического удаления местно-распространенного рака почки, благодаря применению разработанной модифицированной комбинированной расширенной нефрэктомии, позволяющей увеличить количество удаленных лимфоузлов, в том числе пораженных метастазами.
Возможность уменьшения частоты послеоперационных осложнений при применении разработанной схемы комплексного лечения при местно-распространенном раке почки, включающей модифицированную комбинированную расширенную нефрэктомию.
Возможность уменьшения частоты местных и л око-регионарных рецидивов в течение 2 лет после операции по поводу местно-распространенного рака почки при применении разработанной схемы комплексного лечения, включающей модифицированную комбинированную расширенную нефрэктомию.
Возможность увеличения выживаемости больных к 5 году после операции при местно-распространенном раке почки при применении разработанной схемы комплексного лечения.
Общая характеристика больных
В основу научной работы положены результаты обследования и лечения 252 больных местно-распространенным раком почки, находившихся на лечении в Алтайском краевом онкологическом диспансере с 1995 по 2006 годы. Из них 143 пациента составили группу сравнения и 109 больных -основную группу.
В зависимости от проведенного лечения все больные были распределены на 4 подгруппы.
I подгруппа группы сравнения - 74 (29,4 %) пациента, получали только хирургическое лечение.
II подгруппа (группа сравнения) - 69 (27,4%) пациентов получали комбинированное лечение - оперативное вмешательство в комбинации с дистанционной лучевой терапией (ДЛТ).
III подгруппа (основная группа) - 53 (21,0%) пациентов получали комплексное лечение - оперативное вмешательство с магнитотерапией и адьювантной иммунотерапией фактором некроза опухоли - альфа.
IV подгруппа (основная группа) - 56 (22,2%) пациентов получали комплексное лечение - хирургическое вмешательство с ДЛТ и магнитотерапией. После окончания лучевой терапии применялся рекомбинантный человеческий фактор некроза опухоли - альфа.
Среди наблюдаемых больных было 170 (67,5%) мужчин и 82 (32,5%) женщин (табл.1).
Половой состав в группах был одинаков. Большинство пациентов были в возрасте старше 50 лет (76,5%), что соответствует литературным данным [38, 209]. В возрасте до 30 лет было 2 больных (0,8%); 30-39 лет - 12(4,8%о); 40-49 лет - 46(18,3%); 50-59 - 75(29,8%); 60-69 - 82(32,5%); 70 лет и старше -35(13,9%)) (табл.2). По возрастному составу группы были одинаковы, статистически значимо между собой не различались.
После обследования выявлены следующие локализации рака почки: верхняя треть - 100 больных (39,7%о), средняя треть - 74(29,4%), нижняя треть - 78 (30,9%о) больных (табл. 3). Все подгруппы больных сопоставимы по данному признаку.
Опухоль правой почки обнаружена у 121 (48% ) больного, опухоль левой почки - у 131 (52%) пациента (Табл. 4). По стороне поражения в подгруппах больных статистически значимых различий не выявлено.
При обследовании наиболее часто размеры опухоли были более 7 см: 0-4 см - 7 (2,8%) больных; 4,1-7,0 см - 36 (14,3%); 7,1-10,0 см - 147 (58,3%); 10,1- 15,0 см - 49 (19,4%); 15,1-20,0 см - 9 (3,6%); 20-24 см - 4 (1,6%) (Табл.5). В I и IV подгруппах больных выявлены статистически значимые различия по размерам опухоли 7,1 - 10,0см и 10,1 - 15,0см. Между показателями остальных подгрупп значимых различий нет.
Среди гистологических форм рака почки у 203 (81,4%) пациентов определен светлоклеточный вариант почечно-клеточного рака (ПКР). У 23(9,2%)) больных - эозинофильноклеточный вариант ПКР; у 20(8,0%) -смешанное строение (сочетание светлоклеточного, эозинофильноклеточного и зернистоклеточного вариантов в различном количественном соотношении); у 6(2,4%) - веретеноклеточный (саркомоподобный) вариант ПКР (табл. 6).
По гистологической форме рака почки в подгруппах больных статистически значимых различий не выявлено. У всех больных была зарегистрирована III — IV стадия рака почки (табл.7).
Различия этих показателей между подгруппами больных были статистически не значимы.
В настоящей работе использована международная классификация злокачественных опухолей (TNM), издание шестое, дополненное, исправленное, под ред. Ch.Wittekind and L.H.Sobin (2002) [295].
В процессе лечения радикальные хирургические вмешательства были выполнены у всех больных. При морфологическом исследовании удаленного операционного препарата определены признаки распространения опухолевого процесса за пределы органа у всех пациентов. При этом стадия рТ1а определена у 2(0,8%), рТ1Ь - у 9(3,6%), рТ2 - у 17(6,7%), рТ3 - у 190(75,4%), рТ4 - у 34 (13,5%) больных (Табл.8). Различия этих показателей между подгруппами больных были статистически не значимы. Поражение лимфатических узлов подтверждено у 50 (19,8%) пациентов, Nj установлено у 27(10,7%) больных, N2 - у 23(9,1%) (табл.9). Различия данных показателей между группами больных были статистически не значимы. Поражение лимфатических узлов в зависимости от размеров опухоли распределилось следующим образом: при размерах 0-4,0 см - у 2 (0,8%) больных; 4,1-7,0 см -у 8 (3,2%); 7,1-10,0 см -у 16 (16,3%); 10,1-15,0 см-у 15 (5,9%); 15,1-20,0 см - у 5 (2,0%); 20,1-24 см - у 4 (1,6%) пациентов (табл. 10). По частоте поражения лимфатических узлов в зависимости от размеров опухоли в подгруппах пациентов статистически значимых различий не выявлено.
Послеоперационные осложнения
Эффективность разработанной схемы комплексного лечения (основная группа больных) оценивалась путем сопоставления с результатами группы сравнения.
4.1. Течение раннего послеоперационного периода 4.1.1. Послеоперационные осложнения Из 252 больных с местнораспространенным раком почки осложнения в послеоперационном периоде развились у 55(21,8%). Всего отмечено 14 различных осложнений (табл.18). Общая их численность составила 79(31,3%).
В I подгруппе отмечено 31 осложнение с превалированием почечной недостаточности, лимфореи, воспалительного инфильтрата послеоперационной раны, пареза кишечника, флеботромбоза вен нижних конечностей, пневмонии (табл.19).
Во II подгруппе больных отмечено 28 осложнений с превалированием почечной недостаточности, воспалительного инфильтрата раны, анемии, лимфореи, пареза кишечника (табл.20).
В III подгруппе наблюдалось всего 9 осложнений (табл.21).
В IV подгруппе отмечено 11 осложнений с превалированием анемии (табл.22).
В группе сравнения осложнения возникли у 40(28%) больных, а в основной группе - у 15(13,8%). Различие было статистически значимым (табл.23). У пациентов 1 подгруппы послеоперационные осложнения отмечены у 29,7%, а у больных II подгруппы - у 26,1. Различия были статистически не значимы (табл.24). У пациентов III подгруппы осложнения возникли у 11,3%, а в IV подгруппе - у 16,1 %. Различия между пациентами III и IV подгрупп были статистически не значимыми.
У больных III подгруппы осложнения развились только у 11,3% лиц, что было реже на 16,7% ( р 0,01), чем в группе сравнения, на 18,4% (р 0,01), чем в I подгруппе, на 14,8% (р 0,05), чем во II подгруппе.
У больных IV подгруппы осложнения отмечены у 16,1% лиц, что статистически было не значимым при сопоставлении с группой сравнения и с остальными подгруппами больных.
Количество больных в основной группе (табл.25) с несколькими осложнениями составило 4,6%, а в группе сравнения - 9,8%, но эта разница была статистически не значима (р 0,1)
Частота осложнений в послеоперационном периоде в основной группе больных была ниже, чем в группе сравнения на 22,9% (р 0,02; табл.26).
Частота послеоперационных осложнений в I и II подгруппах больных была одинаковой (табл.27).
В III подгруппе больных частота послеоперационных осложнений была меньше, чем в группе сравнения на 24,2% (р 0,001). По сравнению с I подгруппой пациентов она была меньше, на 24,9% (р 0,01), а со II подгруппой - на 23,6% (р 0,01).
В IV подгруппе больных частота послеоперационных осложнений составила 19,6% и была ниже, чем в группе сравнения на 21,6% (р 0,01). По сравнению с I подгруппой она была меньше на 22,3% (р 0,01), а по сравнению со II подгруппой - на 21,0% (р 0,02).
Число осложнений в III и IV подгруппах было одинаковым.
Выявленные различия в частоте осложнений прежде всего обусловлены разной частотой развития почечной недостаточности и послеоперационной лимфореи (табл.28). У больных IV подгруппы частота развития почечной недостаточности была меньше, чем у лиц, получивших только хирургическое лечение (I подгруппа группы сравнения) на 8,1%(Р 0,05) и у лиц с послеоперационной лучевой терапией (II подгруппа группы сравнения) на 10,1%(р 0,05). У больных IV подгруппы частота развития лимфореи была меньше, чем у лиц, получивших только хирургическое лечение (I подгруппа группы сравнения) на 6,8%(Р 0,05) и у лиц с послеоперационной лучевой терапией (II подгруппа группы сравнения) на 4,3%(р 0,05). У больных третьей подгруппы, получавших в послеоперационном периоде общую магнитотерапию и биотерапию, значимых различий по частоте развития послеоперационных осложнений по сравнению IV подгруппой не выявлено. Но выявлено статистически значимое уменьшение развития почечной недостаточности на 6,2% и 8,2% по сравнению соответственно с первой и второй подгруппами группы сравнения. По характеру других осложнений статистически значимых различий не отмечено.
Изменения показателей гемостаза
При оценке динамики показателей в I подгруппе сравнения на 2 сутки после операции отмечались: увеличение фибриногена на 0,6 г/л ( р 0,05), РФМК - на 11,2 мг% (р 0,001), АПТВ - на 7,5 с ( р 0,001)( табл.37).
На 10 сутки после операции в Т подгруппе при сравнении с до-операционным уровнем отмечалось повышение протромбинового времени на 0,9 с (р 0,02), фибриногена на 2,2 г/л ( р 0,001), РФМК на 9,5мг%( р 0,001), АПТВ - на 3,1с (р 0,05), а тромбинового времени - на 1,2 с ( р 0,01).
При сравнении со 2 сутками после операции на 10 сутки в I подгруппе сравнения определялись следующие изменения: повышение фибриногена на 1,6 г/л ( р 0,05), снижение АПТВ на 4,4 с ( р 0,05).
При оценке динамики показателей во второй подгруппе сравнения на 2 сутки после операции отмечались увеличение фибриногена на 0,9 г/л ( р 0,02), РФМК - на 10,9 мг% ( р 0,001), АПТВ - на 7,2 с ( р 0,001).
На 10 сутки после операции во второй подгруппе сравнения при сравнении с дооперационным уровнем отмечалось повышение фибриногена на 2 г/л (р 0,001), РФМК на 9,8 мг% (р 0,001), АПТВ - на 3 с. (р 0,05), а тромбинового времени - на 0,9 сек ( р 0,05).
При сравнении со 2 сутками после операции на 10 сутки во второй подгруппе сравнения определялись повышение фибриногена на 1,1 г/л ( р 0,05), увеличение тромбинового времени на 0,4 с (р 0,05), снижение АПТВ на 4,2 с (р 0,002) (табл.38).
На 2 сутки после операции в третьей подгруппе наблюдалось: увеличение фибриногена на 0,9 г/л ( р 0,02), РФМК - на 11,4 мг% ( р 0,001), АПТВ -на 7,9 с ( р 0,005) (табл. 39).
На 10 сутки после операции в третьей подгруппе при сравнении с дооперационным уровнем отмечалось только повышение РФМК на 7,1 мг% (р 0,001).
При сравнении со 2 сутками послеоперационного периода на 10 сутки в третьей подгруппе определялись следующие изменения: уменьшение РФМК на 4,3 мг%( р 0,02), снижение АПТВ на 9,7 с( р 0,001).
Оценка показателей гемостаза в IV подгруппе больных в динамике (табл.40) показала увеличение на 2 сутки после операции уровня фибриногена в среднем на 0,7 г/л (р 0,02), РФМК - на 9,7мг% (р 0,001), АПТВ - на 6,4с (р 0,005).
На 10 сутки после операции все показатели, кроме уровня РФМК, достигли исходных данных. РФМК, хотя и уменьшилось, но оставалось выше исходного уровня на 6,9мг% (р 0,001).
При сравнении со 2 сутками послеоперационного периода на 10 сутки в основной группе определялись следующие изменения: уменьшение РФМК на 2,8 мг% ( р 0,05), снижение АПТВ на 5,8 с ( р 0,001).
На 2 сутки после операции значимых отличий показателей между подгруппами больных не выявлено (табл.41).
На 10 сутки после операции в III и IV подгруппах больных (табл.42) показатели фибриногена и АПТВ были выше, чем в I и II подгруппах. В III подгруппе разница по уровню фибриногена составила соответственно 1,5 г/л ( р 0,001) и 1,2 г/л ( р 0,05), а по уровню АПТВ - соответственно 4,1с ( р 0,02) и 3,1с ( р 0,05). В IV подгруппе разница по уровню фибриногена составила соответственно 1,8 г/л ( р 0,001) и 1,5 г/л ( р 0,001), а по уровню АПТВ - соответственно - 3,7 с ( р 0,02) и 2,7 с ( р 0,05).
Следовательно, при одинаковых исходных показателях гемостаза у больных с хирургическим лечением и сочетанием хирургического и лучевого лечения по сравнению с больными III и IV подгрупп к 10 суткам после операции появились устойчивая гиперфибриногенемия, удлинение АПТВ.
У больных III подгруппы перед лечением, через 2 и 10 суток после операции показатели гемостаза не отличались от данных IV подгруппы.
Отдаленные результаты лечения в основной группе и группе сравнения
При диспансерном наблюдении за больными, получивших лечение по поводу местнораспространенного рака почки установлено, что местные и локо-регионарные рецидивы выявлены в основной подгруппе у 9(8,1%) больных, а в группе сравнения - у 26 (18,2%) пациентов (табл.57).
Сроки реализации рецидивов в анализируемых группах отличались на 2 году после операции (табл.58). Количество рецидивов на 2 году после операции в основной группе было меньше, чем в группе сравнения на 9,1% (Р 0,01).
У больных основной группы с местнораспространенным раком почки с наибольшим размером опухоли до 10 см включительно после операции количество рецидивов в период наблюдения было меньше на 9,1% (р 0,01; табл.59). При размерах опухоли 10,1 - 20,0 см статистически значимых различий между основной группой и группой сравнения не было.
В первые два года после операции выживаемость больных в основной группе и группе сравнения была одинаковой (табл.60). К 5 году наблюдения выжило 65,7% больных основной группы, что больше, чем в группе сравнения на 21,1% (р 0,02).
При наибольшем размере опухоли до 10 см включительно выживаемость в основной группе больных выше, чем в группе сравнения на 16% (р 0,05; табл.61).
Следовательно, количество рецидивов опухоли не становилось статистически значимо меньше при присоединении к оперативному вмешательству дистанционной лучевой терапии.
После комплексного лечения, включавшего оперативное вмешательство с магнитотерапией и адыовантную биотерапию фактором некроза опухоли — альфа (III подгруппа), количество рецидивов опухоли стало меньше, чем после хирургического лечения на 12,8% (р 0,001) и после комбинированного лечения, включавшего операцию и дистанционную лучевую терапию, - на 8,4% (р 0,002).
Комплексное лечение, включавшее операцию с ДЛТ, магнитотерапию и применение рекомбинантного человеческого фактора некроза опухоли альфа (IV подгруппа), приводило к уменьшению числа рецидивов по сравнению с чисто оперативным вмешательством на 11,5 % (р 0,001), а по сравнению с больными, у которых была выполнена операция и ДЛТ - на 7,2%(р 0,001).
Между III и IV подгруппами больных различия в зависимости от схемы лечения были статистически не значимы.
Статистически значимых различий в сроках появления рецидивов после оперативного лечения между I и II подгруппами не было (табл.63).
В сроки до 2 лет количество рецидивов в I подгруппе было больше, чем в III подгруппе на 12,5% (р 0,05).
В IV подгруппе больных количество рецидивов в сроки до 2 лет было меньше, чем в I подгруппе на 14,5%) (р 0,02), и, чем во II подгруппе - на 8,3% (р 0,05).
Следовательно, в сроки до 2 лет после удаления местнораспространенного рака почки количество рецидивов не уменьшается при комбинации операции с дистанционной лучевой терапией.
Комплексное лечение местнораспространенного рака почки, включающее операцию, магнитотерапию, адьювантную биотерапию фактором некроза опухоли - альфа, уменьшает на 12,5%) (р 0,05) число рецидивов опухоли по сравнению с оперативным вмешательством.
