Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы. Наследственность и рак молочной железы, современное состояние проблемы. Методы профилактики наследственной формы рака молочной железы 9
1.1 Наследственность и рак 9
1.2 Наследственная форма рака молочной железы . 10
1.3 Гены BRCA1 HBRCA2 11
1.3.1 Общая характеристика 12
1.3.2 Различия BRCA-ассоциированной и спорадической форм рака молочной железы 13
1.4 Гены трансформирующего фактора роста (31 (TGFB1) и его рецептора
TGFBR1 15
1.4.1 Общая характеристика TGFB1 и TGFBR1 15
1.4.2 Роль TGFB1 и TGFBR1 в развития онкологических заболеваний 16
1.5 Профилактика генетически обусловленных форм рака молочной железы 20
1.5.1 Профилактический мониторинг 20
1.5.2 Лекарственная профилактика развития рака молочной железы 21
1.5.3 Методы хирургической профилактики развития рака молочной железы 22
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 26
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 32
3.1 Общая характеристика обследованных пациентов 32
3.2 Анализ семейной отягощенности и результаты молекулярно-генетического исследования мутаций генов BRCA 1 и BRCA2; TGFBIHTGFBRI 37
3.3 Клинико - рентгено - сонографические и патоморфологические характеристики образований в молочной железе пациентов группы 1 53
3.4 Клинико - рентгено - сонографические и патоморфологические характеристики образований в молочной железе пациентов группы 2 56
3.5 Результаты радионуклидного исследование 66
3.6 Сопоставление результатов молекулярно-генетического исследования с данными маммографического, патоморфологического и радионуклидного методов исследования 68
3.7 Результаты хирургического лечения 72
3.7.1 Результаты хирургического лечения пациентов подгруппы высокого риска 72
3.7.2 Результаты хирургического лечения пациентов группы 2 86
3.7.3 Результаты хирургического лечения пациентов группы 1 88
Заключение 95
Выводы 105
Список литературы 106
- Роль TGFB1 и TGFBR1 в развития онкологических заболеваний
- Методы хирургической профилактики развития рака молочной железы
- Анализ семейной отягощенности и результаты молекулярно-генетического исследования мутаций генов BRCA 1 и BRCA2; TGFBIHTGFBRI
- Результаты хирургического лечения пациентов подгруппы высокого риска
Введение к работе
Актуальность темы.
Рак молочной железы занимает первое место в структуре онкологических заболеваний среди женщин. В 'России заболеваемость раком молочной железы составляет 19,8% от общей заболеваемости женщин злокачественными опухолями. За последние 10 лет показатели заболеваемости РМЖ в России увеличились на 42,0%, смертности - на 43,0% [4; 9; 143].
Одним из основных факторов, влияющих на развитие РМЖ, является наследственная предрасположенность. В настоящее время выделяют наследственную и спорадическую формы РМЖ.
Наследственная форма РМЖ встречается в 5-10%. Под термином наследственный рак молочной железы понимают ряд синдромов, ассоциированных с мутациями определенных генов, среди которых широко изученными являются гены BRCA1 и BRCA2 [5; 6; 114; 115]. По данным Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC, 1999г.) мутации генов BRCA увеличивают риск рака молочной железы женщин на 33 - 50% к 50 годам.
Индивидуальная предрасположенность к возникновению опухолей также может быть обусловлена нормальными вариациями генома - генетическими полиморфизмами. С 2000 гг. стали появляться работы о влиянии сочетаний полиморфизмов на развитие злокачественных опухолей. В частности, работы о сочетаниях полиморфизмов генов, вовлеченных в метаболизм табачных смол, увеличивающих риск возникновения карцином легкого, мочевого пузыря и толстой кишки [67; 90; 91]. Большой интерес представляют исследования аллельных вариантов генов стероидного метаболизма, принимающих участие в развитии опухолей репродуктивной системы [2; 166]; а также исследования по выявлению ассоциаций между полиморфизмами генов репарации и риском онкологических заболевания [22; 89]. Важная роль отводится изучению роли полиморфизмов генов апоптоза в группах больных раком легкого и раком молочной железы [157; 191; 200; 167];
Изучение генов, сочетание полиморфизмов которых повышает риск развития РМЖ, заслуживает особого внимания. Одними из таких генов являются: гены трансформирующего фактора роста pi (TGF-J31) и его рецептора (TGFBR1) [40; 56;]. Продукт гена TGF-pi - цитокин TGFB1 способен вызывать остановку пролиферации, стимуляцию дифференцировки, а в некоторых случаях и апоптоз [30; 85]. Мутации, приводящие к снижению активности экспрессии TGFB1 и его рецептора TGFBR1, повышают риск развития онкологических заболеваний, включающих рак молочной железы, рак яичников, колоректальный рак и др. [76; 100; 107; 117; 134]. Рядом исследований доказано, что снижение эффективности взаимодействия TGFB1 с его рецептором TGFBR1, на фоне их повышенной экспрессии, приводит к повышению риска развития рака молочной железы [84; 118].
Становится очевидным, что генетически обусловленные формы рака отличны по этиологии, клинической картине, факторам прогноза, и требуют индивидуального подхода в диагностике, тактике лечения, и, что наиболее актуально, в разработке и внедрении профилактических методов и технологий, позволяющих предотвратить развитие РМЖ (первичная профилактика), стабилизировать рост заболеваемости и существенно сократить смертность от РМЖ (вторичная профилактика).
В настоящее время возможности первичной профилактики РМЖ применимы исключительно в случаях наследственных форм РМЖ, т.к. только в этих случаях можно говорить об установленной этиологии заболевания.
7 Цель исследования
Повышение эффективности диагностики, профилактики и лечения рака молочной железы путем выявления генетической предрасположенности на основе молекулярно-генетического метода исследования
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
Задачи исследования
Провести молекулярно - генетическое исследование (определение мутаций генов BRCAIh 2) у пациентов со злокачественными и доброкачественными заболеваниями молочной железы с целью выявления наследственной и спорадической форм рака молочной железы.
Провести молекулярно - генетическое исследование (определение полиморфизмов генов TGFB1 и TGFBR1) у пациентов со злокачественными и доброкачественными заболеваниями молочной железы с целью выявления генетической предрасположенности к развитию рака молочной железы.
Выявить группы высокого, среднего и низкого риска развития рака молочной железы по сочетанию полиморфизмов генов TGFB1 и TGFBR1 у пациентов с доброкачественными заболеваниями молочной железы.
Сопоставить результаты молекулярно - генетического метода исследования (определение полиморфизмов генов TGFB1 и TGFBR1) с результатами клинико - рентгено - сонографическо-го, радионуклидного, цитологического и гистологического методов исследований.
Применить метод хирургической -профилактики (подкожная мастэктомия) у пациентов, входящих в группу высокого риска развития рака молочной железы по сочетанию полиморфизмов TGFBIhTGFBRI
8 6. Оценить результаты гистологического исследования операционного материала после применения подкожной мастэктомии и сопоставить с результатами комплексного обследования у пациентов, входящих в группу высокого риска развития рака молочной железы по сочетанию полиморфизмов TGFB1 и TGFBR1. Научная новизна.
На клиническом материале проведено молекулярно-генетическое исследование, которое позволило выявить зависимость между видом патологии молочной железы и типом сочетаний полиморфизмов TGFB1 и TGFBR1.
Проведено сравнение результатов молекулярно-генетического метода с результатами клинико-рентгено-сонографического и патоморфологическо-го методов исследования, что дало возможность сформировать группу риска развития рака молочной железы и разработать показания к применению подкожной мастэктомии в качестве профилактики рака молочной железы. Практическая значимость
Проведение молекулярно-генетического исследование по оценке роли полиморфизмов TGFB1 и TGFBR1 и мутаций генов BRCA1 и BRCA2 в канцерогенезе рака молочной железы позволяет использовать полученные данные для разработки ДНК-тестов с целью выявления группы высокого риска развития РМЖ.
Полученные значения встречаемости полиморфизмов TGFB1 и TGFBR1 могут быть в дальнейшем использованы в молекулярно-эпидемиологических исследованиях, посвященных изучению их роли в патогенезе РМЖ, а также и других заболеваний.
Разработанные показания к применению подкожной мастэктомии в качестве меры профилактики развития рака молочной железы на основе комплекса методов исследования могут быть в дальнейшем использованы в лечебно-профилактических учреждениях России.
Роль TGFB1 и TGFBR1 в развития онкологических заболеваний
Первоначально TGFB1 был описан как фактор, вызывающий рост фибробластов грызунов в мягком агаре [111]. В лимфоидных, миелоидных, эпителиальных и эндотелиальных клетках он является ингибитором роста [7; 12; 30]. TGFB1 является полифункциональным цитокином, молекулярная масса которого, составляет 25 кД. Он участвует в регуляции процессов про лиферации, дифференцировки, миграции и апоптоза [33; 83; 119], а так же ряда метаболических реакциях. Ген TGFB по своей структуре является достаточно консервативным. В последнее время выделено свыше 40 генов, кодирующих структуру полипептидов, подобных TGFB. Суперсемейство TGFB условно разделяют на два семейства. Первое семейство - собственно TGFB, включающее 5 полипептидов: TGFBl, TGFB2 и TGFB3 (млекопитающие), TGFB4 (птицы) и TGFB5 (амфибии). Степень их структурной гомологии составляет 69-85% [ПО]. Другое семейство TGFB - подобных полипептидов является чрезвычайно гетерогенным, степень их структурной гомологии колеблется от 18 до 92 % [54; 92; 133] .
В соответствии со своей многофункциональностью семейство TGFB может играть множество ролей в опухолеобразовании.
Поскольку TGFB экспрессируется во всех клетках организма, которые одновременно являются мишенями его действия, то обычно в норме TGFB находится в латентной форме [149; 175; 177]. Рассматриваются несколько механизмов физиологической активации латентной формы TGFB, однако ни один из них не является универсальным [24; 70; 86].
В конце 90-х гг. выявлены и объяснены механизмы антипролифера-тивных и дифференцировочных эффектов TGFB. Он связывается с RI-субъединицей своего рецептора, которая обладает серин-треонин киназной активностью. Это вызывает фосфорилирование второй субъединицы рецептора - RII [75], которая также является серин-треониновой киназой, Киназы Tb-RI связывается с белками Smad2 или Smad3. Их фосфорилированные формы образуют комплекс с белком Smad4 [29]. Образовавшиеся комплексы транслоцируются из цитоплазмы в ядро, где они регулируют транскрипцию специфических генов, в частности, ингибиторов Cdk, [120]. В результате каскада реакций клетка не входит в S-фазу митотического цикла, а останавливается в фазе G0/G1 [77; 118; 142] (Рисунок 1)
Рецептор шению риска развития онкологических заболеваний, включающих рак молочной железы, рак яичников, колоректальныи рак, а также злокачественных гематологических состояний [32; 71; 95; 168]. Выявлено также, что снижение эффективности взаимодействия TGFB1 с его рецептором TGFBR1 на фоне их повышенной экспрессии, приводит к повышению риска развития рака молочной железы [120].
Как было уже сказано выше, известны 5 полиморфных форм гена TGFB1, одна из которых, а, именно, полиморфизм Leu10Pro сигнальной последовательности в позиции 29, в наибольшей степени определяет уровень циркулирующего TGFB1 [37; 46; 199]. С - вариант генотипа TGFB1 представляет собой сигнальный пептид, где в 10 аминокислотной позиции находится аминокислота пролин. При Т-варианте происходит замена аминокислоты пролина на аминокислоту лейцин в этой позиции [201]. У людей с С-вариантом генотипа TGFB1 уровень секреции TGFB1 в 28 раз выше, чем при Т-варианте [50; 99; 154; 155].
Делеция трех GCG триплетов ( 6А) в типе 1 гена рецептора трансформирующего фактора роста бета (TGFBR1) приводит in vitro к менее эффективному ответу на сигналы угнетения роста TGFB1, по сравнению с диким типом гена TGFBR1 ( 9А) [189; 193].
Исследования влияния типов полиморфизма TGFB1 и TGFBR1 на развитие злокачественных опухолей начаты сравнительно недавно.
Мета-анализ двенадцати «случай-контроль» исследований, проведенные в рамках Cancer Genetic Program с 1999 по 2001, показали, что у носителей TGFBR1 6A риск развития онкологических заболеваний (рак молочной железы, колоректальныи рак, рак яичников) увеличивается на 19% у гетерозигот и на 70% у гомозигот. Риск развития рака молочной железы увеличивается на 30% у носителей аллеля TGFBR1 6A среди женщин старше 50 лет. [134]
За этой публикацией в 2003г последовал дополнительный анализ, включающий в себя исследования, проведенные в Cancer Institute of New Jer 18 sey США; в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center США; исследования в Мадриде, Нью-Йорке; и ранее неопубликованные данные исследований, проведенных в рамках программы Northwestern Cancer Genetics Program в Чикаго. Данный мета-анализ включил также 12 «случай-контроль» исследований. 3451 человек составили группу «контроль», 4399 - группу «случай» [132]. Помимо пациентов с диагнозом РМЖ и РЯ, были включены пациенты с диагнозом колоректальный рак. По итогам анализа выявлено, что встречаемость аллеля TGFBR1 6A в группе «случай» (0,090) на 27% выше, чем в группе «контроль» (0,071; р-0,005). У носителей аллеля TGFBRP6A риск развития онкологических заболеваний на 24% выше, чем в группе «контроль» (odds ratio, 1.24;95%CI, 1.10 to 1.40). Из этих данных следует, что у носителей аллеля TGFBRP6A риск развития РМЖ повышается на 38%, РЯ - на 41%, колоректального рака - на 20%.
В исследование, проводимом Kaklamani V.G. выявлено, что в группе пациентов с диагнозом РМЖ при генотипировании TGFBR1, встречаемость аллеля TGFBR1 6A выше (0,082), чем в контрольной группе (0,057, р=0,03) среди женщин старше 50 лет, [94].
Методы хирургической профилактики развития рака молочной железы
Первоначально, подкожная мастэктомия с различными видами реконструкции рассматривалась в качестве возможного оперативного вмешательства при верифицированном диагнозе рака молочной железы [72; 101; 150]. В связи с выявлением наследственной формы РМЖ, наследственной предрасположенности к развитию РМЖ, а также обнаружением генов, мутации которых приводят к развитию этой формы рака, возник вопрос о применении данного вида операции для профилактики развития РМЖ.
В настоящее время существуют две хирургические техники для выполнения превентивных операций при высоком риске развития рака молочной железы. Такими операциями являются: подкожная мастэктомия и полная железистая мастэктомия. Как правило, эти операции сопровождаются реконструкцией с использованием, как собственных тканей пациента, так и силиконовых имплантов. 1) Подкожная мастэктомия - вид операции, при которой мобилизуются относительно толстые кожные лоскуты, а также оставляется диск ткани молочной железы под сосково-ареолярным комплексом для улучшения его кровоснабжения [27; 65; 135; 136; 136; 153; 197] 2) Полная железистая мастэктомия - вид операции, при которой выделяются тонкие кожные лоскуты, как в случае радикальной мастэктомии, и удаляется вся ткань под сосково-ареолярным комплексом[25; 88; 113; 184]. При этом виде операции существует высокий риск некроза. [162].
Работы по оценки эффективности подкожной мастэктомии в качестве меры профилактики РМЖ ведутся уже давно. Впервые исследования начаты в клинике Мейо, США, где профилактические мастэктомии выполняются с 1960г. (преимущественно в виде подкожной мастэктомии). По данным этой клиники, снижение риска развития РМЖ у женщин, входящих в группу высокого риска при применении профилактической подкожной мастэктомии составило 96%. Средний возраст выполнения операции 42 года. [81; 121; 197] Аналогичная работа выполнена Klijn [96], проведшего анализ результатов наблюдений за группой здоровых носителей мутаций BRCA1 2 (п=286), 113 из которых подверглись профилактической мастэктомии, а 176 составили группу контроля. Медиана наблюдения в первой группе составила 4,8 года, во второй - 3,5 года. Установлено, что в группе контроля за этот период диагностированы 24 случая РМЖ, из которых 2 больных умерли. В группе пациентов, подвергшихся профилактической мастэктомии, у 1 пациентки спустя 3,5 года после оперативного вмешательства (без выявленной первичной опухоли) возникли отдаленные метастазы РМЖ, а у 2 пациенток опухоль была выявлена в удаленном материале. Таким образом, в группе контроля актуриальная частота РМЖ составила 17%, что существенно выше (р=0,01), чем в группе пациентов подвергшихся профилактической мастэктомии. Профилактическая мастэктомия позволила снизить на 100% частоту первичного РМЖ [97].
В ряде других работ [80; 151] оценивалась степень снижения риска рака молочной железы у женщин, носительниц мутаций BRCA1 и 2 после проведения профилактической двусторонней подкожной мастэктомии у 483 женщин. Средний период наблюдения составил 6,4 лет. Рак молочной железы был диагностирован у 2 (1,9%) из 105 женщин первой группы, у которых была выполнена профилактическая мастэктомия и у 184 (48,7%) из 378 женщин контрольной группы без проведенной операции. При анализе оказалось, что риск рака молочной железы уменьшается на 95% у женщин, которым в том числе была выполнена двухсторонняя профилактическая овариоэктомия и на 90% у женщин без операции на яичниках. Данное исследование в очередной раз демонстрирует высокую эффективность выполнения профилактической мастэктомии у женщин, носителей мутации гена BRCA1 и 2.
Изучение гистологических препаратов профилактически удаленных молочных желез у женщин с высоким генетическим риском развития рака молочной железы (у 66% женщин имелись мутации BRCA1 или BRCA2) проводились в работе Hoogerbragge [87]. Было изучено 67 гистологических препаратов молочных желез. У 57% женщин были обнаружены различные
типы гистопатологических изменений высокого риска: у 21% - атипическая дольковая гиперплазия, у 39% - атипическая протоковая гиперплазия, у 25% -дольковая карцинома in-situ, и у 15% - протоковая карцинома in-situ. Ни одно их этих изменений не было обнаружено на дооперационном этапе обследования.
Анализируя данные литературы, следует заключить, что применение подкожной мастэктомии в качестве меры профилактики развития рака молочной железы высоко эффективно [138; 161]. Однако следует отметить, что для применения данного метода профилактики требуются весомые клинические и другие показания к такому вмешательству. И лишь после тщательного анализа и обсуждения полученных данных, эта операция может быть предложена конкретной женщине [145].
В Европе, Европейским обществом мастологов по контролю выполнения профилактической мастэктомии (EUSOMA) сформированы и предложены определенные требования, которые позволяют исключить необоснованность предлагаемых операций. Пациентка должна быть обследована генетиком, генетический диагноз должен быть подтвержден молекулярно-генетическими методами. Пациентке должны быть изложены варианты дальнейшей тактики: динамические наблюдение, лекарственная или хирургическая профилактика. Если выбрана профилактическая мастэктомия, с пациенткой должен быть обсужден вариант мастэктомии и предложен вариант реконструкции молочной железы. [89]
Анализ семейной отягощенности и результаты молекулярно-генетического исследования мутаций генов BRCA 1 и BRCA2; TGFBIHTGFBRI
В 12 (21,5%) случаях пациенты не предъявляли каких-либо субъективных жалоб. Из них - 3 (5,26%) пациентов с Tin situ N0M0; 5 (8,8%) пациентов с I стадией заболевания; 4 (7%) с IIA стадией заболевания.
При пальпации в 3 (5,26%) случаях опухолевый узел в молочных железах не определялся (1 пациент с Tin situ N0M0; 2 пациента с I стадией заболевания). У 2 (3,5%) пациентов с первично-отечной формой РМЖ опухолевый узел в молочной железе не определялся, отмечался отек, повышенная плотность молочной железы по сравнению с другой железой, гиперемия кожных покровов, положительный симптом «лимонной корки».
В 52 (91,22%) случаях пальпировалась опухоль с нечеткими, неровными краями, ограниченно подвижная 5 (8,8%), спаянная с кожей/подлежащими тканями 3 (5,26%). Размеры опухоли варьировали от 1 до 7 см в d.
При маммографическом исследовании в группе 1 в 52 (91,2 %) случаев выявлена рентгенологическая картина злокачественной опухоли молочной железы. На маммограммах выявлялся узел неправильной формы (89,47%), неоднородной структуры (96,49%), лучистыми контурами, нечеткими (31,58%), неровными краями (таблица №15).
В 2 (3,5%) случаях с первично-отечной формой РМЖ и в 1 (1,75%) случае при Т in situ N0M0 при маммографическом исследовании опухолевый узел не определялся. В случаях первично-отечной формы рака молочной железы рентгенологически отмечалось диффузное затемнение всей молочной железы, утолщение кожи, повышение общей плотности, перестройка структурного рисунка молочной железы. При Т in situ NOMO рентгенологически отмечался участок перестройки структуры ткани молочной железы без формирования узла, с наличием микрокальцинатов.
В 2 (3,5%)случаях маммографическое исследование не было выполнено в связи с большими размерами опухоли, кровотечением из нее, что технически затрудняло выполнение данного вида исследования;
При УЗ исследовании молочных желез у 48 (84,21%) пациентов выявлялась пониженная эхогенность опухолевого узла, неоднородность эхострук-туры, нечеткость контуров. Подобная картина соответствовала инфильтра-тивной форме рака, что подтверждено гистологическим исследованием послеоперационного материала.
Изменения сосудистого рисунка отмечалось в целом у 43 (75,43%) пациентов. При инфильтрирующих формах рака гиперваскуляризация вокруг опухолевого узла выявлена у 44 (77,19%) пациентов. У 17 (31,48%) выявлены извитые сосуды в опухолевом узле. В 2 случаях периферический кровоток отсутствовал, что, скорее всего, связано с малыми размерами опухолевого узла.
В группе 1 в 54 (94,74%) случаях диагноз рака подтвержден цитологическим либо гистологическим методами при морфологическом исследовании пунктата опухоли МЖ либо при пересмотре стекол-препаратов и/или гистологических блоков пунктата опухоли МЖ. В 9 (16,(6)%) случаях выявлен инфильтрирующий протоковый рак; в 3 (5,56%) случаях - инфильтрирующий дольковый рак. В 40 (74,07%) выявлена цитологическая картина рака без гистологической характеристики опухоли. В 3 (5,26%) случаях при неоднократных пункциях получены клетки кубического эпителия с тяжелой атипией, дисплазией 3 степени, при этом, рентгенологически выявлена картина рака молочной железы. В 2 (3,7%) случаях при гистологическом исследовании выявлен внутрипротоковый рак молочной железы. (Рис.12)
Результаты хирургического лечения пациентов подгруппы высокого риска
Для решения поставленных задач был проанализирован материал комплексного обследования 150 женщин со следующими клиническими диагнозами: рак молочной железы, фибросклероз, фиброаденома, центральная внутрипротоковая папиллома молочной железы. По типу патологии все женщины разделены на две группы: группа 1 - со злокачественной патологией (57 пациентов) и группа 2 - доброкачественной патологией (93 пациента).
Основные критерии оценки основывались на данных семейного анамнеза, клинического, рентгенологического, патоморфологического, радионук-лидного и молекулярно-генетического методов исследований.
Среди обследованных в группе 1 анализ семейной отягощенности выявил, что у 6-ти пациентов (10,52%) имеется наследственная форма РМЖ (выявлены мутации гена BRCA1). У этих пациентов в 2 (33,(3)%) случаях отмечался органоспецифический РМЖ, в 1 (16,6%) случае отмечается раковая семья. У 14 (27,45%) отмечался семейный РМЖ. В случае семейного РМЖ в большинстве случаев отмечался синдром органоспецифического РМЖ - 7 (13,73%); в 4 (7,84%) случаях встречался синдром РМЖ + рак яичников; в 3 (5,88) случаях - РМЖ + рак эндометрия, «раковые» семьи - 1 (1,96%).
В группе 2 у 13 пациентов (13,97) - отмечался семейный РМЖ. с преобладанием синдрома органоспецифического РМЖ - 8 (8,6%). «Раковые» семьи в данной группе не встречались. Всем пациентам (п-150) проведено генетическое исследование на определение мутаций генов BRCA1 и BRCA2 и определение полиморфизмов генов TGFB1 и TGFBR1. При этом в группе 1 выявлено 6 мутаций, из которых 5 были мутации 5382 insC гена BRCA 1 и 1 мутация 4154delA гена BRCA 1. Мутаций генов BRCA 2 не обнаружено. В группе 1 выявлены преобладание сочетаний полиморфизмов TGFB1GFBR1 группы высокого риска развития рака молочной железы: 20 (35,08%) пациентов TGFBC/TGFBRF6A/6А; 13 (22,8%) пациентов TGFBC/TGFBR1 9A/6A; 8 (14,03%) пациентов TGFBT/TGFBR 1 9 А/6 А; 6 (10,52%) пациентов TGFBT/T GFBRP6A/6A. Таким образом, у 47 (82,45%) пациентов выявлены полиморфизмы группы высокого риска. У 2 пациентов с наличием TGFBC/T GFBR1 6A/6A и у 1 пациента с TGFBC/TGFBR1 9A/6A также выявлены мутации 5382 insC гена BRCA1. В группе 2 обнаружена 1 (0,06) мутация 5382 insC гена BRCA 1, семейный анамнез пациентки не отягощен. При определении полиморфизмов TGFB1 и TGFBR1 выявлены 14 пациентов (15,05%), входящих в группу высокого риска развития рака молочной железы. Из них: 2 (2,15%) пациентов с TGFBC/T GFBR1 6A/6A; 5(5,38%) пациентов с TGFBC/TGFBR1 9A/6A; 3 (3,22%) пациента с TGFBT/TGFBRP9A/6A; 4 (4,3%) пациента с TGFBT/T GFBR1 6A/6A. При статистическом анализе заболевание РМЖ наблюдается статистически достоверно чаще у пациентов, имеющих сочетание полиморфизмов TGFB1 и TGFBR1 группы высокого риска, в отличие от пациентов с сочетанием полиморфизмов TGFB1 и TGFBR1 среднего и низкого риска. Различия достоверны (р 0,05).
При маммографическом исследовании в группе 1 в 52 (91,2 %) случаев выявлена рентгенологическая картина рака молочной железы. На маммо-граммах выявлялся узел неправильной формы (89,47%), неоднородной структуры (96,49%), лучистыми контурами, нечеткими (31,58%), неровными краями
При ультразвуковом исследовании молочных желез у 48 (84,21%) пациентов выявлялась пониженная эхогенность опухолевого узла, неоднородность эхоструктуры, нечеткость контуров. Подобная картина соответствовала инфильтративной форме рака, что подтверждено гистологическим исследованием послеоперационного материала. Изменения сосудистого рисунка от мечалось в целом у 43 (75,43%) пациентов. При инфильтрирующих формах рака гиперваскуляризация вокруг опухолевого узла выявлена у 44 (77,19%) пациентов. У 17 (31,48%) выявлены извитые сосуды в опухолевом узле. В 2 случаях периферический кровоток отсутствовал.
В группе 1 в 53 (92,9%) случаях диагноз рака подтвержден при пато-морфологическом исследовании пунктата опухоли МЖ либо при пересмотре стекол-препаратов и/или гистологических блоков пунктата опухоли МЖ. В 9 (15,79%) случаях выявлен инфильтрирующий протоковый рак; в 3 (5,26%) случаях - инфильтрирующий дольковый рак. В 40 (70,17%) выявлена цитологическая картина рака без гистологической характеристики опухоли. В 3 (5,26%) случаях при неоднократных пункциях получены клетки кубического эпителия с тяжелой атипией, дисплазией 3 степени, при этом, рентгенологически выявлена картина рака молочной железы. В 2 (3,5%) случаях при гистологическом исследовании выявлен внутрипротоковый рак молочной железы.
Среди обследованных пациентов группы 2 у 14 (15,06%) пациентов на основании клинической картины, данных ультразвукового и цитологического методов исследования выявлена фиброаденома молочной железы, маммографическое исследование данным пациентам не выполнялось.
Маммографическое исследование выполнено 31 (68,88%) пациенту с синдромом узлового образования, при котором рентгенологически выявлен очаг в ткани МЖ.
У 13 (41,93%) пациентов, имеющих рентгенологическую картину узлового образования в молочной железе, рентгенологически определялся узел округлой формы (76,92%), однородной структуры (84,61%), с ровными (69,22%), четкими (100%) контурами, имеющий ободок просветления (100%), что соответствовало фиброаденоме. При цитологическом исследовании пунктата опухоли в 84,61% (11 пациентов) диагноз фиброаденомы подтвержден. В 2 случаях диагноз фиброаденомы установлен на основании клинической, рентгено-сонографической картины.
![Оптимизация комплексного лечения и профилактика деструктивных форм у больных острым панкреатитом [Электронный ресурс]](/i/i/4269/192505.png "Оптимизация комплексного лечения и профилактика деструктивных форм у больных острым панкреатитом [Электронный ресурс] Гришина Татьяна Анатольевна")