Введение к работе
Актуальность проблемы.
Колоректальный рак – одно из наиболее частых онкологических заболеваний в развитых странах. В структуре злокачественных опухолей колоректальный рак занимает 3 место в мире как у мужчин (9% из общего числа выявленных раков), так и у женщин (10%) в мире (Jemal A., 2010). По данным Каприна А.Д. и соавт. в 2012 году на территории России выявлено 526 тысяч новых случаев злокачественных новообразований и около 300 тысяч смертей от них. Среди вновь выявленных новообразований колоректальный рак занимает 3 место как у мужчин (10,9%), так и у женщин (11,1%), а в структуре смертности от злокачественных заболеваний в России колоректальный рак стоит на 2 месте (15,5%) у женщин и на 3 месте у мужчин (11,1%). Таким образом, очевидна актуальность проблемы совершенствования методов лечения колоректального рака.
В значительной мере смертность от колоректального рака обусловлена не только возникновением отдаленных метастазов, но и наличием местнораспространенных опухолей, что, в частности, характерно для рака прямой кишки. Локальный контроль заболевания в основном зависит от хирургической техники и, в определенной степени, от эффективности предоперационной химиолучевой терапии. Но даже в высокоспециализированных учреждениях мира пятилетняя общая выживаемость больных с местнораспространенным раком прямой кишки составляет 59-63% (Gerard J., 2006; Pahlman L. 2007; Peeters K.S. 2007; Visser O., 2007), что заставляет искать новые и совершенствовать традиционные методы лечения этого заболевания.
В настоящее время в арсенале онкологов имеются разнообразные методы лечения рака прямой кишки: хирургический, лучевая терапия, химиотерапия, которые, как правило, используются в комплексе при местнораспространенном характере опухолевого процесса. Несмотря на совершенствование хирургических методик удаления новообразований прямой кишки, разработку и соблюдение онкологических принципов во время операции, одной из основных причин неудач хирургического лечения является развитие местных рецидивов, которые при местнораспространенном раке прямой кишки возникают в 16-38% случаев (Nagtegaal I.D., 2002; Quirke P., 2009; Birbeck K.F., 2002). Профилактика возникновения рецидивов представляет собой наиболее сложную и далеко не решенную задачу в лечении злокачественных новообразований и диктует необходимость проведения более эффективных методов воздействия на опухолевые клетки во время операции.
С начала 90-х годов прошлого столетия во многих клиниках мира начато широкое применение и оценка непосредственных и отдаленных результатов внутрибрюшной химиотерапии с гипертермией в лечении канцероматоза брюшной полости при колоректальном раке. Одним из рутинных методов лечения данной категории больных в последнее время является циторедуктивная операция с внутрибрюшной химиотерапией с гипертермией, которая может увеличить продолжительность жизни больных до 30 месяцев (Glehen O., 2004; Yan T.D., 2006).
Наряду с применением внутрибрюшной химиотерапии с гипертермией в лечении рака желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в 1990 году появились работы о применении интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией (ИВТХГ) при лечении рака прямой кишки. Так, Takahashi M. и соавт. в 1990 году впервые сообщили о возможности применения ИВТХГ при хирургическом лечении рака прямой кишки. Полученные авторами данные продемонстрировали целесообразность применения внутриполостной химиотерапии для профилактики возникновения местных рецидивов опухоли, а также преимущество применения внутриполостной химиотерапии с гипертермией по сравнению с внутриполостной химиотерапией без гипертермии. Сочетание предлагаемого метода с операцией и визуально полным удалением первичной опухоли при местнораспространенных новообразованиях прямой кишки обеспечило тенденцию к улучшению результатов локального контроля по сравнению только с хирургическим лечением.
В связи с этим, очевидна актуальность проведения сравнительного исследования, направленного на изучение непосредственных и отдаленных результатов лечения 120 больных местнораспространенным раком прямой кишки, оперированных в ФГБУ «ГНЦ колопроктологии» Минздрава РФ с 2003 по 2011 гг.
Цель исследования: улучшение результатов лечения больных местнораспространенным раком прямой кишки с помощью интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией (ИВТХГ).
Задачи исследования:
-
С помощью экспериментальных исследований установить механизм синергического воздействия противоопухолевого препарата цисплатина и гипертермии на раковую клетку.
-
Экспериментальным путем изучить цитотоксическую активность цисплатина в условиях in vitro и терапевтическую эффективность цитостатика в условиях in vivo после предварительного нагревания до 45С в течение 1-го часа, а также изучить степень проникновения цисплатина в системный кровоток во время ИВТХГ.
-
По результатам экспериментальных исследований выявить оптимальный температурно-временной режим интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией.
-
На основании клинических исследований разработать методику проведения ИВТХГ, а также показания и противопоказания для проведения интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией.
-
Посредством сравнительных исследований установить влияние ИВТХГ на частоту интраоперационных и послеоперационных осложнений.
-
Оценить влияние ИВТХГ на факторы риска и частоту возникновения локальных рецидивов местнораспространенного рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки.
Научная новизна исследования.
На основании экспериментальных исследований изучено влияние гипертермии на клетки аденокарциномы. Было установлено, что нагревание культур клеток аденокарциномы сопровождается частичным разрушением митохондрий, что выражается в снижении ферментативной активности и уменьшении числа активных опухолевых клеток. Также происходит изменение жесткости мембраны с переходом в фазу геля, что несовместимо с нормальным функционированием ферментов и белков в мембране. Эти нарушения носят необратимый характер и впоследствии приводят к гибели опухолевых клеток. В условиях гипертермии содержание активных клеток аденокарциномы в перфузате начинает значительно уменьшаться с температуры 47С при времени инкубации 60 мин и 45С при времени инкубации 90 мин. Добавление цисплатина запускает этот процесс при температуре на 1-1,5С ниже – 45-46С и 43,5-44С, соответственно.
Результаты экспериментальных исследований позволили разработать оригинальный температурно-временной режим для проведения интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермий - температура перфузата, содержащего цисплатин, должна поддерживаться на уровне 44,5-45С, продолжительность проведения методики должно составлять 60 минут.
Экспериментами in vitro и in vivo установлено отсутствие снижения как цитотоксической активности, так и терапевтической эффективности цисплатина при его нагревании до 45С в течение 1-го часа.
Изучение концентрации цисплатина в сыворотке крови больных в процессе проведения ИВТХГ показало, что в системном кровотоке цисплатин определялся в следовых количествах на уровне предельно допустимой концентрации равной 0,3 мкг/мл, что исключает возможность проявления системной токсичности химиопрепарата.
Практическая значимость результатов исследования.
В результате проведенного исследования была подробно разработана и описана методика применения ИВТХГ. Учитывая не высокую стоимость и доступность применяемой аппаратуры, простоту выполнения интраоперационной внутритазовой химиотерапии с гипертермией, а также доказанную безопасность метода, проведение ИВТХГ может быть рекомендовано в любом онкологическом, колопроктологическом или хирургическом стационаре при лечении местнораспространенных форм рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки. При этом метод может служить альтернативой неоадъювантному лечению (лучевой или химиолучевой терапии) при наличии противопоказаний к последнему.
Проведение ИВТХГ не препятствует формированию первичного анастомоза, а также пластических элементов (толстокишечный резервуар, гладкомышечная манжетка) в полости малого таза при сфинктеросохраняющих операциях. Несмотря на увеличение времени операции на 60 минут за счет применения ИВТХГ, после проведения методики не отмечено увеличение интраоперационной кровопотери, частоты послеоперационных осложнений и удлинения времени пребывания больных в стационаре. Фактор безопасности ИВТХГ для пациента, по нашему мнению, должен способствовать широкому применения метода в любом хирургическом стационаре.
Следует отметить, что, по нашему мнению, проведение ИВТХГ особенно эффективно у мужчин, при отсутствии прорастания опухоли в соседние органы (pT3), наличии высоко- или умереннодифференцированной аденокарциномы (G1-2), а также локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки, так как интраоперационная внутритазовая химиотерапия цисплатином с гипертермией с высокой вероятностью может снижать риск возникновения местного рецидива у больных раком средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки в 2 раза (с 16,7% до 8,3%, P=0,13), увеличивать время безрецидивного периода на 4 месяца (с 15 до 19 месяцев, P=0,88) и улучшать показатели 5-летней безрецидивной выживаемости на 13% (с 57% до 70%, P=0,21).
Положения, выносимые на защиту:
1. Интраоперационная внутритазовая химиотерапия цисплатином с гипертермией до 45С в течение 1 часа является безопасной для пациента.
2. Предлагаемая методика не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений.
3. ИВТХГ снижает частоту возникновения рецидивов рака прямой кишки.
4. Использование данного метода приводит к увеличению показателей безрецидивной выживаемости.
Внедрение результатов исследования в практику.
Основные положения диссертации используются в практической деятельности ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии» Минздрава России. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры колопроктологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.
Апробация работы.
Апробация диссертации состоялась на совместной конференции онкологического отдела хирургии ободочной кишки и отдела онкопроктологии ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии» Министерства Здравоохранения РФ 13 июня 2013 г.
Материалы диссертации доложены:
на научно-практических конференциях Государственного научного центра колопроктологии Минздравсоцразвития, М., 2006, 2007, 2008, 2009гг.
на IX Центрально-европейском конгрессе колопроктологов, Грац (Австрия), 11-13 мая 2006 г.
на XXIX конференции Общества молодых ученых МГМСУ, Москва, март 2007 г.
на Международном конгрессе по онкохирургии, Краснодар, 28 мая – 1 июня 2008 г.
на 4 Международном съезде Европейских колопроктологов, Прага (Чехия), 23-26 сентября 2009 г.
на I съезде колопроктологов СНГ, Ташкент, Узбекистан, 22-23 октября 2009 г.
на онкологическом форуме «Онкохирургия-2010», Москва, 31 мая – 2 июня 2010 г.
на 5 Международном съезде Ассоциации Европейских колопроктологов, Сорренто (Италия), 22-25 сентября 2010 г.
на 6 Международном съезде Ассоциации Европейских колопроктологов, Копенгаген (Дания), 21-24 сентября 2011 г.
на 7 Международном съезде Ассоциации Европейских колопроктологов, Вена (Австрия), 26-28 сентября 2012 г.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано шесть печатных работ в рецензируемых отечественных периодических изданиях, рекомендуемых для публикации Высшей аттестационной комиссией и 5 работ в англоязычных журналах.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на русском языке, на 118 страницах машинописного текста Times New Roman № 14 (Microsoft Word), состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, 10 рисунками, схемами и диаграммами. Указатель литературы содержит ссылки на 130 источников, из которых 23 – отечественные публикации и 107 – зарубежные.
