Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. CLASS Обзор литератур CLASS ы
1.1 Определение, эпидемиология, классификация глиом 11
2.1 Методы лечения глиом 13
2.2.1 Хирургическое лечение 13
2.2.2 Лучевая терапия 17
2.2.3 Химиотерапия 18
2.2.3.1 Эффективность химиотерапии .18
2.2.3.2 Химиорезистентность злокачественных глиом 22
2.2.3.3 Индивидуализация адьювантнои химиотерапии 27
ГЛАВА 2. Общая характеристика собственного материала и методики исследования
2.1 Принципы отбора пациентов 37
2.2 Методы исследования 41
2.3 Описание методик лечения 42
2.3.1 Хирургическое лечение 42
2.3.2 Лучевая терапия 44
2.3.3 Химиотерапия 45
2.3.3.1 Химиотерапия с эмпирическим подбором цитостатического препарата 46
2.3.3.2 Химиотерапия с индивидуальным подбором цитостатического препарата 48
2.4 Осложнения химиотерапии 53
2.5 Критерии эффективности проводимого лечения 53
2.6 Методы статистической обработки 54
ГЛАВА 3. Нейрохирургическая неврология пациентов с анапластическои астроцитомой и глиобластомой
3.1 Различия клинических данных пациентов с анапластическои астроцитомой и глиобластомой 56
ГЛАВА 4. Результаты комплексного лечения пациентов со злокачественными глиомами супратенториальнои локализации
4.1 Хирургическое лечение 62
4.2 Лучевая терапия 72
4.3 Химиотерапия в комплексном лечении злокачественных глиом 73
4.4 Осложнения химиотерапии 94
4.5 Прогностические факторы 96
ГЛАВА 5. Обсуждение результатов 105
Заключение 119
Выводы 121
Практические рекомендации 123
Список литературы 124
Приложение 152
- Химиорезистентность злокачественных глиом
- Химиотерапия с индивидуальным подбором цитостатического препарата
- Различия клинических данных пациентов с анапластическои астроцитомой и глиобластомой
- Химиотерапия в комплексном лечении злокачественных глиом
Введение к работе
Актуальность проблемы. Среди причин смертности от онкологических заболеваний мужчин 15 — 54 лет и женщин 15 — 34 лет первичные опухоли головного мозга занимают четвертое место (Олюшин В.Е. и соавт., 2002; Ries L.A. et al., 2005).
По данным многих авторов частота выявления злокачественных опухолей головного мозга постоянно увеличивается (Modan В. et al., 1992; Legler J. M. et al., 1999; McKlnley B. P. et al., 2000; Johannesen T. B. et al., 2004; Sundeep Deorah, M. A. et al., 2006). По их мнению, заболеваемость злокачественными глиомами головного мозга в 1973 году составляла 6.1 случаев на 100 000 населения, тогда как в 2001 году 14,1 на 100 000 населения. Частота выявления мультиформной глиобластомы составляет 2.8 случаев на 100 000 населения, анапластической астроцитомы 3,0 на 100 000 населения. Пятилетняя выживаемость для пациентов со злокачественными опухолями головного мозга за последние два десятилетия увеличилась незначительно (2-3 % в 1970, 4,3 % в 1980, и 5 % в 1990 гг.). Однолетняя выживаемость для пациентов с мультиформной глиобластомой с 1970 года по 1980 год так же выросла не существенно (28 % по сравнению с 32 %) (Paoletti Р., 1984; Modan В. et al., 1992; Legler J. M. et al., 1999; McKinley B. P. et al., 2000; Johannesen T. B. et al., 2004; Sundeep Deorah, M. A. et al., 2006).
Несмотря на значительное развитие нейрохирургии в последние десятилетия, инфильтративный характер роста злокачественных глиом не позволяет радикально удалить новообразование при хирургическом вмешательстве (Lacroix М. et al., 2001; Pang В. С. et al., 2007). Поэтому наряду с оперативным лечением, важнейшим компонентом терапии пациентов злокачественными глиомами являются лучевая терапия и химиотерапия (Кобяков Г. Л., и соавт. 2004; Do V. et al., 2000; Bredel M., et al., 2002). Общей идеей химиотерапевтического воздействия является уничтожение злокачественных опухолевых клеток с возможно меньшим повреждением здоровых тканей (Van den Bent М. J. et al., 2003). Однако
эффективность химиотерапии часто низкая из-за химиорезистентности* опухолевых клеток к применяемым цитостатическим препаратам. Данный факт, по мнению ряда авторов можно объяснить свойственными и приобретенными механизмами устойчивости неопластических клеток к действию XHMHonpenapaTOB.(Nutt С. L. et al., 2003; Golub Т. R., 1999; Scherf U. et al., 2000). Господствующий в этой области эмпирический подход не приносит желаемых результатов. Это заставляет исследователей заниматься разработкой рациональных режимов химиотерапии, основанных на знании параметров клеточных циклов» в опухоли, механизма действия и фармакодинамики планируемого препарата. Одним из слагаемых рациональной химиотерапии может явиться подбор препаратов на основании определения индивидуальной чувствительности опухолей in vitro до начала лечения. Однако мнения об эффективности индивидуального подбора цитостатических препаратов противоречивы и имеют целый ряд недостатков, по сравнению со стандартизованной терапией. По мнению D. Schrag и соавт. (2004) и A. R. Hanauske и соавт. (2003) результаты исследования in vitro не достоверны, так как рост культуры в пробирке не отражает роста опухоли в естественных условиях, кроме того, полученная во время биопсии ткань, не отражает гистологического полиморфизма опухоли. Индивидуальный подбор химиопрепаратов является трудоемким и дорогостоящим методом (МСАС, 1999), в связи с чем используется в небольшом количестве клинических исследований (Kimmel D. W. etal., 1987).
С другой стороны, подобная тактика была с успехом апробирована при лечении лейкозов (Cline М., Rosenbaum Е., 1968; Burns Р., 1972), а так же при лечении злокачественных опухолей головного мозга (Апшкалне Д. Л., и> соавт. 1979; Ромоданов А. П: и соавт. 1976; Круминя Г. А., 1981; Yung К. W. et al., 1982; Salmon S. E. et al., 1983; Alonso K. 1984; Kimmel D. W., et al. 1987; Iwadate Y. et al., 2003; Орлов Ю. А. и соавт. 2004). В связи с неоднозначностью мнений эффективности индивидуального подбора цитотоксических препаратов для адьювантной химиотерапии
7 злокачественных глиом проведение подобных клинических исследований является актуальным. Вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи исследования.
Цель исследования:
Улучшение результатов комплексного лечения пациентов со злокачественными глиомами головного мозга супратенториальной локализации на основе создания более эффективных схем противоопухолевой химиотерапии с учетом индивидуального подбора цитотоксического препаратам тесте in vitro.
Задачи исследования:
Выявить различия в- клинических проявлениях анапластическоЙ! астроцитомы и глиобластомы полушарий большого мозга.
Разработать и апробировать метод определения индивидуальной чувствительности опухолевых культур к цитостатическим препаратам in vitro для применения в комплексном лечении пациентов со злокачественными глиомами.
3. Сравнить эффективность комплексного лечения пациентов, с супратенториальными злокачественными глиомами при индивидуальном и эмпирическом подборе цитостатического препарата.
4. Выявить прогностически значимые факторы неблагоприятного течения злокачественных глиом головного мозга супратенториальной локализации.
Научная новизна
Впервые на основании комплексного анализа клинического материала доказана эффективность нового способа индивидуального подбора цитостатических препаратов для химиотерапии у пациентов- с анапластической астроцитомой и глиобластомой, основанного на чувствительности и химиорезистентности индивидуальной опухолевой культуры к химиопрепаратам in vitro (Патент Российской Федерации на изобретение № 2313786 от 27.12.2007).
Показано, что химиотерапия на основе индивидуального подбора противоопухолевых препаратов может быть более эффективной в комплексном лечении злокачественных глиом полушарии большого мозга. При этом выявление в результате тестирования опухолевой культуры чувствительных и резистентных форм злокачественных глиом является достаточно информативным-при определении прогноза заболевания и ответа на противоопухолевую терапию.
Представлен анализ клинических проявлений анапластических астроцитом и глиобластом до операции, а также в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде в зависимости от локализации новообразования; степени радикальности, оперативного вмешательства и полноты проведенного комплексного лечения который отражает сроки, безрецидивного периода и медиану продолжительности жизни.
Проанализированы факторы, неблагоприятно влияющие на, продолжительность жизни больных после проведенного комплексного лечения и определяющие прогноз заболевания: гистологический диагноз, длительность анамнеза, распространение патологического процесса, выраженность гипертензионного синдрома.
Практическая значимость
Предложенные рекомендации по использованию нового способа индивидуального подбора цитостатических препаратов для химиотерапии дают возможность выделить группы пациентов чувствительных и резистентных к проводимому противоопухолевому лечению, а также прогнозировать клинический ответ на проводимую адьювантную терапию:
Применяемое комплексное лечение пациентов с анапластическими астроцитомами и глиобластомами, включающее хирургическое вмешательство, лучевую терапию и адьювантную химиотерапию, позволяет добиться лучших показателей продолжительности жизни и социально-бытовой адаптации.
9
s Положения, выносимые на защиту
Клинические проявления анапластической астроцитомы и глиобластомы различны: при глиобластоме наиболее характерна манифестация заболевания по сосудистому типу, тогда как при анапластической астроцитоме —- эпилептический дебют заболевания; эпилептический синдром более характерен для пациентов с анапластической астроцитомой, пирамидная симптоматика — для пациентов с глиобластомой.
При проведении адьювантной химиотерапии пациентам со злокачественными глиомами больших полушарий мозга подбор цитостатических препаратові желательно осуществлять с учетом индивидуальной чувствительности культуры опухолевой ткани. Для пациентов, в комплексном лечении которых применяется индивидуальный подбор цитостатических препаратов, характерны полная ремиссия заболевания, более высокий индекс Карновского при* последующих курсах химиотерапии, большая медиана продолжительности жизни и медиана безрецидивного периода.
3. Длительность анамнеза, гистологический диагноз, число долей
вовлеченных в патологический процесс, выраженность внутричерепной
гипертензии перед оперативным вмешательством и радикальность удаления
опухоли являются прогностическими факторами течения злокачественных
глиом полушарий большого мозга.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс отделения хирургии опухолей головного и спинного мозга ФГУ «Российский; научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А*. Л. Поленова» и нейрохирургического отделения №1 Института мозга человека РАН, в учебный процесс кафедры нейрохирургии ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Публикация
По теме диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ: 2
журнальные статьи, из них одна напечатана в журнале, рекомендованном
списком ВАК, 4 публикации, представленные в материалах научно-
практических конференций. В работах изложены особенности клинического
течения анапластических астроцитом и глиобластом, освещены
иммуногистохимические особенности и химиотерапия
олигодендроглиальных опухолей, приведены результаты комплексного лечения пациентов с индивидуальным подбором противоопухолевых препаратов.
Апробация работы
Результаты работы доложены на всероссийской научно-практической конференции - Поленовские чтения (Санкт-Петербург, 2006, 2007). На проблемной комиссии по нейроонкологии РНХИ им. проф. А.Л.Поленова (2008).
-Структура и объём работы
Диссертация изложена на 155 страницах: содержит 7 таблиц, 54 рисунка; состоит из введения, 5 глав, выводов и указателя литературы, который содержит 237 источников: из них 28 - отечественных авторов, 209 -иностранных.
Химиорезистентность злокачественных глиом
По данным С. L. Nutt и соавт. (2000) чувствительность различных гистологических типов злокачественных глиом к противоопухолевым препаратам различается. Так, астроцитомы относительно устойчивы к химиотерапии, тогда как олигодендроглиомы и медуллобластомы часто чувствительны к препаратам основной линии химиотерапии — препаратам нитрозомочевины.
По мнению (Golub Т. R. 1999; Scherf U. et al., 2000) чувствительность к цитостатическим препаратам может быть разной даже среди опухолей одного гистологического типа. Авторы это объясняют выраженной гетерогенностью клеточной популяции, экспрессией генов с последующими генетическими изменениями структуры.
Исследования среди пациентов с анапластической олигоастроцитомой демонстрируют что данные об определенных хромосомных нарушениях коррелируют с выживаемостью этих пациентов. J. S. Smith и соавт., (2000) в своем исследовании доказали, что потеря плеча хромосомы 1р и 19q связаны с хи-миочувствительностью этих опухолей-и более длительному периоду выживания этих пациентов (Smith J. S. et al., 2000). Такие же результаты получены у пациентов с мультиформной глиобластомой в исследовании D. Senger и соавт., (2003). Авторы,обнаружили что у пациентов с утратой хромосомы 1р и 19q отмечается большая продолжительность жизни, чем у пациентов у которой утраты хромосом 1р и 19q не выявлено (Senger D. et al., 2003).
Клеточная резистентность к противоопухолевым препаратам в злокачественных глиомах, а так же в других злокачественных опухолях, осуществляется различными,механизмами: препятствие достижения противоопухолевыми препаратами своей цели в активной форме, увеличенние репорации ДНК, отсутствия апаптоза в ответ на повреждение ДНК (Bredel М. et al., 2002). Первым этапом на пути реализации цитотоксичекого эффекта противоопухолевых препаратов является их взаимодействие с плазматической мембраной опухолевой клетки. В исследованиях ряда авторов выявлено что на поверхности устойчивых к воздействию цитостатического препарата опухолевых клеток наблюдается гиперэкспрессия АТФ — зависимых транспортных белков которые принимают участие в выведении цитостатических препаратов из клетки; одним из таких белков является трансмембранный Р-гликопротеин (Р- gp.) — продукт гена MDR1 (Duhen С. et al., 1996; Billson A. L. et al., 1994; Von Bossanyi P. et al., 1997; Ashmore S. M. et al., 1999). K. Toth и соавт. (1996) сообщают что 17 % глиом, при иммуногистохимиче-ском-исследовании выявляется Р- гликопротеин. P. Von Bossanyi и соавт. (1997) в 62 % больных со злокачественными глиомами головного мозга выявили положительное окрашивание белков MDR1, выраженность иммуноги-стохимической реакции была больше при увеличении степени злокачественности глиом.
Вторая линия защиты располагается в цитоплазме клетки, где главную роль от воздействия цитостатиков играет система глутатиона (глутатион-S-трансферазы, GST). Глутатион-8-трансферазы - это большая группа ферментов детоксикации. Цитозольные изоформы фермента представляют собой несколько самостоятельных классов, которые кодируются отдельными родственными генами (Nacamura М. et al., 1999; DeJong J. L. et al., 1998; Ishii T. et al., 1999). По данным F. Ali-Osman. и соавт. (1997) и В. Т. Zhu. (1999) экспрессия генов регулирующих1 уровень и состав глутатион-8-трансфераз в различных тканях определяет, с одной стороны, чувствительность к химическому канцерогенезу, с другой — ответ на химиотерапию. При этом, по мнению этих исследователей, неэффективная химиотерапия и низкая выживаемость больных связаны с гипреэкспрессией изоэнзимов (GST). Сущность действия системы глутатиона состоит в утилизации токсических веществ путем превращения цитостатического препарата в водорастворимую форму, что облегчает его выведение (Gonzales F. J. et al., 1994; Habig W. H. et al., 1994; Grant R. et al., 1995; Winter S. et al., 2000; Townsend D. et al., 2003). Глу татион-8-трансферазы катализируют процесс связывания глутатиона с цито статическим препаратом. В результате реакции образуются конъюгаты, которые являются менее токсичными и легче выводятся из организма. Таким об разом, глутатион-8-трансферазы уберегают ДНК, митохондрии и другие жизненно важные центры клетки от вредных веществ и значительно повы шают устойчивость клетки и целого организма (Autrap Н., 2000; Hayes J. D. et al., 1995). S. Winter и соавт. (2000) исследовали с помощью иммуногистохи мического метода выраженность системы (GST) в опухолевой ткани 22 боль ных мультиформной глиобластомой. По данным исследователей, в 64 % слу чаев выявлена высокая активность системы глутатиона (Winter S., et al., 2000). О более высоком проценте выраженности системы глутатиона сооб щают F. Ali-Osman и соавт. (1997). По их данным в 71 % случаев мульти формных глиобластом высокая активность системы (GST). R. С. Strange и со авт. (1992) сравнили выраженность экспрессии изоэнзима GST в 21 образце г клеток нормальной мозговой ткани с 17 образцами клеток злокачественных 5 глиом. Они обнаружили гиперэкспрессию гена изоэнзима (GST) и в тканях контроля (70.9 %) и в тканях опухолей (82.3 %), при этом более высокая экспрессия гена наблюдалась в опухолевой ткани. Другим цитозольным механизмом сопротивления опухолевой клетки яв ляется О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT), «суицидный ак цепторный белок», ингибирующей алкилирующий радикал в О 6 позиции гуанина, алкилированную канцерогенными нитрозосоединениями, который , определяет химиорезистентность и который позволяет поврежденным опу холевым клеткам восстанавливать себя, так что в итоге и облучение и химио-терапия менее эффективны (Pegg А. Е., 1990; Souliotis V. L. et al., 1991; Citron M. et al., 1995; Jaeckle K. A. et al., 1998; Silber J. R. et al., 1999). По степени экспрессии MGMT злокачественные опухоли делят на две группы: ( Мег + положительные) т.е. чувствительные к алкилирующим агентам и (Мег - отрицательные) т.е. не чувствительные к алкилирующим агентам. Больные с инактивированным MGMT геном (который встречается в 45 % случаев), имеют значительно больший шанс на ответ к темодалу чем те, для кого этот ген является активированным (Hegi М. Е. et al., 2005) В исследованиях (Stupp R. et al., 2005) выявлено что для больных с инактивированным геном, 2-летнее выживание было 23 % ,для больных со злокачественными глиомами, получавших только лучевую терапию в послеоперационном периоде, по сравнению с 46 % для тех, кто получил облучение и темодал. Для больных с активным MGMT геном соответствующие количества были 2 % и 14 %. Это подразумевает, что всем больным фрагмент удаленной опухоли должен тестироваться, на состояние MGMT гена.
Химиотерапия с индивидуальным подбором цитостатического препарата
Индивидуальный подбор цитостатических препаратов для химиотерапии осуществлялся на основании цитотоксического теста in vitro, разработанного по оригинальной методике, врачами отделения хирургии опухолей головного и спинного мозга ФГУ РНХИ им. проф. А.Л.Поленова совместно с сотрудниками лаборатории клеточной биологии Санкт-Петербургского института ядерной, физики им. академика Б.И. Константинова. Патент на изобретение № 2313786 от 27.1212007 года. (Приложение 1).
Данный способ индивидуального подбора противоопухолевых препаратов был разработан на основании подобных методик опубликованных в научной литературе (Ашпкалне Д. Л. и соавт. 1979; Круминя Г. А., 1981; Орлов Ю.А. и соавт. 2004; Samson D. J. et al., 2004; Iwadate Y. et al., 2002; Parker R. J. et al., 2004; Staib P. et al., 2005; Ugurel S. et al., 2006; Kubota T. et al, 2006; Fruehaufl J. P. et al., 2006).
Методику осуществляли следующим образом. Биопсийный материал, полученный из различных участков новообразования в процессе хирургической операции, диспергировали на клеточные составляющие путем стандартно принятой процедуры получения клеточных культур (использование механического воздействия в сочетании с ферментативной обработкой 0,2 % трипсином и 0,05 % ЭДГА).
Полученную суспензию клеток помещали в пластиковые флаконы для культивирования клеток, содержащие культуральную среду с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки.
Культуральная среда представляла собой равную смесь стандартных сред «ДМЕМ» и «F12», с добавлением инсулина (5 мкг/мл), трансферина (20 мкграмм/мл), эпидермального ростового фактора (0,1 нанограмм/мл), основного фактора роста фибробластов (0,1 нанограмм/мл), путресцина (1 мк/моль), прогестерона (5 мкграмм /мл), бета меркаптоэтанола (50 мк/моль). В питательной среде клетки культивировали в течение одной недели, чтобы произошло эффективное их прикрепление к поверхности флакона и возникли очаги роста клеток — колонии. Затем среду меняли, и клетки выращивали до заполнения флакона.
Полученную культуру выращивали и пересевали несколько раз с тем, чтобы убедиться, что получилась устойчивая культура опухолевых клеток без примеси нормальных клеток (Рис. 8). Затем её рассевали в стандартные 24 луночные планшеты для культур клеток по 20-50 тысяч клеток на лунку (Рис. 7).
Через сутки в среду добавляли тестируемые химиопрепараты в терапевтических концентрациях (1/10 пиковой плазменной концентрации от клинически рекомендованных доз). Исследуемые концентрации цитостатических препаратов представлены в таблице 3 (Alberts D. S., Chen Н. S. 1980; Fruehauf J. P. Bosanquet A. G. 1993; Iwadate Y. et al., 2005) (табл.3.).
После экспозиции в течении 30 минут цитотоксические препараты удаляли путем тщательного промывания клеток питательной средой и клеткам позволяли расти в полной питательной среде в течение 1,5-2 недель, затем их число в обработанных и необработанных лунках подсчитывали и сопоставляли с числом изначально посеянных клеток. Таким образом определяли способность данного цитостатического препарата убивать клетки данной конкретной опухоли и подавлять их способность к пролиферации.
Если количество клеток не возрастало или уменьшалось в обработанных вариантах, в то время как в-необработанных устойчиво росло, то считали, что цитостатический препарат эффективен (Рис. 9).
Различия клинических данных пациентов с анапластическои астроцитомой и глиобластомой
В ходе исследования было выявлено, что у пациентов с глиобластомой средний возраст составил 49,9±1,5 года (от 18 до 71 года), тогда как для пациентов с анапластическои астроцитомои средний возраст оказался меньше — 44,2±1,7 года (от 21 до 63 лет) (рис. 10). При этом, анапластическая астроцитома и глиобластома чаще диагностировались у мужчин (60,4 % и 60,9 % наблюдений соответственно).
Согласно классификации Самойлова В. И. (1985) в зависимости от первых клинических проявлений заболевания выявлены следующие типы манифестации заболевания: сосудистый, бластоматозный, воспалительный, эпилептический, гипертензионный. Обращает внимание наличие достоверных различий в проявлении заболевания у пациентов с анапластической астроцитомой и у пациентов с глиобластомой. Так у пациентов с анапластической астроцитомой чаще наблюдали эпилептический дебют заболевания (55,8 % наблюдений), проявляющийся развитием эпилептического припадка без признаков интракраниальной гипертензии на фоне кажущегося полного здоровья. Реже был выявлен бластоматозный тип, манифестации (11,6% наблюдений), характеризующийся постепенным формированием гипертензионного синдрома с головными болями, тошнотой и рвотой, развитием застойных явлений на глазном дне и присоединением очаговых выпадений. В 4,65 % случаев был диагностирован изолированный гипертензионный дебют, для которого было характерно быстрое наростание гипертензионно-гидроцефального синдрома с застойными явлениями на глазном дне. Для пациентов с глиобластомой наиболее типичным был сосудистый тип дебюта заболевания (33,3 % случаев), проявляющийся внезапным или острым возникновением первичных симптомов (головной боли, интелектуально-мнестических нарушений, очаговых выпадений) на фоне полного здоровья и сохранением их в течение нескольких часов. Бластоматозный тип манифестации глиобластом наблюдали в 17,5 % случаев, эпилептические припадки лишь у 24,6 % (р 0.05) (рис. 11).
Пирамидная симптоматика наблюдались у пациентов с глиобластомой и анапластической астроцитомой в71,4%и в58,1% случаев, соответственно. Пирамидная недостаточность в виде повышения глубоких рефлексов, повышения тонуса мышц по пирамидному типу, снижения брюшных рефлексов на стороне, противоположной опухоли выявлена у пациентов с гиобластомой в 53,1 % случаев, у пациентов с анапластической астроцитомой — в 49,1 % случаев. Снижение мышечной силы в виде умеренного гемипареза в 3-4 балла диагностировано в 11,4 % случаев у пациентов с глиобластомой и в 7,2 % случаев у пациентов с анапластической астроцитомой. Выраженный парез (сила мышц 1-2 балла) выявлен в 6,9 % случаев у пациентов с глиобластомой, тогда как с анапластической астроцитомой лишь в 1,8 % случаев (рис.12).
У большинства пациентов с глиобластомой и анапластической астроцитомой диагностирован парез по гемитипу (в 92,2 % и 93,7 % случаев, соответственно). Монопарез выявлен в 4,6 % случаев у пациентов с глиобластомой и в 4,1 % с анапластической астроцитомой, тетрапарез — в 3,1 % и 2,1 % случаев, соответственно.
Гипертензионный синдром был выявлен в 73,1 % наблюдений у пациентов с глиобластомой и в 66,7 % наблюдений с анапластической астроцитомой. Согласно классификации И. Я. Раздольского (1954), умеренно выраженный гипертензионный синдром (головная боль давящего и распирающего характера, возникающая в разное время суток, не сопровождающаяся тошнотой, отсутствие изменений на глазном дне) выявлен у пациентов с глиобластомой в 55,7 % случаев, тогда как у пациентов с анапластической астроцитомой в 20,9 % случаев. Выраженный гипертензионный синдром (выраженная распирающая головная боль, возникающая чаще в утренние часы, сопровождающаяся умеренно выраженной тошнотой, изменениями глазного дна в виде начальных застойных явлений) выявлен у пациентов с глиобластомой в 9,6 % случаев, у пациентов с анапластической астроцитомой — в 29,2 % случаев. Резко выраженный гипертензионный синдром (резко выраженная распирающая головная боль, сопровождающаяся тошнотой и рвотой, выраженными изменениями на глазном дне в виде осложненных застойных дисков зрительных нервов) выявлен у пациентов с глиобластомой и анапластической астроцитомой в 7,8 %.и 16,6 % случаях, соответственно (р 0,05)
Химиотерапия в комплексном лечении злокачественных глиом
Одной из задач нашего исследования являлась оценка эффективности комплексного лечения пациентов со злокачественными глиомами супратенториальной локализации. В соответствии с этой задачей в качестве критериев оценки эффективности лечения мы использовали медиану продолжительности жизни (период от оперативного вмешательства до летального исхода) и медиану безрецидивного периода (период от момента оперативного вмешательства до начала прогрессирования опухоли), которые рассчитывали отдельно в различных гистологических группах (глиобластома и анапластическая астроцитома).
Также оценка эффективности химиотерапии в нашем исследовании проводилась согласно критериям, предложенным D. R. Macdonald с соавт. (1990). Авторами выделены четыре варианта ответа опухоли на химиотерапию: полная ремиссия (ПР) - исчезновение контрастируемой части опухоли на двух идентичных КТ или МРТ, интервал между которыми не менее 6 недель; частичная ремиссия (ЧР) — уменьшение опухоли в размерах, не менее, чем на 50 %; прогрессирование заболевания (ПЗ), или отсутствие ремиссии - увеличение размеров опухоли на 25 % и более. Другие ситуации расцениваются как стабилизация заболевания (СЗ).
Химиотерапия в нашем исследовании проводилась у всех пациентов. При этом у 108 (96,4 %) пациентов она была проведена в качестве адъювантного метода лечения после хирургического лечения и лучевой терапии. У 4 (3,6 %) пациентов в связи с тяжелым состоянием в послеоперационном периоде лучевая терапия не проводилась и химиотерапия была единственным методом лечения после операции. Ни у одного этих пациентов, получавших только химиотерапию после операции, не было ответа на лечение, то есть продолженный рост опухоли выявлялся на фоне первых двух курсов химиотерапии.
В 19 (16,9%) случаях было осуществлено индивидуальное тестирование культуры опухолевой ткани к противоопухолевым препаратам, описанное в главе «Материалы и методы». По результатам тестирования 10 пациентам проведена химиотерапия препаратами, к которым культура опухолевой ткани была максимально чувствительна (чувствительная группа). Среди них у 5 пациентов диагнострована анапластическая астроцитома, у 5 пациентов — глиабластома. У 9 пациентов (5 — анапластическая астроцитома, А— глиобластома) культура опухолевой ткани была резистентная ко всем тестируемым противоопухолевым препаратам — резистентная группа.
В остальных случаях 93 (83,1 %) пациента химиотерапия подбиралась эмпирическим путем, т.е. противоопухолевые препараты, назначались на основании анализа научной литературы по эффективности цитостатикові в лечении злокачественных глиом. Среди этих пациентов в 55 (59,1 %) случаях диагностирована глиобластома, в 38 (40,9 %) случаях — анапластическая астроцитома. Общий план лечения пациентов этой группы включал хирургическое лечение с последующей компьютерной или магнитно-резонансной томографией головного мозга на 2-3 день после операции (контроль радикальности удаления опухоли и определение поля облучения перед лучевой терапией), первый курс химиотерапии на 10-15 сутки, курс лучевой терапии на 30-60 день, повторный курс химиотерапии через каждые 6-8 недель после лучевой терапии. Контрольная компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась каждые 3-4 месяца. Поскольку доказана эффективность препаратов нитрозомочевины в лечении злокачественных глиом (M.D. Prados, W. Seiferheld, Н.М. Sandler и соавт., 2004), данные химические препараты входили в состав большинства применяемых схем химиотерапии. Так, среди 55 пациентов с глиобластомами в большинстве случаев проводили полихимиотерапию по схеме «винкристин + ломустин» (67,3 %), «винкристин + нидран» (5,4 %) и монотерапию нидраном в 10,9% случаев. Химиотерапия цисплатиной и темодалом была проведена лишь в 3,6 % и 5,4 % соответственно (рис. 27).
