Введение к работе
Актуальность темы
Рак молочной железы (РМЖ) в силу широкой распространенности и неуклонного роста заболеваемости в большинстве стран мира является одной из важных проблем современной онкологии и считается самой частой опухолью у женщин [Летягин В.П. и др., 2006; Давыдов М.И. и др., 2007; Sanders М. et al., 2007; Борисов В.И., 2008]. Так, в 2007 г. в мире диагностировано более 1 млн. новых случаев РМЖ, 5 лет переживают немногим более половины (54%) из них [Переводчикова Н.И., 2005; Гарин A.M. и др., 2006; Чиссов В.И. и др., 2006]. При этом число случаев РМЖ увеличивается в каждой стране, прибавляя ежегодно 1-2%.
Высокие показатели смертности и неудовлетворительные результаты лечения РМЖ связывают с тем, что 30-50% больных поступают в стационары с распространенным процессом [Портной СМ., 2005; Семиглазов В.Ф. и др., 2005; Гарин A.M. и др., 2006; Miller К. et al., 2008], когда лечение в ряде случаев малоэффективно. Поэтому доклиническая диагностика РМЖ с помощью таких сывороточных опухолевых маркеров как, раково-эмбриональный антиген (РЭА) [Высоцкая И.В., 2005; Mori Т. et al., 1989; Horowitz J. et al., 1989], тканевой полипептидный антигена (ТПА) [Летягин В.П., 2000; Macolm S., 1996], карбогидратный антиген 15-3 (СА-15-3) (Silva Е. et al., 2000), общая активность щелочной фосфатазы (ЩФ) [Любимова Н.В. и др., 2005], ферритин [Flammia М. et al., 1985], муцитоподобный или ассоциированный со слизистым раком антиген (MCA) [Novacovic S. et al., 1989; Bieglmayer С. et al., 1990] не утратили своей актуальности до настоящих дней. Оценка диагностических и прогностических возможностей вышеуказанных сывороточных маркеров при РМЖ в отечественной и зарубежной литературе далеко не однозначна [Сергеева Н.С. и соавт., 2008]. Однако клинические исследования в этой области проводятся достаточно интенсивно, с привлечением новых маркеров и их сочетаний для более эффективной своевременной диагностики данной патологии, мониторинг эффективности
лечения и выявлении раннего рецидива [Герштейн Е.С. и др., 2004; Кушлинский Н.Е. и др., 2005; Чиссов В.И. и др., 2006].
В последние годы большое внимание уделяется различным молекулярным маркерам, которые тесно связанны с фундаментальными биологическими свойства опухоли [Кушлинский Н.Е., 1999; Копнин Б.П., 2007; Gaikwad N. et al., 2008]. Крайне актуальной остается разработка молекулярно-биологических методов оценки биологического «поведения» опухоли, общего прогноза и выбора наиболее адекватных схем лечения [Зборовская И.Б. и др., 1998; Гарин A.M., 1998; Высоцкая И.В., 2005; Имянитов Е.Н. и др., 2008]. Кроме того, на основании исследования молекулярно-биологических маркеров при РМЖ может быть создана новая тактика лечения [Кушлинский Н.Е. 2002; Имянитов Е.Н. и др., 2007, 2008; Anagnostopoulos К. et al., 2008; Dass К. et al., 2008]. Знание специфических биологических характеристик опухолевого процесса может помочь не только в усовершенствовании существующих схем лечения, но и в развитии новых подходов к патогенетической терапии РМЖ, направленной на ключевые системы передачи регуляторних сигналов в клетке [Жуков Н.В. и др., 2008; Urruticoechea A. et al., 2005].
В настоящее время пристальное внимание онкологов направлено на изучение у онкологических больных продукции ряда цитокинов и, в частности, интерлейкинов, небольших пептидных информационных молекул, которые регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, способны стимулировать или подавлять их рост, дифференцировку и функциональную активность [Гаджиева С.Ш. и др., 2006; Жильчук В.Е. и др., 2007]. Показано, что повышенная продукция цитокинов клетками микроокружения опухоли также может благоприятствовать ее ускоренному росту и распространению метастазов [Полайн М. Камачо и др., 2008]. Молекулярные механизмы, определяющие возникновение локомоторного фенотипа как в нормальных клетках при митогенных стимулах, так и при бласттрансформации, до конца не изучены, однако добавление
цитокинов предотвращает апоптоз [Пальцев М.А. и др., 2004; Телетаева Г.М., 2007].
Основной характеристикой злокачественных новообразований является их способность к неограниченному росту, устойчивость к действию факторов, регулирующих процессы пролиферации и дифференцировки, а также инвазии и метастазированию [Киселев В.И. и др., 2005; Копнин Б.П., 2007]. В экспериментальных исследованиях установлено, что в основе способности раковых клеток к инвазивному росту и гематогенному метастазированию может быть активация механизмов ангиогенеза в первичной опухоли и ее метастазах [Степанова Е.В. и др., 2000; Соломко Э.Ш. и др., 2007; Folkman J., 2001; Zhao Т. et al., 2008]. Кроме того, стало известно, что одним из ключевых активаторов неоангиогенеза в опухолях человека является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [Ким Е.А. и др., 2008].
Актуальность настоящего исследования определяется необходимостью количественного изучения одновременно роли ИЛ-6 и VEGF в сыворотке крови, уровней экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП), белка Her-2/neu в первичной опухоли, их связь с другими сывороточными маркерами (СА-15-3, РЭА) в оценке особенностей биологического «поведения» РМЖ, позволяющих определять прогноз опухолевого процесса в каждой конкретной клинической ситуации.
Цель работы: сравнительный анализ продукции ряда сывороточных и тканевых опухолевых маркеров у больных раком и доброкачественными новообразованиями молочной железы, их связь с основными клиническими, морфологическими, биохимическими характеристиками заболевания и прогнозом.
Задачи исследования: 1. Изучить уровни СА-15-3, РЭА в сыворотке крови больных РМЖ до и после лечения, сравнить с таковыми показателями у больных доброкачественными новообразованиями молочных желез. Сопоставить исходные значения СА-
15-3 и РЭА с исходным уровнем экспрессии тканевых маркеров в опухоли (РЭ, РП, Her-2/neu) и ИЛ-6, VEGF в сыворотке крови.
-
Провести сравнительное определение частоты выявления и содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных РМЖ и доброкачественными новообразованиями молочных желез (ДНМЖ) и сопоставить их с таковыми показателями у практически здоровых женщин (группа контроля).
-
Провести сравнительный анализ частоты выявления и уровней VEGF в сыворотке крови практически здоровых женщин, больных РМЖ и ДНМЖ.
-
Изучить связь исходных уровней ИЛ-6 и VEGF в сыворотке крови больных РМЖ с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания. Сопоставить их исходные уровни с гормональной чувствительностью опухоли (наличием экспрессии РЭ и РП).
-
Проанализировать исходные уровни ИЛ-6 и VEGF в сыворотке крови больных РМЖ с учетом уровня экспрессии белка HER-2/neu в первичной опухоли. Оценить связь исходных их значений с прогнозом безрецидивной выживаемости.
Научная новизна
1. Проведен одновременно анализ сывороточных (СА-15-3, РЭА, ИЛ-6, VEGF) и тканевых (РЭ, РП, Her-2/neu) маркеров у больных РМЖ для оценки диагностических возможностей и прогноза этих лабораторных тестов. Обнаружено, что исходный уровень СА-15-3 в сыворотке крови больных РМЖ достоверно выше, чем у больных ДНМЖ, а после проведенной терапии снижался в 60% наблюдений. При этом, не выявлено связи СА-15-3 с отдаленными результатами лечения больных РМЖ. РЭА также не был связан с основными клиническими признаками РМЖ.
2. Показано, что ИЛ-6 выявлялся в сыворотке крови всех больных РМЖ, в 85% наблюдений при ДНМЖ и в 85,3% у практически здоровых женщин, а исходные значения цитокина не различались между больными РМЖ и ДНМЖ, но были достоверно выше, чем в контроле. При этом, исходная концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови больных РМЖ не зависела от возраста пациенток,
гистологического варианта строения опухоли и степени ее дифференцировки, однако отражала стадию опухолевого процесса и была достоверно выше у больных РМЖ с регионарными метастазами.
-
Ключевой активатор неоангиогенеза VEGF был обнаружен в сыворотке крови всех обследованных больных и здоровых женщин, при этом убедительно показано, что уровни VEGF достоверно выше при РМЖ по сравнению с контролем и больными ДНМЖ, а исходные значения VEGF в сыворотке крови больных РМЖ достоверно зависели от стадии болезни и наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах.
-
У больных РМЖ, в отличие от практически здоровых женщин, выявлена достоверная корреляционная зависимость между исходными уровнями ИЛ-6 и VEGF в сыворотке крови. Обнаружено, что у больных РМЖ исходные показатели ИЛ-6 и VEGF в сыворотке крови не зависели от наличия экспрессии РЭ, РП и Her-2/neu в опухоли. Экспрессия белка Her-2/neu выявлена в 22,9% опухолей и была связана со степенью злокачественности РМЖ, стадией болезни и возрастом пациенток.
-
Не обнаружено достоверной связи у больных РМЖ между частотой выявления и уровнями СА-15-3, РЭА и исходными показателями ИЛ-6 и VEGF в сыворотке крови.
Практическая значимость
Клинический анализ исследованных сывороточных и тканевых маркеров у больных РМЖ позволил выявить их практическую значимость, а именно: показатель 3-летней безрецидивной выживаемости больных РМЖ зависел не только от стадии болезни, но и от исходных уровней провоспалительного цитокина ИЛ-6 и ключевого активатора неоангиогенеза VEGF в сыворотке крови. При этом наиболее низкие показатели 3-летней безрецидивной выживаемости среди больных РМЖ отмечены при высоких исходных значениях в сыворотке крови ИЛ-6 (более 5 пг/мл) и VEGF (более 500 пг/мл), а также отмечена тенденция к снижению 3-летней безрецидивной выживаемости
среди пациенток с положительным уровнем экспрессии белка Her-2/neu в первичной опухоли
Реализация результатов исследования
Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры онкологии ГИУВ МО РФ, в практическую работу ГВКГ им Н.Н. Бурденко.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Сывороточные опухолевые маркеры СА-15-3 и РЭА не обладают достоверной диагностической ценностью при новообразованиях молочной железы и их определение не повышает диагностические возможности выявления РМЖ.
Определение концентрации цитокина ИЛ-6 в сыворотке крови позволяет судить о наличии поражения метастазами РМЖ регионарных лимфатических узлов и высокой степени злокачественности опухоли.
Ключевой активатор неоангиогенеза VEGF можно использовать наряду с общеизвестными клинико-морфологическими характеристиками РМЖ как дополнительного маркера наличия опухоли, который также обладает высокой информативностью при оценке прогноза болезни.
У больных РМЖ имеется достоверная корреляционная зависимость между исходным уровнем ИЛ-6 и VEGF в сыворотке крови, которая отсутствует с другими сывороточными (СА-15-3, РЭА) и тканевыми (Her-2/neu) маркерами.
Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости больных РМЖ можно прогнозировать при оценке исходных уровней ИЛ-6 и VEGF в сыворотке крови.
При исходных значениях ИЛ-6 (более 5 пг/мл) и VEGF (более 500 пг/мл) показатель 3-летней безрецидивной выживаемости пациенток при РМЖ является наиболее низким.
Апробация диссертации
Материалы исследования обсуждались на международных, всероссийских и региональных научно-практических конференциях. Результаты исследований доложены на XV Российском национальном
конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), на Российском национальном конгрессе «Дни лабораторной медицины России» (Москва, 2008). Диссертация апробирована 26 мая 2008 г. на заседании кафедры онкологии ГИУВ МО РФ.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 1- в центральной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 293 источников (90 отечественных, 203 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 28 таблицами и 12 рисунками.
![Сравнительная оценка реконструктивно-пластических операций при раке молочной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4228/208795.png "Сравнительная оценка реконструктивно-пластических операций при раке молочной железы [Электронный ресурс] Оганесян Каринэ Рафиковна")
