Введение к работе
Актуальность темы. Частота нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы составляет 1,5-2 новых случаев на 100000 населения в год [Кузин Н.М. и соавт., 2001, et al., 2007, al., 2008]. Эти новообразования могут быть гормонально-активными и нефункционирующими, причем на долю первых приходится до 60%. Гастриномы являются первыми по частоте среди неинсулинпродуцирующих гормонально-активных НЭО (20-30%) [Jensen R. Et al B.2006, , et al., 2007, . et al., 2009]. Причем в 60% наблюдений они злокачественные, а при длительном течении заболевания частота малигнизации достигает 90% [Ricke J. et al., 2001, . et al., 2006, . et al.2009]. Остальные функционирующие опухоли: ВИПомы, глюкагономы, соматостатиномы, ППомы диагностируются среди НЭО поджелудочной железы менее чем в 10% наблюдений, но при этом у 60- 70% больных они являются злокачественными. У 75% пациентов к моменту установления диагноза выявляют отдаленные метастазы. [Rindi G et al., 2006, et al., 2007, . et al., 2010].
Доля нефункционирующих нейроэндокринных опухолей (ННЭО) в последние годы, благодаря успехам методов диагностики возросла до 50%. [Gupta S et al., 2005, Falconi M et al., 2006, Nomura N et l., 2006, . et al., 2010], а злокачественных среди них – 70-80% [Dixon E et al., 2007, Nio et al., 2009].
Диагностика этих опухолей связана с определенными трудностями. Так при синдромальном диагнозе больных с гормонально-активными опухолями клиницисты сталкиваются со сложностями, связанными с одной стороны с многообразием клинических симптомов, обусловленных гормональной гиперпродукцией, а с другой существуют определенные сходные черты в проявлениях подобных заболеваний (диарея, язвенный диатез, диспепсия). После установления синдромального диагноза встает второй вопрос, об определении топической локализации образований. Решение этой задачи также сопряжено со значительными трудностями, так как НЭО часто являются небольшими множественными образованиями, нередко распологаются в двенадцатиперстной кишке или в стенке желудка (характерно для гастрином), а также имеют внеорганное местонахождение.
Даже при использовании комплексной дооперационной диагностики множественные гастриномы в 10 -20% наблюдений определяют только во время интраоперационной ревизии [Черноусов А.Ф., и соавт., 2005, Jeffrey A et. Al., 2003, et. Al., 2009].
Выявить ННЭО на дооперационном этапе не сложно, так как они в основном имеют достаточно большие размеры. Однако, учитывая, что эти опухоли не дают обычно специфического синдрома гормональной гиперфункции, медленно растут, а также в основном, имеют сходную клиническую картину, и нередко аналогичную УЗ и КТ семиотику с протоковой аденокарциномой [Arnold C 2007, et. al., 2007, et al., 2008], то эти нозологии достаточно проблематично дифференцировать друг от друга.
На дооперационном этапе необходимо знать морфологическую принадлежность опухоли, так как в зависимости от этого существуют различные подходы, как к определению объема хирургического вмешательства, так и для выбора тактики лечения в целом. Даже при распространенном процессе у больных с НЭО, в отличие от аденокарцином, большинство авторов отдают предпочтение агрессивной хирургической тактики в сочетании с комплексной химио- и биотерапией [Falconi M et al., 2006, Nio K et al., 2009, . et al., 2010].
В настоящее время в России не разработан комплексный подход к диагностике потенциально злокачественных НЭО поджелудочной железы, основанный на оценке клинической картины, современной лабораторной диагностике (хромогранин А) и использовании сочетания новейших инструментальных методов.
Таким образом, представляется актуальным, разработать наиболее рациональный алгоритм диагностического поиска у больных с неинсулинпродуцирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.
Целью нашей работы являлось улучшение результатов до - и интраоперационной диагностики больных с нейроэндокринными неинсулинпродуцирующими опухолями поджелудочной железы.
Для этого мы поставили перед собой следующие задачи:
-
оценить особенности клинического течения гастринпродуцирующих нейроэндокринных опухолей;
-
проанализировать возможности методов дооперационной диагностики неинсулинпродуцирующих опухолей;
-
выявить критерии дифференциальной диагностики нефункционирующих нейроэндокринных опухолей и аденокарцином поджелудочной железы;
-
разработать порядок проведения их интраоперционной ревизии неинсулинпродуцирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы;
-
определить рациональный алгоритм диагностического поиска неинсулинпродуцирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.
Научная новизна.
-
Определены основные клинические проявления гастринпродуцирующих опухолей поджелудочной железы.
-
Выявлена чувствительность методов лабораторной диагностики гормонально-активных и нефункционирующих нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы.
-
Определена чувствительность методов топической диагностики гормонально-активных и нефункционирующих нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы.
-
Обоснован и разработан алгоритм диагностического поиска неинсулинпродуцирующих гормонально-активнымх и нефункционирующих НЭО поджелудочной железы.
-
Установлен порядок интраоперационной ревизии у пациентов с неинсулинпродуцирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, влияющий на объем оперативного вмешательства.
Практическая ценность. Оценка клинических проявлений, определение и сравнительный анализ чувствительности различных методов лабораторной и топической диагностики позволили разработать алгоритм диагностики неинсулинпродуцирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Применение данного алгоритма позволило значительно увеличить выявляемость как гормонально-активных, так и нефункционирующих опухолей поджелудочной железы, определить объем хирургического вмешательства, а также выработать оптимальную тактику лечения пациентов с НЭО поджелудочной железы.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Для пациентов с неинсулинпродуцирующими НЭО характерно многообразие клинических проявлений, обусловленных гиперпродукцией соответствующих гормонов, среди которых львиную долю составляет клиническая картина СЗЭ. Особенностями течения заболевания у больных с СЗЭ является «агрессивный», не поддающиеся стандарной противоязвенной терапии язвенный диатез, с высокой частотой осложнений. Для язвенных поражений, развивающихся вследствие гиперплазии G-клеток антрального отдела желудка характерно более мягкое клиническое течение.
-
Основным лабораторным критерием диагностики НЭО является определение уровня хромогранина А. Диагностически значимым при выявлении СЗЭ является уровень гастрина более 500 пг/мл, при пограничных значениях необходимо проведение нагрузочных тестов.
-
Из неинвазивных методов топической диагностики НЭО поджелудочной железы наиболее информативными являются МСКТ и ЭндоУЗИ. Ангиографическое исследование с АСЗК целесообразно применять в сложных случаях топической диагностики гормонально-активных опухолей. ССР – метод, обладающий высокой чувствительность при выявлении неинсулинпродуцирующих НЭО и их отдаленных метастазов, его целесообразно использовать на втором этапе топической диагностики.
-
Окончательный топический диагноз НЭО возможно установить только при интраоперационной ревизии, с обязательным использованием ИОУЗИ. С целью определения гастрином двенадцатиперстной кишки необходимо проведение также эндоскопической трансиллюминации двенадцатиперстной кишки.
-
Главными критериями дифференциальной диагностики нефункционирующих нейроэндокринных опухолей и аденокарцином поджелудочной железы являются уровень хромогранина А, онкомаркеров (СА19-9). Для определения на дооперационном этапе морфологической принадлежности опухоли, необходимо использовать трансабдоминальную тонкоигольную аспирационную биопсию под контролем УЗ с последующими гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями.
-
Алгоритм диагностического поиска неинсулинпродуцирующих гормонально-активных НЭО должен включать в себя оценку клинической картины, уроня хромогранина А, гормональные и топические методы исследования поджелудочной железы. Диагностический алгоритм нефункционирующих НЭО должен состоять из анализа клинических проявлений наряду с изучением уровня СА19-9 и хромогранина А, а также лучевых методов исследования (УЗИ, ЭндоУЗИ и МСКТ) и пункционной биопсии.
Внедрение: Полученные результаты используются в лечебной работе хирургических отделений в Университетской клинической больнице №1 Первого МГМУ им. И. М.Сеченова.
Апробация работы: Материалы диссертации были представлены и обсуждены на заседании кафедры факультетской хирургии №1 лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова; на XIX Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Челябинск 2010г.); на Международном научном форуме «Новообразования надпочечников и нейроэндокринные опухоли: мультидисциплинарная проблема» (Санкт-Петербург, 2011г.); на 8-ой ежегодной конференции Европейского общества по диагностике и лечению нейроэндокринных опухолей (8 Annual Enets Conference for the diagnosis and treatment of Neuroendocrine Tumor Disease, Lisbon 2011).
Личный вклад автора
Автор принимал непосредственное участие во всех этапах клинического обследования пациентов, хирургического лечения, а также ведения пациентов в послеоперационном периоде, в том числе и в отдаленные сроки после операции. Самостоятельно провел ретроспективный анализ клинического материала. Провел математическую обработку полученных результатов с использованием современных статистических программ, сформулировал обоснованные выводы и дал важные практические рекомендации.
Публикации: По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 5 в центральной медицинской печати.
Объем и структура: Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 17-ю таблицами и 16-ю рисунками. Список литературы содержит 4 отечественных и 166 иностранных источников.
В основу работы положены данные о 50 пациентах с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы и 50 пациентах контрольной группы, которые находились на обследовании и лечении в КФХ им. Н.Н. Бурденко с 1990 по 2011гг. Учитывая множественный характер поражения и возможность расположения гастрином не только в поджелудочной железе, но и в двенадцатиперстной кишке, желудке в данной работе мы также рассмотрели новообразования указанных локализаций.
Основную группу составили пациенты со следующими нейроэндокринными опухолями: 22 (44%) с гастриномами, 25 (50%) с нефункционирующими новообразованиями, 2 (4%) с ВИПомой и 1 (2%) с глюкагономой.
Контрольная группа представлена: 41 пациент с аденокарциномой поджелудочной железы и 9 с псевдосиндромом Золлингера-Эллиссона.
В основной группе было 18 (36%) мужчин и 32 (64%) женщины. Средний возраст больных – 48,6± 4лет. В контрольной группе 11 (22%) мужчин и 39 (78%) женщин. Средний возраст пациентов составил 57,7±3 года.
В основной группе морфологический диагноз подтвержден в 82% наблюдении, из них у 64% при операции, а у 18% больных материал был получен при тонкоигольной биопсии. У 16% пациентов наблюдали типичную клиническую картину, подтвержденную гормональным исследованием, в сочетании с выявленной опухолью поджелудочной железы.
В контрольной группе морфологический диагноз установлен у всех пациентов (52% -оперированны, остальным выполняли пункционную биопсию).
У 22 больных было выявлено 32 гастриномы: 18 в поджелудочной железе, 10 в двенадцатиперстной кишке, 2 в препилорическом отделе желудка и две опухоли имели внеорганную локализацию. В одном наблюдении не удалось выявить новообразование всеми возможными методами топической диагностики. 25 пациентов с ННЭО имели 31 новообразование поджелудочной железы. Диагностировать первичный очаг не удалось у 2 пациентов, у которых наблюдали метастатические поражения печени.
В контрольной группе множественных новообразований зарегистрировано не было. Гастриномы преимущественно локализовались в треугольнике Passaro – 14 опухолей (75%). Нефункционирующие опухоли одинаково часто находились во всех отделах органа, для аденокарцином более характерна локализация в головке железы (65% больных) (см.таблицу1).
Таблица 1. Локализация неинсулинпродуцирующих опухолей и аденокарцином.
Средний размер гастрином и нефункционирующих НЭО составил 2,5 ±1,2 и 3,5±0,9см, соответственно, что значительно меньше, чем средний размер аденокарцином (5,3±1,1см). Однако диаметр злокачественных нейроэндокринных образований составил, в среднем – 4,5±1,4 см.
В основной группе выявлено 40% злокачественных новообразований. Из них у 9 больных с ННЭО и 11 - с гормонально-активными опухолями. В 26% наблюдений определяли отдаленные метастазы: в печень - у 12 (24%) пациентов; в легкие – у 2 больных и в кости - у одной пациентки. Поражение региональных лимфатических узлов диагностировали в 22% случаев. В контрольной группе метастазы были выявлены у 24 (59%) пациентов с аденокарциномой. Из них поражение печени отмечено у 14 (58%) больных, лимфатических узлов – у 20 (49%), легких – у 4 (17%), костей – у 2 (8%), яичников – у 1 (4%), почки – у 1 и канцероматоз брюшины – у 2 (8%)пациентов. Метастатическое поражение нескольких органов было выявлено у 5 (21%) больных.
Обследование больных основной и контрольной групп включало в себя:
-
клиническое обследование;
-
определение гормонального профиля (гастрин, пролактин, паратгормон, ИРИ, С-пептид, иммунореактивный глюкагон, ВИП), нагрузочные пробы с острой гиперкальциемией и белковой нагрузкой, а также уровня хромогранина А;
-
у больных с аденокарциномой и с ННЭО изучали уровень онкомаркеров (СА19-9, альфа-фетопротеин (АФП), раковоэмбриональный антиген (РЭА));
-
инструментальные методы исследования: ультразвуковое исследование (УЗИ), эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭндоУЗИ), компьютерную томографию (КТ) органов брюшной полости, ангиографию в сочетании с артериально-стимулированным забором крови (АСЗК) (для больных с гормонально-активными НЭО); сцинтиграфию соматостатиновых рецепторов (ССР);
-
больным с ННЭО и аденокарциномами выполняли трансабдоминальную тонкоигольную аспирационную биопсию опухолей поджелудочной железы и печени под контролем УЗ, с последующими цитологическим, гистологическим и/или иммуногистохимическим исследованиями.
Интраоперационная ревизия желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы.
Для выявления опухоли и метастатического поражения в обязательном порядке интраоперационно проводили визуальную и пальпаторную ревизию желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы, а также интраоперационное ультразвуковое исследование (ИОУЗИ).
При обнаружении новообразования, с помощью ИОУЗИ определяли глубину его расположения, расстояние от передней и задней поверхности, соотношение с панкреатическим протоком, крупными артериями и венами.
Пациентам с гастриномой и псевдосиндромом Золлингера-Эллиссона, при не выявлении опухоли вышеперечисленными методами диагностики, для подтверждения или исключения ее локализации в стенке двенадцатиперстной кишки выполняли эндоскопическую трансиллюминацию.
Ревизию выполняли в следующем порядке:
-
После широкого вскрытия сальниковой сумки путем пересечения желудочно-ободочной связки вплоть до коротких желудочных артерий, производили визуальную и пальпаторную оценку передней поверхности железы. Если опухоль не удавалось обнаружить, а при дооперационном обследовании было указание на ее локализацию в области хвоста и тела, то переходили к следующему этапу.
-
Рассекали заднюю париетальную брюшину, частично мобилизовали тело и хвост поджелудочной железы. В случае не обнаружения опухоли или данных за ее расположение в головке поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишке, а также для исключения множественных НЭО, переходили к 3 этапу.
3. Мобилизовали вертикальную ветвь двенадцатиперстной кишки по Кохеру. При этом производили визуальную и пальпаторную ревизию головки поджелудочной железы и стенок двенадцатиперстной кишки.
Если на основании ревизии и предоперационного обследования не было данных за опухоль в головке поджелудочной железы, а в дистальном отделе выявили НЭО или аденокарциному (контрольная группа), то на этом ревизию заканчивали.
5. Дальнейшую мобилизацию двенадцатиперстной кишки с головкой поджелудочной железы осуществляли путем отделения головки поджелудочной железы от полой вены и мобилизации нижней горизонтальной ветви кишки до дуоденального перехода, а иногда и с перевязкой нижней поджелудочно-двенадцатиперстной артерии.
По нашему мнению, такой порядок ревизии органов брюшной полости с наибольшей вероятностью позволяет выявить нейроэндокринные опухоли. При операциях по поводу нефункционирующих НЭО, при точной их дооперационной локализации и отсутствии данных за синдром МЭН 1 типа, а также при вмешательствах, производимых по поводу гиперплазии G-клеток антрального отдела желудка, ревизию проводили по короткой схеме. Отличие этого способа заключается в том, что для уменьшения операционной травмы мы ограничивались мобилизацией того участка поджелудочной железы и желудка, где при дооперационном обследовании была выявлена опухоль, остальные отделы были осмотрены при ИОУЗИ.
