Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Классификация глиом
1.2. Методология клинических исследований
1.3. Хирургия в лечении злокачественных астроцитарных глиом
1.4. Лучевая терапия в лечении злокачественных астроцитарных глиом
1.5. Химиотерапия в лечении злокачественных астроцитарных глиом
Глава 2. Материалы и методы
2.1. Критерии включение больных
2.2. Описание клинического материала
2.3. Описание методик лечения
2.3.1. Стереотаксическая биопсия
2.3.2. Лучевая терапия
2.3.3. Химиотерапия
2.3.4. Молекулярная генетика
2.4. Критерии эффективности лечения
2.5. Оценка токсичности химиотерапии
Глава 3. Результаты химиотерапии и химиолучевого лечения у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами
3.1. Общие данные по результатам лечения
3.2. Результаты лечения больных с анапластической астроцитомой
3.3. Результаты лечения больных с глиобластомой
3.4. Морфо-генетические характеристики опухолей
Глава 4. Побочные эффекты химиотерапии и методы их коррекции
4.1. Гематологическая токсичность
4.2. Негематологическая токсичность
Заключение
Выводы -100-
Список литературы -103
Приложение
- Классификация глиом
- Критерии включение больных
- Общие данные по результатам лечения
- Гематологическая токсичность
Введение к работе
Актуальность проблемы
Первичные опухоли центральной нервной системы составляют 1,4% от всех злокачественных опухолей и_2,4% от онкологической летальности. У детей они встречаются с большей частотой (20-25% от всех опухолей детского возраста) и являются второй причиной смертности. Глиомы составляют 60% всех первичных опухолей головного мозга. Злокачественные глиомы - мультиформная глиобластома и анапластические глиомы (анапластическая астроцитома, анапластическая олигодендроглиома и анапластическая олигоастроцитома) являются наиболее распространенными инфильтративными первичными опухолями головного мозга. Несмотря на значительное развитие современной нейрохирургии, появление новых диагностических исследований, связанных с внедрением функциональной магнитно-резонансной томографии, трактографии, спектральной томографии, прогноз для больных злокачественной глиомой остается неутешительным, с медианой выживаемости, варьирующей от 9 до 12 мес.
В настоящее время стандартное лечение больных со злокачественными астроцитарными глиомами (анапластическая астроцитома, глиобластома) включает в себя хирургию и последующие лучевую и химиотерапию.
Медиана продолжительности жизни больных с глиобластомами при симптоматической терапии после верификации диагноза составляет около 3 месяцев. По данным ряда крупных исследований медиана выживаемости больных с глиобластомой при использовании лучевой терапии составляет 12 месяцев, а при химиолучевой терапии с темозоломидом - 14-15 месяцев; выживаемость больных с анапластической астроцитомой при использовании лучевой терапии и химиотерапии на основе нитрозопроизводных после удаления опухоли составляет 23-30 месяцев. При этом радикальность удаления опухоли у больных со злокачественными глиомами является одним из прогностически благоприятных и существенных факторов. Однако «рентгенологически» радикальное хирургическое вмешательство выполнимо
5 далеко не во всех случаях. Инфильтрация срединных структур головного мозга, распространение на оба полушария, инфильтративный рост в функционально важные зоны мозга, диффузный характер роста опухоли, наконец, первично - множественная глиома 7^с^т9^итуации, ПРИ которых_ удаление может быть только частичным, или же вообще хирургическая активность ограничивается только верификацией диагноза. Такие случаи внутримозговых опухолей условно называют «неоперабельными злокачественными глиомами»: оперативное вмешательство у этой категории больных является значимым больше в диагностическом плане. С целью верификации диагноза целесообразно применение стереотаксической биопсии (СТБ).
Тактика лечения неоперабельных злокачественных глиом до настоящего времени не выработана. Видимо, эффективность лечения таких больных в большой степени определяется степенью злокачественности глиомы и их разновидностями (олигодендроглиальные - наиболее чувствительные, анапластические астроцитомы также более чувствительны к химиотерапии, чем глиобластомы), возрастом пациентов, распространенностью опухоли, выраженностью внутричерепной гипертензии, общим функциональным статусом больного (например, по шкале Карновского), - как это показано для комплексного лечения внутримозговых опухолей головного мозга, включающего удаление, лучевую и химиотерапию. Для консервативного лечения пациентов с глиальными опухолями при противопоказаниях к удалению по упомянутым выше причинам, важность этих прогностических факторов до конца не определена в силу небольшого количества посвященных данному вопросу исследований. Разработка рациональных методов химиотерапии больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами должна привести к улучшению прогноза этих больных, в связи с чем актуальным является проведение новых клинических исследований.
Наиболее эффективные режимы химиотерапии злокачественных астроцитарных глиом базируются на использовании препаратов нитрозомочевины - ломустин (CCNU), нидран (ACNU, нимустин), фотемустин (PCNU, мюстофоран), соединения платины - цисплатин (CDDP), триазины - прокарбозин (натулан), темозоламид (TMZ) и др. Данные препараты обладают способностью хорошо проникать через гематоэнцефалический барьер.
В этой связи требуются уточнения показаний и целесообразности консервативного лечения. Выработка алгоритма лечения больных с неоперабельными злокачественными глиомами.
Цель исследования
Изучить непосредственную эффективность и показатели выживаемости различных режимов лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами (в 2-х группах - анапластическая астроцитома (АА), глиобластома (ГБМ)).
Задачи исследования
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:
Уточнить критерии диагноза больных с «неоперабельными» злокачественными астроцитарными глиомами по данным нейровизуальных исследований (КТ, МРТ), гистологического исследования.
Сформулировать показания для консервативного лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.
Разработка оптимального алгоритма лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.
7 4. Изучить ближайшие и отдаленные результаты химиотерапии и комбинированного лечения у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами (отдельно для АА и ГБМ). 5і^Оценить морфо-гедетические показатели в злокачественных
астроцитарных глиомах (морфологические признаки, Ki-67, а также ряд генетических аберраций - lp/19q, 9р, PTEN, СЕРЮ, EGFR), провести клинико-морфо-генетическое сопоставление полученных данных.
Научная новизна
На основании данных клинико-диагностических исследований проведен анализ результатов комбинированного химио-лучевого лечения и неоадъювантной химиотерапии больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами, определены показания и целесообразность проведения противоопухолевой терапии.
Впервые проведен анализ непосредственной эффективности химиотерапии, химиолучевого лечения и показателей выживаемости больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.
Практическая значимость
Внедрены в практику современные режимы химиотерапии (мюстофоран, химиолучевая терапия с темозоломидом, комбинация темозоломид + цисплатин). С учетом полученных данных указанные режимы могут быть эффективны в качестве самостоятельной терапии или в сочетании с лучевой терапией (при противопоказаниях к операции) в лечении больных с анапластическими глиомами и глиобластомой. Изучены ряд молекулярно -генетических факторов (lp, 19q, PTEN, СЕРЮ, EGFR), наличие которых оказывается прогностически значимым у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.
Апробация диссертации состоялась 4 декабря 2008г. на заседании проблемной комиссии "Биология и комплексное лечение глиом".
8 Материалы диссертации доложены на Российских и международных симпозиумах (2006г - Москва, 2007г. - Шотландия, Страны Причерноморья, 2008г. - Москва). По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Классификация глиом
Астроцитарные опухоли - это опухоли, развивающиеся из клеток астроглии. Они являются наиболее часто встречающимися опухолями нервной системы, составляя 30-50% от всех первичных новообразований ЦНС.
Современный подход к морфологической классификации опухолей ЦНС в целом опирается на предложенную в 1949 году Kernohan et al. четырехступенчатую систему, основанную на определении степени анаплазии [52]. В астроцитомах, также как в эпендимомах и олигодендроглиомах, изучалось наличие плотноклеточности, ядерного и клеточного полиморфизма, пролиферации эндотелия сосудов, фигур митоза и относительное количество ткани, выглядящей как нормальная. Опухоли гюдразделялись на градации от I до IV, от наибольшего содержания к минимальному нормально выглядевшей ткани, с соответствующим увеличением выраженности черт анаплазии в опухолях с более высокой степенью злокачественности. Степени III и IV обе содержали мультиформную глиобластому, что предполагает определенные трудности при попытках разделения этих градаций.
В течение многих лет система Kernohan оставалась основной классификацией глиальных опухолей для патологов и ее влияние продолжает чувствоваться и сегодня, потому что она широко использовалась при обучении патологов и нейропатологов. Тем не менее, эта система не раз критиковалась, в частности из-за того, что хорошо дифференцируемые глиомы низкой степени злокачественности и пилоцитарные астроцитомы были включены в одну категорию (I степень злокачественности). Сегодня эти опухоли разделены по разным градациям с учетом существующей разницы в их биологическом поведении и прогноза. Далее в некоторых сериях было показано, что сроки выживаемости для больных с глиомами II и III степени злокачественности незначительно отличаются друг от друга. Другие исследования подтвердили, что опухоли I и II степени злокачественности ведут себя сходно; то же было показано и для III и IV градаций. Таким образом, применение классификации Kernohan эффективно лишь в качестве двухступенчатой системы.
В 1950 году Ringertz [87] предложил трех-ступенчатую систему, которая позже использовалась во многих кооперативных клинических исследованиях опухолей мозга. Согласно этой классификации, пилоцитарные астроцитомы были вынесены в отдельную группу; другие астроцитомы на основе наличия гистологических черт анаплазии, распределялись в три группы. Наиболее важным признаком в этой схеме являлся некроз, который позволял отделять анапластическую астроцитому от глиобластомы. Эта система позволила получать более точную в прогностическом плане информацию и более значительную разницу при сравнении выживаемости больных различных категорий.
В 1988 году Daumas-Duport et al. предложила простую, легко воспроизводимую схему для» классификации астроцитом [27]. Были выделены четыре гистологических критерия- (плотноклеточность, митозы, некроз, и пролиферация эндотелия сосудов), при этом степени злокачественности опухоли эквивалентны числу наличествующих признаков. Опухоли с одним признаком при этом соответствуют первой степени-злокачественности; с двумя- двум; и так далее. При апробации данной, системы в клиниках Мауо и Massachusets General Hospital было выявлено, что опухоли? первой степени злокачественности встречаются крайне редкое Таким образом; абсолютное большинство опухолей входят в одну из трех категорий. Использование данной классификации выявило значительную--разницу в сроках продолжительности жизни больных различных градаций (от ІГдо IV). Однако,- стоит отметить, что при отдельном анализе группы-больных, чей возраст превышал 50 лет, в Massachusets General Hospital были получены-данные, что выживаемость этих пожилых пациентов существенно не зависит от конкретного показателя степени злокачественности.
Постоянные разногласия в классификации и номенклатуре, особенно при международном обсуждении результатов исследований по лечению рака и прогнозу, подтолкнуло ВОЗ к установлению единого подхода, к классификации опухолей мозга. Классификация ВОЗ (1993г.) использует для выделения- различных категорий нейроэпителиальных опухолей основные типы клеток и степень анаплазии. Это позволит в дальнейшем разделять опухоли по степеням злокачественности и составлять прогноз, основываясь на биологическом поведении конкретных опухолей. Схема ВОЗ; является единственной, в которой глиобластома классифицируется отдельно от других глиом; На практике же в основном используется трех-ступенчатая система: непилоцитарнные астроцитомы подразделяются на астроцитомы, анапластические астроцитомы и мультиформные глиобластомы.
Итак, в соответствии с первой редакцией гистопатологической классификации-ВОЗ опухолей_ центральной нервной системы от 1993г., глиомы относятся к 1 разделу - «нейроэпителиальным опухолям»
Критерии включение больных
Критериями включения больных в исследование являлись: - морфологически подтвержденный диагноз злокачественной астроци-тарной глиомы - отсутствие других онкологических заболеваний на момент включения; - отсутствие иных системных заболеваний в стадии декомпенсации; - нормальных показателей кроветворения (гемоглобин 120-160 г/л, эритроциты 3,9-5,01012/л, Тромбоциты 150,0-400,0109, Лейкоциты 4,0-9,0 109/л: нейтрофилы - п/я 1-6, с/я 47-72, лимфоциты 19-37, моноциты з-П); - функции почек (мочевина крови 1,7-8,3 ммоль/л, анализ мочи; относительная плотность - 1,003 - 1,028, реакция-5.5, белок-отриц); - удовлетворительные функции печени (креатинин 5-115 мкмоль/л, билирубин общий до 21 мкмоль/л, прямой до 3,4 мкмоль, АлТ до 40 ЕД/л, АсТ до 40 ЕД/л). Нами была использована морфологическая классификация ВОЗ (2000г), в соответствии с которой в исследование включались только больные со злокачественными астроцитарными глиомами: анапластическая астроцитома (grade III по ВОЗ) и глиобластома (grade IV по ВОЗ). План обследования больных основывался на общем комплексе обследований пациентов в ИНХ, включая неврологический, нейроофтальмологиче-ский, отоневрологический осмотр, КТ и/или МРТ головного мозга с контрастным усилением, электро-энцефалографию, клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, анализ крови на RW, ВИЧ, HbS-антиген, гепатит С. Морфологический диагноз устанавливался на основании светооп-тического и в ряде случаев иммуногистохимического исследования препаратов, полученных во время стереотаксическои биопсии. Части больных было выполнено также генетическое исследование морфологического материала, на чем мы подробнее остановимся ниже. В исследование включено 79 больных. Мужчин - 42, женщин - 37. Возраст пациентов варьировал от 18 до 83 лет. Средний возраст составил 46,5 лет. Пациентов женского пола было 37 (47 %), мужского - 42 (53 %). У 25 пациентов (33,3%) гистологичсеки верифицирована анапластическая астроцитома (АА) и у 54 пациентов (66,7%) - глиобластома (ГБМ). Медина возраста больных с АА составила 39 лет (от 20 до 64 лет). Распределение больных с АА по возрастным группам представлено на рисунке 2.1. Всего проанализированы данные 82 КТ и 298 МРТ исследований. В группе больных с АА было проведено 42 КТ и 120 МРТ исследований. Больным с АА, у которых первой линией лечения была химиотерапия, МРТ или КТ исследование проводились после 3 и 6 курса химиотерапии. При комбинированной химиолучевой терапии исследования проводились через 4 недели после окончания этого курса. Больным с положительным ответом на лечение контрольные снимки в течение первого года наблюдения проводились каждые 3 месяца. В последующем КТ, МРТ исследования проводились каждые 6 месяцев (при отсутствии отрицательной динамики). Больным с ГБМ было проведено 40 КТ и 155 МРТ исследований. Больным, получившим комбинированную химиолучевую терапию, контрольные снимки проводились через 4-6 недель после окончания курса. Во время курсов химиотерапии КТ и МРТ проводилось после каждого 2-го или 3-го курса химиотерапии, или при клиническом ухудшении. В период наблюдения исследования проводились каждые 3 месяца. МРТ с контрастным усилением (Магневист, Ультравист) проведено 282 больным, МРТ в режиме FLAIR проведено в 23 случаях, MP спектроскопия проведена 8 пациентам. Также в 5 случаях больным была проведена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с иС-метионином (в Институте Мозга Человека в Санкт-Петербурге). При оценке неврологического статуса для возможности сравнения данных клинического описания в истории болезни, мы суммировали их по неврологическим синдромам - цефалгия, судорожный синдром, гемипарез и ге-мигипестезия, нарушения полей зрения, психические нарушения, нарушения памяти, нарушения речи, наличие отека дисков зрительных нервов на глазном дне и некоторые другие. В группах больных с ГБМ преобладали симптомы внутричерепной гипертензии и неврологические выпадения, у больных с АА преобладала головная боль и нарушение памяти (Таблица 2.3).
Общие данные по результатам лечения
С целью верификации диагноза всем 79 больным произведена стереотак-сическая биопсия (СТБ) опухоли. В 4 (5%) случаях у больных наблюдались переходящие неврологические расстройства, которые не изменяли сколько-нибудь заметно течения заболевания, а в 1 (1,3%) случае отмечено нарастание неврологического дефицита (гемипареза). Также из осложнений можно отметить 2 (2,5%) случая судорожных припадков во время стереотаксической процедуры. Случаев кровоизлияния в опухоль, потребовавшего прямого хирургического вмешательства, в данной группе больных не отмечено.
Наше исследование еще раз подтверждает, что клинически анапластиче-ская астроцитома (АА) протекает совершенно иначе, нежели глиобластома (ГБМ). Мы имеем в виду прежде всего прогноз при этих заболеваниях: медиана продолжительности жизни в нашей группе больных с А А (25 больных) к июлю 2008г. составляет более 28 месяцев, причем 14 из 25 больных живы к этому времени, а в группе больных с ГБМ медиана продолжительности жизни составила 11,5 месяцев (см. рис 3.1).
Следует еще раз подчеркнуть, что речь идет о пациентах с неоперабельными опухолями, тогда как одним из основных прогностически благоприятных факторов в лечении больных со злокачественными глиомами является радикальность удаления опухоли. То есть эти биологические различия на наших группах пациентов еще в большей степени подтверждают прогностическую значимость степени злокачественности астроцитарной глиомы.
Также имеются различия в клинических характеристиках этих. двух групп больных. Так средний возраст больных с глиобластомой составил 50 лет, тогда как у больных с АА - 39 лет. Первое проявление заболевания: у больных с АА преобладали эпилептические припадки - 33,3% больных, неврологический дефицит отмечался у 24%, а гипертензионный синдром- (головная боль и отек дисков зрительных нервов) без судорожных явлений наблюдался у 20%,; у больных с ГБМ чаще заболевание впервые проявлялось ги-пертензионным синдромом - 63% и неврологическим дефицитом (и/или психическими изменениями) - 56%, а манифестация судорожными припадками наблюдалась лишь у 28% больных с ГБМ.
Давность заболевания (срок от первых проявлений заболевания до операции) при ГБМ варьировала от 1 недели до 11 лет, медиана - 7 месяцев, а у больных с АА - от 1 месяца до 7,5 лет, медиана - 20 месяцев.
Как следует из главы "Материалы и методы" настоящей работы, все рассматриваемые нами больные получали химиотерапию в качестве основного метода лечения. Химиотерапия использовалась в качестве единственного метода лечения после СТБ у 47 (59,5%) больных и в сочетании с радиотерапией - у 32 (40,5%) больных. В группе с АА 10 (40%) больных и 15 (60%) больных, с ГБМ 37 (68,55) больных и 17 (61.5%) больных, соответственно. Анализ эффективности комплексного и комбинированных методов лечения проводился по следующим показателям: медиана продолжительности жизни и медиана безрецидивного периода (времени до прогрессирования опухоли) для различных групп больных по методам лечения раздельно в группах больных с анапластической астроцитомой (АА) и глиобластомой (ГБМ).
В группе с АА 17 из 25 больных (68%) получили комбинированное хи-миолучевое лечение, а 8 пациентов (32%) — только химиотерапию.
Медиана выживаемости в группе больных с АА составила 28,8мес (от 8 до 67 месяцев). Медиана времени до прогрессирования - 16,6 месяцев (от 3 до 32 месяцев). В группе больных с АА, получавших только химиотерапию, эффективность лечения оценивалась через год от биопсии: полный ответ (ПО) отмечен у 4 (16%) больных, частичный ответ (ЧО) — у 7 (28%), стабилизация болезни (СБ) - у 9 (36%) и прогрессирование опухоли (ПБ) - у 5 (20%) больных. Таким образом, непосредственная эффективность комплексного лечения (ПО+ЧО) составила 52%.
Высокая частота ответа опухоли на лечение отмечена при использовании химиотерапии Фотемустином: ПО - 2, ЧО - 3, СБ - 4, ПБ - 1. То есть у половины пациентов, получавших химиотерапию Фотемустином, выявлен полный или частичный ответ на лечение, при этом медиана времени до прогрессирования (МВП) составила - 16 месяцев, медиана выживаемости (МПЖ) - 32 месяца. МВП и МПЖ в группе больных, получавших химиотерапию в режиме PCV, составили 19 и 33,5 месяцев, соответственно. Непосредственная эффективность (частичный ответ на лечение) в этой группе больных отмечена у 44%: ПО - 1, ЧО - 3, СЗ - 4, ПБ - 1.
Гематологическая токсичность
Комбинированную химиотерапию в режиме PCV получали 27 больных. В таблице 4.1 представлена гематологическая токсичность химиотерапии в режиме PCV (ломустин, винкристин, натулан). 10 (40%) больных в группе с АА получили химиотерапию в режиме монотерапии фотемустином. При сравнении данных по гематологической токсичности PCV и темозоломидом химиотерапии обращает на себя внимание следующее: достаточно высокая частота тромбоцитопении 3 (30%) степени; анемия значительно чаще встречаются при использовании режима темодал + цисплатин (18%). 16 (20,2%о) больных (6 в группе с АА и 10 в группе ГБМ) получали химиотерапию в режиме монотерапии темозоломидом. Гематологическая токсичность режима химиотерапии темозоломидом представлена в таблицах 4.4. О статистической частоте токсичности в режимах монотерапии указанными препаратами нам судить сложно из-за малого числа наблюдений. Следует однако отметить, что даже при использовании ломустина в монотерапии в отдельных случаях мы наблюдали нейтропению и тромбоцитопению 3 степени. Инфекционных осложнений на фоне нейтропении в наших группах больных не отмечено. В случаях возникновения нейтропении 4-ой степени мы использовали гемопоэтические колоние-стимулирующие факторы (нейпоген или лейкостим), во всех наблюдениях с хорошим эффектом. Мы объединили негематологическую токсичность химиотерапии вне зависимости от использованных режимов (см. Таблицу 3.3). Невысокая частота желудочно-кишечной токсичности у наших больных объясняется тем, что у всех больных использовались современные противорвотные препараты из группы антогонистов рецепторов 5НТЗ (ондансетрон или трописетрон). У 8 больных отмечались различной выраженности локальные флебиты (в местах инъекций винкристина, фотемустина), причем у 5 больных флебиты возникли в связи с ошибочным попаданием лекарства (в 3 случаях винкристина и 2 фотемустина) подкожно во время введения. Во всех ситуациях это осложнение было обратимо, однако у двоих больных отмечался выраженный болевой синдром.
