Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Инфекционные осложнения при трансплантации почки (обзор литературы) 19
1.1. Общая характеристика инфекционных осложнений у реципиентов почечного аллотрансплантата 19
1.2. Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция у больных с ренальным трансплантатом 21
1.2.1. Патогенез ЦМВ-инфекции, факторы риска, клиническая симптоматика 21
1.2.2. Диагностика ЦМВ-инфекции 25
1.2.3. Профилактика и лечение ЦМВ-инфекции 28
1.3. Вирус простого герпеса (ВПГ) 32
1.4. Вирус герпеса человека 3 типа(ВГЧ-З) 34
1.5. Вирус Эпштейн-Барра (ЭБВ) 35
1.6. Парвовирус В19 (PV В19) 37
1.7. ВК-вирус (BKV) 38
1.8. Вирус герпеса человека 8 типа (HHV-8) 41
1.9. Вирусы гепатита 43
1.9.1. Вирусный гепатит С 43
1.9.2. Вирусный гепатит В 49
1.10. Туберкулез у больных с терминальной ХПН 54
1.10.1. Основные эпидемиологические показатели и факторы риска развития туберкулеза 55
1.10.2. Особенности клинического течения туберкулеза у больных с терминальной ХПН 57
1.10.3. Диагностика туберкулеза при почечной недостаточности 59
1.10.4. Лечение активного туберкулеза у диализных пациентов и реципиентов почечного трансплантата 63
1.10.5. Проблемы противотуберкулезной терапии у реципиентов ренального трансплантата 64
1.10.6. Профилактика туберкулеза и лечение латентной туберкулезной инфекции после трансплантации почки 66
1.11. Бактериальные инфекции у реципиентов ренального трансплантата.68
1.11.1. Инфекции мочевой системы у реципиентов ренального трансплантата 71
1.11.2. Легочная инфекция у больных с почечным трансплантатом 78
1.11.3. Раневая инфекция и сепсис у больных с ренальным трансплантатом 81
1.12. Грибковые инфекции у больных с ренальным трансплантатом 85
Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования 90
2.1. Методика проведения иммуноферментного анализа для определения антител к ЦМВ 90
2.2. Методика определения ДНК ЦМВ с использованием ПЦР 95
2.3. Методика определения иммунологических маркеров вирусных гепатитов 97
2.4. Методика определения ДНК вируса гепатита В и РНК вируса гепатита С 98
2.5. Методика выполнения туберкулиновой пробы 99
2.6. Методика проведения иммуноферментного анализа для определения антител к микобактериям туберкулеза 100
2.7. Методика определения антигенов микобактерий туберкулеза 101
2.8. Методика определения ДНК микобактерий туберкулеза с использованием ПЦР 103
2.9. Методика бактериологического исследования мочи 104
2.10. Оценка эффективности методов диагностики и статистический анализ 106
Глава 3. Инфекционные осложнения при различных схемах иммуносупрессии 108
Глава 4. Цитомегаловирусная инфекция у реципиентов ренального трансплантата 130
4.1. Диагностика цитомегаловирусной инфекции у больных с почечным трансплантатом 130
4.2. Лечение цитомегаловирусной инфекции у реципиентов реналыюго трансплантата 144
4.3. Профилактика цитомегаловирусной инфекции у реципиентов реналыюго трансплантата 156
Глава 5. Вирусные гепатиты у больных с терминальной ХПН до и после трансплантации почки 169
5.1. Распространенность хронических вирусных гепатитов у больных с терминальной ХПН 169
5.2. Клиническая характеристика хронических гепатитов В и С у реципиентов ренального трансплантата 175
5.3. Лечение и профилактика вирусных гепатитов у больных с терминальной ХПН 180
5.4. Влияние вирусных гепатитов на результаты трансплантации почки и взаимосвязь с другими посттрансплантационными осложнениями 188
Глава 6. Бактериальные инфекции после трансплантации почки 200
6.1. Общая характеристика бактериальных инфекций у реципиентов почечного трансплантата 200
6.2. Бактериальная легочная инфекция у больных с ренальным трансплантатом 202
6.3. Раневая инфекция и сепсис у реципиентов ренального трансплантата 216
6.4. Инфекции мочевой системы после трансплантации почки 236
Глава 7. Туберкулез у больных с ренальным трансплантатом 249
7.1. Эпидемиологическая и клиническая характеристика туберкулеза у реципиентов ренального трансплантата 249
7.2. Особенности диагностики туберкулеза у реципиентов ренального трансплантата 255
7.3. Лечение туберкулеза у больных с ренальным трансплантатом 263
7.4. Влияние туберкулеза на результаты трансплантации почки. Факторы риска и профилактика туберкулеза у больных с почечным трансплантатом 278
Глава 8. Проблема сочетания инфекций и лихорадка неясного генеза у реципиентов ренального трансплантата 287
Заключение 308
Выводы 325
Фактические рекомендации 328
Список литературы 330
- Вирусный гепатит В
- Диагностика цитомегаловирусной инфекции у больных с почечным трансплантатом
- Лечение и профилактика вирусных гепатитов у больных с терминальной ХПН
- Особенности диагностики туберкулеза у реципиентов ренального трансплантата
Введение к работе
Актуальность проблемы
Трансплантация почки является методом выбора при лечении больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН). Во всем мире наблюдается постоянный рост числа таких пациентов. Заместительную почечную терапию получают в США более 370 000 пациентов. В 2002 г. в странах Европейского Союза было выполнено более 11 тысяч, а в США - более 12 тысяч трансплантаций почки. Еще более актуальна проблема лечения терминальной ХПН для нашей страны, где обеспеченность пациентов с терминальной стадией ХПН заместительной почечной терапией недостаточна. В России в настоящее время получают лечение гемодиализом и перитонеальным диализом более 10800 больных, наблюдаются более 2500 больных с функционирующим ренальным трансплантатом, однако реальные потребности в заместительной почечной терапии значительно выше (Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2004). Трансплантация почки позволяет не только добиться высокого качества жизни больных терминальной ХПН, но и оказать специализированную помощь большему числу пациентов в условиях дефицита диализных мест.
Однако в клинической трансплантологии до настоящего времени остается ряд важных проблем, одной из которых является проблема инфекционных осложнений после трансплантации почки.
Установлено, что в течение первого года после ТП среди всех фатальных осложнений наиболее значимы инфекции, доля которых составляет не менее 1/3 (Шумаков В.И. с соавт., 1993; Fishman J.A., Rubin R.H., 1998; Maraha В. et al., 2001). В последующем инфекционные осложнения отступают на второе место после сердечно-сосудистых, однако продолжают оставаться важнейшей причиной заболеваемости и летальности больных с трансплантированной почкой. Развитие инфекционных осложнений после трансплантации зависит от иммунологического статуса и эпидемиологического окружения. Иммунологический статус определяется типом применяемой иммуносупрессивной терапии, дозами и последовательностью применяемых препаратов, продолжительностью лечения. Важное влияние оказывают также наличие уремии, нейтропении, анемии, гипопротеинемии, гипергликемии, по врШ^^ШМгИМАШов (Rubin R.H.,
4 1993; Tolkoff-Rubin N.E. et al., 2000). Инфекции не только являются одним из наиболее частых осложнений посттрансплантационного периода, но и нередко отличаются тяжелым течением, необычностью симптоматики, что затрудняет диагностику и выбор тактики лечения. К сожалению, пока не существует иммуносупрессивных препаратов, абсолютно свободных от инфекционных осложнений. Продолжается поиск наиболее эффективных и в то же время безопасных схем иммуносупрессии после трансплантации почки (Белорусов О.С, Горяйнов В.А., 1993; Мойсюк Я.Г. с соавт., 2003; Di Landro D. et al., 2000; Bemabeu-Wittel M. et al., 2002; Kode R. et al., 2003). Однако частота инфекций при использовании новых иммуносупрессивных протоколов изучена не до конца. Например, пока недостаточно данных о частоте и характере инфекционных осложнений при включении в протокол иммуносупрессии нового и уже широко использующегося препарата мофетила микофенолата (селлсепта).
Особое значение после трансплантации органов приобретают вирусные инфекции, наиболее часто вызываемые герпесвирусами, прежде всего питомегаловирусом, вирусами Herpes simplex (тип 1, 2), Herpes zoster, Эпштейн-Барра, а также вирусами гепатитов В, С, D (Войлокова РЛ. с соавт., 2003; Gomez Е. et al., 1999; Wong К.М. et al., 2000; Park S.K. et al., 2001; Zylberberg H. et al., 2002). Установлено, что вирусы являются причиной не менее 50 % всех инфекционных осложнений у реципиентов ренального трансплантата. Клиническое значение этих инфекций определяется не только первичным поражением органов и систем, но и их иммуномодулирующим действием, создающим предпосылки для развития тяжелых суперинфекций, в том числе аспергиллеза, пневмоцистоза, микоплазмоза.
Особое место в клинической трансплантологии занимает цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ-инфекция), возбудителем которой является вирус из семейства бета-герпесвирусов. Это обусловлено высокой частотой активной ЦМВ-инфекции в посттрансплантационном периоде - от 20 до 60 % в различных центрах трансплантации и серьезным прогнозом при несвоевременном назначении специфической терапии (Murray В.М. et al., 1997; Aranda-Verastegui F. et al., 2002; Abbott K.C. et al., 2002). Известна взаимосвязь между ЦМВ-инфекцией и развитием острого и хронического отторжения трансплантата, но не все авторы подтверждают это-положение (Toupance О. et al., 2000; Eriksson В.М. et al., 2001;
5 Dickenmann M.J. et al., 2001). Появились сведения о более высокой частоте сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов с ЦМВ-инфекцией, что не может не оказывать негативного влияния на их выживаемость (Ншпаг A. et al., 2000). Клиническая симптоматика ЦМВ-инфекции неспецифична, поэтому без использования специальных лабораторных методик поставить своевременный диагноз практически невозможно. Предпринято много попыток использования различных методов диагностики активной ЦМВ-инфекции, включающих быстрое культивирование вируса, определение антигенов ЦМВ и антител к вирусу, определение ДНК вируса с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) (Tanabe К. et al., 1997; Sulowicz W. et al., 1998; Hassan-Walker A.F., et al., 1999). В последнее время ПЦР (особенно полуколичественные и количественные варианты) все шире начинает использоваться для диагностики ЦМВ-инфекции (Aitken С. et al., 1999; Pellegrin I. et al., 2000; Rao M. et al., 2000). Однако пока нет единой общепризнанной тактики, позволяющей проводить надежную и раннюю диагностику активной вирусной инфекции до появления клинической симптоматики. В различных центрах трансплантации для этой цели используются оригинальные протоколы обследования, включающие разные методы и сочетания методов. Неоднозначны сведения об эффективности ПЦР в диагностике ЦМВ-инфекции и мониторинге противовирусной терапии (Bitsch A. et al., 1998; Roberts Т.С. et al., 1998; Tong C.Y. et al., 2000). Различаются мнения исследователей о схемах профилактического применения противовирусных препаратов, поскольку в последние годы получены данные о возникновении ганцикловир-резистентных штаммов ЦМВ при длительном использовании ганцикловира per os с целью профилактики (Limaye А.Р. et al., 2000; Rubin R.H. et al., 2000; Bienvenu B. et al., 2000).
Вирусные гепатиты у больных с терминальной ХПН являются серьезной проблемой, не имеющей пока окончательного решения. Распространенность вирусных гепатитов у данной категории больных высока (Зубкин М.Л. с соавт., 2001; Lamproye A. et al, 1999; Batty D.S. Jr. et al., 2001), что обусловлено применением методик с экстракорпоральным кровообращением, возможностью инфицирования через препараты крови, донорские органы, иммуносупрессивным статусом больных после трансплантации почки. Однако данные о частоте
вирусных гепатитов среди больных, получающих заместительную почечную терапию, различаются в различных центрах. Инфицирование вирусами гепатитов нередко заканчивается хронизацией процесса, а также способно привести к развитию таких грозных осложнений, как фульминантный гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома (Майер К.-П., 1999; Munoz de Bustillo Е. et al., 1998; Zylberberg H. et al., 2002). Вирусы гепатитов не только поражают печень, но и в ряде случаев вызывают прямо или опосредованно развитие гломерулярного повреждения почечного трансплантата (Morales J.M. et al., 1997; Baid S. et al., 1999; Cruzado J.M. et al., 2001). В некоторых исследованиях выявлено более частое возникновение посттрансплантационного сахарного диабета у реципиентов с хроническим гепатитом С, но информация по этому вопросу остается пока противоречивой (van Duijnhoven Е.М. et al, 2002; Gentil M.A. et al., 2002). Пациенты с хроническим гепатитом В или С имеют более высокий риск развития тяжелых оппортунистических инфекций - пневмоцистоза, туберкулеза, сепсиса (Hanafiisa Т. et al., 1998; Mathurin P. et al., 1999). В силу указанных причин вирусные гепатиты оказывают негативное влияние на результаты трансплантации почки, однако мнения разных авторов о выраженности этого влияния расходятся (Knoll G.A. et al., 1997; Vosnides G.G. et al., 1997; Zylberberg H. et al., 2002). Необходима подробная оценка характера клинического течения вирусных гепатитов на фоне иммуносупрессии, частоты репликативных форм, влияния гепатитов, вызванных разными вирусами, на выживаемость реципиентов и почечных трансплантатов.
Лечение вирусных гепатитов у больных с терминальной стадией почечной недостаточности представляет собой сложную задачу. Терапия препаратами интерферона-альфа у больных на гемодиализе приводит у ряда больных к прекращению репликации вирусов, но доля больных с рецидивами после завершения курса лечения остается высокой (Post А.В. et al., 1998; Huraib S. et al., 2001; Hanrotel C. et al., 2001). Кроме того, у больных с почечным трансплантатом интерферонотерапия способствует развитию отторжения трансплантата (RostaingL. et al., 1996; Munos de Bastillo E. et al., 1998). Весьма перспективным лекарственным средством, не вызывающим ухудшения функции почечного трансплантата, является ламивудин, однако этот препарат эффективен только при
7 гепатите В (Kletzmayr J et al., 2000;.Lee W.C. et al., 2001; Park S.K. et al., 2001; Santos F.R. et al., 2002). Оптимальным подходом является, безусловно, профилактика инфицирования вирусами гепатитов больных, получающих лечение программным гемодиализом и перитонеальным диализом. К сожалению, вакцина против гепатита С пока не внедрена в клиническую практику. Вакцинопрофилактика гепатита В используется в настоящее время достаточно широко у больных с ХПН. В то же время известно, что иммунологический ответ на введение вакцины против гепатита В у пациентов с почечной недостаточностью хуже по сравнению с общей популяцией в силу свойственного уремии иммунодефицита (Зубкин МЛ., 2003; Sezer S. et al., 2000). Нуждаются в оценке альтернативные схемы введения вакцины, призванные стмулировать достижение уровня серопротекции на фоне нарушений в иммунной системе у больных, получающих заместительную почечную терапию.
За последние несколько лет во многих странах мира значительно ухудшилась эпидемическая ситуация по туберкулезу. В России за последние 10 лет основные эпидемические показатели возросли более чем в 2 раза и стали самыми высокими в Европе. В 1990 году в нашей стране заболеваемость туберкулезом составляла 34,0 на 100 тысяч населения, а в 2003 году этот показатель возрос до 83,6 на 100 тысяч населения (Шилова М.В., 2003). Выросла частота тяжелых, деструктивных форм. Особенностью современной ситуации является также резкое возрастание частоты первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (Перельман М.И., 2000; Карачунский М.А., 2001).
У больных с ренальным трансплантатом риск развития туберкулезного процесса в 20-50 раз выше, чем в общей популяции (Aguado J.M. et al., 1997; Apaydin S. et al., 2000; Yilmaz M.E., 2005). Частота активного туберкулеза после трансплантации почки зависит от географического положения: в Европе этот показатель составляет 0,7-5 %, в Индии и Пакистане - 5-15 % (Singh N., Patereon D.L., 1998; Jha V. et al., 1999). Частота туберкулезной инфекции у больных с пересаженной почкой и у пациентов на программном гемодиализе в России не известна. Практически не изучено влияние особенностей иммуносупрессивной терапии на развитие туберкулеза после трансплантации почки. Выявление латентного туберкулеза у больных ХПН до трансплантации почки затруднено из-за
8 анергии, характерной для больных на гемодиализе (Woeltje K.F. et al., 1998; Rose D.N., 2000; Boussiotis V.A., 2000). Учитывая стертость и атипичность клинических проявлений туберкулеза, особенности иммунного ответа у лиц, получающих иммуносупрессивные препараты, большое значение приобретает использование новых диагностических методов: иммуноферментного анализа для определения антигенов микобактерий и антител к ним, полимеразной цепной реакции (Денисова Т.С., 1999; Борисов С.Е., 2001; Аленова А.Х., 2002; Mohamed A.J. et al., 1997). Однако данные по применению этих методов у реципиентов почечного трансплантата немногочисленны и зачастую противоречивы.
Немаловажной является проблема возможности трансплантации почки у больных с ХПН, инфицированных микобактериями туберкулеза. До настоящего времени нет единой тактики выявления туберкулезной инфицированности и профилактики обострения заболевания в постгрансплантационном периоде у больных с латентным туберкулезом (Korzets A., Gafter U., 1999; John G.T. et al., 2001; Poduval R.D., 2003). Мало данных о сравнительной эффективности различных схем противотуберкулезной терапии и об осложнениях применения противотуберкулезных препаратов на фоне продолжающейся иммуносупрессивной терапии, при сочетании активной туберкулезной и вирусной инфекции (вирусных гепатитов в том числе). Поэтому проблема туберкулеза у реципиентов почечного трансплантата нуждается во всестороннем изучении.
Частота бактериальных инфекций (раневой, легочной, инфекций мочевой системы) в последнее время снизилась в связи с совершенствованием протоколов иммуносупрессии, снижением доз кортикостероидов, появлением новых антибиотиков. Однако проблему бактериальных инфекций нельзя считать окончательно решенной. Инфекционно-гнойные осложнения по-прежнему остаются одной из важных причин смерти больных с почечным трансплантатом (Волынчик Е.П. с соавт., 1998; Павлов В.Н. с соавт., 2003; Miemois-Foley J. et al., 2000; Lin M.F. et al., 2001). Перенесенные бактериальные инфекции способствуют ухудшению отдаленной выживаемости почечных трансплантатов и реципиентов, особенно у больных пожилого возраста (Цветков Д.В. с соавт., 1999; Меіег-KriescheH.U. et al., 1999; Witzke О. et al., 2001; Saudan P. et al., 2001). У реципиентов ренального трансплантата отмечается значительно более высокая
частота госпитализаций по поводу септицемии в сравнении с общей популяцией (Abbott КС. et al., 2001; Maraha В., 2001).
Лечение пациентов с раневой, легочной и мочевой инфекцией после трансплантации почки нередко становится сложной задачей в связи с постоянно изменяющейся чувствительностью к антибиотикам возбудителей бактериальных инфекций с тенденцией к выработке лекарственной устойчивости, иммуносупрессивным статусом больных (Нестерова MB. с соавт., 2000; Деревянко И.И. с соавт., 2001; Савицкая KJH. с соавт., 2002; Beroabeu-Wittel М. et al., 2002). Необходим поиск новых стратегий лечения и профилактики бактериальных осложнений. В доступной литературе нет информации о применении в трансплантологии такого перспективного подхода к лечению инфекционно-гнойных осложнений, как применение бактериофагов. В то же время в общехирургической практике, онкологии, педиатрии возродился интерес к фаготерапии (Перепанова Т.С. с соавт., 1995; Лахно В.М., Бордуновский В.Н., 2001).
Одной из сложнейших задач для трансплантологов и нефрологов является ведение реципиентов почечного трансплантата с лихорадкой неясного генеза. Перечень возможных причин данного состояния весьма велик, а клиническая картина не имеет характерных особенностей, позволяющих установить нозологический диагноз без использования сложных лабораторных методов обследования. Создание алгоритма обследования и лечения реципиентов ренального трансплантата с лихорадкой неясного генеза способно сократить сроки диагностики и повысить качество лечения этой группы пациентов.
Не вызывает сомнения, что оптимизация диагностики, лечения и профилактики инфекций до и после трансплантации почки способна дать существенный клинический и экономический эффект.
Целр. им-ледпвадщя
Разработка комплекса методов дифференциальной диагностики инфекционных осложнений у больных с терминальной ХПН до и после трансплантации почки, определение оптимальной тактики их лечения и мер профилактики.
10 Задачи исследования
-
Изучить общую структуру инфекционной заболеваемости и летальности реципиентов почечного трансплантата.
-
Определить эффективность полимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа в ранней диагностике ЦМВ-инфекции и туберкулеза у больных с ХПН после трансплантации почки.
-
Установить факторы риска, оптимальные схемы лечения и профилактики ЦМВ-инфекции у больных с почечным трансплантатом.
-
Оценить распространенность и особенности клинического течения вирусных гепатитов у больных с терминальной ХПН, эффективность и безопасность методов профилактики и терапии вирусных гепатитов у больных с ХПН до и после трансплантации почки.
-
Изучить частоту, клиническое течение туберкулеза и оценить эффективность схем лечения туберкулезной инфекции у больных после трансплантации почки.
-
Разработать критерии повышенного риска развития бактериальных инфекционных осложнений у больных с ренальным трансплантатом.
-
Оценить эффективность бактериофагов в лечении раневой инфекции и инфекции мочевой системы у больных с ХПН на гемодиализе и после трансплантации почки.
-
Провести анализ результатов профилактического лечения уросептиками реципиентов ренального трансплантата с рецидивирующими инфекциями мочевой системы.
-
Изучить влияние нового иммуносупрессивного препарата мофетила микофенолата (селлсепта) на характер инфекционной патологии у больных с пересаженной почкой и определить наиболее безопасные схемы иммуносупрессии.
10. Разработать алгоритм обследования и лечения реципиентов почечного
трансплантата с лихорадкой неясного генеза.
11 Научная новизна работы
На основании результатов проведенного исследования разработан комплекс методов дифференциальной диагностики инфекционных осложнений у больных с ХПН в ближайшем и отдаленном периоде после трансплантации почки.
Впервые проанализированы частота и характер инфекций у реципиентов ренального трансплантата на фоне применения нового иммуносупрессивного препарата селлсепта (мофетила микофенолата).
Проведен анализ эффективности современных иммунологических и молекулярпо-биологических методов в ранней диагностике ЦМВ-инфекции и туберкулеза у больных с почечным трансплантатом.
На основании комплексной оценки факторов риска выделены критерии отбора больных группы повышенного риска развития вирусных и бактериальных осложнений в посттрансплантационном периоде.
Изучена реальная распространенность туберкулеза среди больных терминальной ХПН, особенности клинического течения туберкулезного процесса, варианты осложнений у пациентов с иммуносупрессией и возможности профилактики заболевания в постгрансплантационном периоде.
Впервые проведена оценка клинической эффективности специфических бактериофагов в лечении раневой инфекции у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации почки.
На конкретных клинических наблюдениях изучена проблема взаимного влияния инфекционных осложнений и микст-инфекций, диагностика и лечение которых представляет наиболее сложную задачу.
С учетом клинической ценности диагностических методов разработан алгоритм обследования реципиентов ренального трансплантата с лихорадкой неясного генеза.
Ппмггичестаиг ценность работы
Анализ характера инфекционных осложнений при различных схемах иммуносупрессивной терапии позволил выделить наиболее безопасные для больного протоколы иммуносупрессии и, в конечном итоге, снизить частоту инфекций в поспрансплантациониом периоде - частоту активной ЦМВ-инфекции
12 на 10 %, туберкулеза - на 5%, инфекций мочевой системы и раневой инфекции - на 8-10%.
Оценка эффективности определения антигенов возбудителей, антител к ним, ДНК или РНК микроорганизмов дала возможность практическому врачу использовать в диагностическом процессе наиболее рациональное сочетание современных лабораторных методов.
Выделение больных ХПН в группу риска развития инфекционных осложнений после трансплантации почки на основании разработанных критериев способствовало более полному целевому осуществлению мер профилактики со снижением частоты основных инфекционных осложнений.
Изучение чувствительности возбудителей к антибактериальным препаратам за последние годы позволило оптимизировать фармакотерапию бактериальных инфекций после трансплантации почки, снизить частоту рецидивов инфекций мочевой системы.
Создание алгоритма обследования и лечения больных с лихорадкой неясного генеза дало возможность сократить сроки установления диагноза и раньше начать специфическую терапию, что оказало позитивное влияние на ближайшие результаты лечения и отдаленный прогноз, а также сократило сроки стационарного обследования и лечения на 15%.
Анализ структуры инфекционной заболеваемости и летальности больных с пересаженной почкой способствовал совершенствованию организационных аспектов помощи этой категории больных.
Внедрение результатов работы в практику
Полученные автором результаты внедрены в практическую деятельность отделения гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, отделения пересадки почки Российской детской клинической больницы, отделении гемодиализа Коломенской центральной районной больницы. Основные положения диссертационной работы Прокопенко Е.И. могут быть рекомендованы для применения в отделениях гемодиализа, трансплантации почки, хирургических и терапевтических отделениях, занимающихся лечением больных с почечным трансплантатом. Результаты исследований используются в процессе
13 преподавания на курсе «Эфферентной медицины и клинической нефрологии» кафедры хирургии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Апробация работы и публикации
Основные положения работы изложены в 38 опубликованных научных трудах, из них - 4 в зарубежной печати.
Вирусный гепатит В
HBV-инфекция является второй по частоте причиной поражения печени у реципиентов ренального трансплантата [231]. Вирус гепатита В -это ДНК-содержащий вирус диаметром 42 нм (частица Дейна). При высокой концентрации вируса (10 частиц вируса в 1 мл и более) минимальных следов крови (0,0001 мл) оказывается достаточно, чтобы вызвать острый вирусный гепатит В [26]. В последнее время частота гепатита В в отделениях гемодиализа значительно снизилась, причиной тому послужила изоляция HBsAg-позитивных больных и введение плановой вакцинации против гепатита В больных ХПН в преддиализной стадии. В европейских странах доля пациентов с HBV-инфекцией в «листе ожидания» составляет менее 0,1% [191], в России, к сожалению, этот показатель достигает 7% и выше [44]. Хронический вирусный гепатит В оказывает существенное отрицательное влияние на выживаемость больных после трансплантации почки: HBsAg-позитивные реципиенты имеют более высокий риск смерти при длительном наблюдении, чем HBsAg-негативные больные [230]. Наиболее частые причины смерти пациентов с гепатитом В - печеночная недостаточность и различные инфекции. У реципиентов с HBV-инфекцией, как и у больных с вирусным гепатитом С, после трансплантации может наблюдаться развитие ФХГ с быстро прогрессирующей печеночной недостаточностью [ 182]. Mathurin P. et al. показали, что 10-летняя выживаемость реципиентов с HBV-инфекцией была всего 55%, в то же время этот показатель у реципиентов без серологических маркеров HBV- и HCV-инфекции составил 80% [231]. Однако, в исследовании Fornarion S. et al. не было выявлено существенного влияния хронического вирусного гепатита В на выживаемость больных после трансплантации почки, несмотря на продолжающуюся репликацию вируса и прогрессирование заболевания печени [414]. Противоречивые результаты данных исследований, возможно, могут в какой-то степени объясняться различными протоколами иммуносупресспи и разной степенью поражения печени в момент трансплантации.
Важным является вопрос о возможности использования органов от доноров, инфицированных вирусом гепатита В. В большинстве случаев трансплантация органов от HBsAg-позитивных доноров считается неприемлемой. Однако, в некоторых странах (например, в Испании) согласно национальному закону практикуется трансплантация почки от HBV-позитивного донора уже инфицированному HBV реципиенту или активно и пассивно иммунизированному больному [197, 371].
Повторные биопсии, выполненные в посттрансплантационном периоде, показали прогрессирование патологического процесса в печени у HBV-позитивных больных [119, 446]. По данным крупного центра трансплантации, гистологическое ухудшение при повторной биопсии через 66 мес. наблюдалось у 85 из 101 реципиента с HBsAg-емией, из них у 42% был диагностирован хронический активный гепатит и у 28% цирроз печени [414]. Гепатоцеллюлярная карцинома развивается чаще всего у больных с циррозом печени. Недавно было показано, что развитие цирроза печени и печеночной недостаточности у больных с длительно функционирующим почечным трансплантатом тесно связано с существованием у них сложной популяции мутантных HBV. Мутации затрагивают в основном 3 важных субгеномных региона: ядерный (core) промотор, С-ген и npe-S-репюн [133]. Вопрос о целесообразности включении в «лист ожидания» пациентов с хроническим гепатитом В нельзя считать окончательно решенным, поскольку пока нет данных больших сравнительных исследований, касающихся прогрессирования заболеваний печени на диализе и после трансплантации почки у таких больных. Считается возможным выполнение пересадки почки у HBsAg-положительных больных после проведения тщательного отбора кандидатов. Так, больным с циррозом печени, портальной гипертензией и печеночной недостаточностью без репликации вируса рекомендуется продолжить диализное лечение или обсудить возможность комбинированной трансплантации печени и почки [191]. При отсутствии цирроза риск трансплантации оценивается по серологическим маркерам вирусного гепатита и данным биопсии печени. Наличие в сыворотке ДНК HBV и/или HBeAg, тяжелого хронического активного гепатита позволяет отнести пациента к группе высокого риска развития фатального заболевания печени после трансплантации. Таким пациентам можно попытаться провести курс интерферонотерапии, и при получении положительного эффекта (снижение активности заболевания печени) выполнить трансплантацию. Больные без маркеров высокого риска обычно включаются в «лист ожидания», при этом пациентов необходимо информировать о степени риска [410]. Goffin Е. с соавт. показали, что большинство HBV-позитивных больных после трансплантации почки имеют хорошее качество и удовлетворительную функцию трансплантата в течение многих лет [191].
В первый год после трансплантации у HBV-положительных реципиентов обычно не наблюдается клинических проявлений заболевания печени, но сочетанное воздействие вируса гепатита В и иммуносупрессивной терапии приводит к существенному возрастанию риска оппортунистических инфекций [183]. Реципиентам с HBV-инфекцией необходимо тщательное наблюдение, включающее определение серологических маркеров гепатита В и ДНК HBV с помощью ПЦР [414]. Пациентам с симптомами активного гепатита выполняется определение полного профиля маркеров гепатита В и гепатита D. Биопсия печени показана реципиентам с активным гепатитом и быстрым повышением уровня АЛТ в 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормальных значений, по крайней мере, при трех повторных обследованиях, а также больным, которым планируется противовирусное лечение. Особенно необходимо гистологическое исследование печени больным с явлениями холестаза и печеночной недостаточности. В этих случаях рекомендуется неотложное выполнение биопсии печени [346]. HBsAg-позитивным больным обычно назначается стандартная индукционная иммуносупрессия, но рекомендуется по возможности не назначать ОКТЗ, ATG или ALG [205]. В отдаленном периоде при развитии гепатита В снижение иммуносупрессии частично предотвращает развитие тяжелых осложнений.
Реципиентам почечного трансплантата с активной репликацией HBV (имеющим HBeAg и ДНК HBV в сыворотке) показана активная терапия. Как уже было сказано выше, лечение интерфероном-альфа после трансплантации чревато развитием отторжения трансплантата, хотя отдельные авторы описывают успешную терапию HBV-инфекции этим препаратом без ухудшения функции пересаженной почки [370]. Новый этап в лечении гепатита В после трансплантации почки начался с введением в клиническую практику трансплантологии ламивудина - препарата, первоначально предложенного для лечения больных с ВИЧ-инфекцией. Ламивудин является ингибитором не только обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, но и HBV-ДНК-полимеразы. К настоящему времени в ряде исследований показано, что применение ламивудина в дозе 100-150 мг/сут у реципиентов с хронической HBV-инфекцией является эффективным, не сопровождается развитием побочных эффектов и не требует изменения иммуносупрессивной терапии [270, 321, 427, 436]. Ламивудин оказывал благоприятное воздействие даже на течение фульминантной печеночной недостаточности, вызванной реактивацией HBV у пациентов с почечным трансплантатом: применение ламивудина снизило летальность среди таких больных со 100% до 40% [269]. Однако, длительное использование ламивудина у части больных сопровождается развитием генотипической резистентности вируса к препарату. Основной причиной считается возникновение мутаций в участке тирозин-метионин-аспартат-аспартат (YMDD) гена HBV-полимеразы [198, 436].
Резистентность к ламивудину часто сопряжена с очень тяжелым течением вирусного гепатита В, развитием печеночной недостаточности и летальным исходом. Интересным представляется клиническое наблюдение Peters M.G. et al., выполнивших экстренную трансплантацию печени у реципиента реналыюго трансплантата с резистентной к ламивудину HBV-инфекцией и субмассивным некрозом печени. Последующим лечением адефовиром дипивоксилом и HBV-специфическим иммуноглобулином удалось не только спасти жизнь больной, но и добиться HBV-ДНК-негативности и нормальной функции пересаженной печени [186]. Вообще с адефовиром дипивоксилом и другими новыми нуклеозидными аналогами (клевудином, энтекавиром) гепатологи связывают большие надежды.
Диагностика цитомегаловирусной инфекции у больных с почечным трансплантатом
Развитие любых инфекционных осложнений у реципиентов после трансплантации почки может привести к самым серьезным последствиям, в то же время, клинические проявления этих осложнений на фоне иммуносупрессии, как правило, достаточно скудны. Кроме того, симптоматика инфекций нередко не отличается специфичностью и напоминает картину острого отторжения трансплантата. В то же время, тактика лечения инфекционных осложнений и острого отторжения трансплантата существенно различается. Все сказанное в полной мере относится и к ЦМВ-инфекции.
Благодаря совершенствованию схем иммуносупрессии, появлению новых методов лабораторной диагностики и современных противовирусных препаратов, за последние годы частота развития ЦМВ-инфекции после трансплантации органов заметно уменьшилась. Однако, среди причин заболеваемости и летальности больных, получающих иммуносупрессивную терапию, это заболевание продолжает играть важную роль.
Ранняя диагностика активной ЦМВ-инфекции чрезвычайно важна, так как позволяет избежать чрезмерной иммуносупрессии и вовремя начать противовирусную терапию. В то же время, клиническая симптоматика заболевания неспецифична и в большинстве случаев не позволяет поставить диагноз. На начальном этапе работы мы исследовали частоту встречаемости различных клинических признаков у 74 больных с достоверно подтвержденной ЦМВ-инфекцией (Таб. 4.1.1).
По нашим наблюдениям, наиболее частым признаком ЦМВ-инфекции была лихорадка, в большинстве случаев субфебрильная, но у пятой части больных - высокая. Примерно у четвертой части реципиентов отмечалась одышка, которая могла быть связана как с высокой лихорадкой, так и непосредственно с легочным поражением.
У 14,9% пациентов отмечалось уменьшение диуреза, которое могло быть обусловлено снижением объема циркулирующей жидкости на фоне повышения температуры тела и прямым или иммунным повреждением реналыюго трансплантата. Признаки желудочно-кишечного кровотечения и боли в животе, выявленные у 10,8% и 9,5% больных соответственно, были, вероятнее всего следствием поражения пищеварительного тракта цнтомегаловирусом. Неврологические нарушения наблюдались достаточно редко и свидетельствовали чаще всего о тяжелом течении заболевания. Хориоретинит мы встретили только у двух больных с хронической ЦМВ-инфекцией.
Далее мы определили частоту встречаемости различных изменений лабораторных показателей и данных инструментального обследования у 74 реципиентов с ЦМВ-инфекцией (Таб. 4.1.2).
По нашим данным, каких-либо патогномоничных для ЦМВ-инфекции изменений в результатах стандартных клинических и биохимических анализов не было. У 36,5% реципиентов была отмечена лейкопения, у 35,1% - тромбоцитопения. У 18,9% больных наблюдался рост уровня креатинина плазмы, который может быть связан как с поражением трансплантата, так и с общей интоксикацией. Повышение активности АЛТ и ACT в крови было зарегистрировано у 13,5% реципиентов, активности амилазы крови - только у 2,7% пациентов. Снижение гемоглобина свидетельствовало чаще всего о развитии желудочно-кишечного кровотечения и встречалось у 13,5% больных (с той же частотой, что и повышение трансаминаз).
У 10,8% больных при гастроскопии было обнаружено эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки, во всех наблюдаемых нами случаях служившее источником желудочно-кишечного кровотечения.
При УЗИ мочевой системы у 10,8% больных было выявлено увеличение размеров трансплантата
Несмотря на то, что легкие для цитомегаловируса являются одной из важнейших «мишеней», рентгенологические изменения у реципиентов с ЦМВ-инфекцией обнаруживались далеко не всегда. У 24,3% больных при рентгенографии грудной клетки отмечались лишь признаки интерстициалыюго отека легких. У реципиентов с благоприятным исходом эти изменения исчезали после специфической терапии. У некоторых больных через 1 - 7 суток появлялись признаки очаговой (8,1%) или тотальной (12,2%) пневмонии, вероятно, связанной с присоединением вторичной инфекции. Такие изменения в большинстве случаев являлись прогностическим признаком летального исхода. Ниже приведен характерный клинический пример.
Больной Л., 1974 г.р., страдал хроническим быстропрогрессирующим гломерулонефритом с 1990 г. В июле 1991 г. в связи с развитием терминальной хронической почечной недостаточности было начато лечение программным гемодиализом. 25.09.91 г. пациенту была выполнена аллотрансплантация трупной почки (АТТП). О наличии антител к ЦМВ в сыворотке донора почки и реципиента до трансплантации информации не было. Кммуносупрессивная терапия была трехкомпонентной с начальной дозой циклоспорина А б мг/кг/сут. В послеоперационном периоде больной получил 1,0 гметилпреднизолона. В течение 15 дней после операции функция трансплантата отсутствовала в связи с острым тубулярным некрозом. Нормализация креатинина плазмы произошла на 18-й день после АТТП. Больной выписан га стационара на 35-е сутки с креатинином плазмы 0,13 ммоль/л. Ухудшение состояния больного произошло 24.12.91 г.: появилась общая слабость, потливость, боли в мышцах и суставах, повысилась t тела до 38,0 - 38,5С, что было расценено самим пациентом как проявление ОРВИ. 27.12.91 г. Больной был госпитализирован в ОХГиТП МОНИКИ. При объективном обследовании по системам органов патологии не выявлено. Кожные покровы обычной окраски, чистые. Отеков не было. В легких выслушивалось жестковатое дыхание, хрипы отсутствовали. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧСС - 98 в 1 мин. АД - 135/85 мм рт ст. Живот мягкий. Трансплантат в объеме не был увеличен, болезненности при его пальпации не отмечалось. Суточный диурез составлял 1,4 л.
В день госпитализации в клиническом анализе крови, общем анализе мочи, при биохимическом исследовании сыворотки крови патологических изменений не обнаружено. Креатинин плазмы — 0,14ммоль/л, мочевина —6,7 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации — 68 мл/мин.
При рентгенографии грудной клетки 28.12.91 г. очаговых и инфильтративных изменений в легких не выявлено. Корни легких структурны, синусы свободны. Сердце в поперечнике не расширено. Данные ультразвукового исследования трансплантата в день поступления больного: почечный трансплантат в левой подвздошной области обычных размеров, структура коркового слоя сохранена. Чашечио-лоханочная система не расширена, коїікрементов нет. Дополнительных объемных образований в области трансплантата не выявлено.
Повторные посевы крови и мочи больного роста микроорганизмов не дали.
С целью исключения ЦМВ инфекции сыворотка крови больного была исследована с помощью ИФА на наличие антигена ЦМВ и специфических антител 28.12.91 г. Антиген ЦМВ не выявлен, титр антител 1 : 150 (ниже диагностического).
Больному проводилась терапия антибиотиками широкого спектра действия (клафоран, таривид, эритромицин), однако продолжала сохраняться общая слабость, лихорадка, артралгии. 2.01.92 г. у больного появились новые клинические симптомы — непродуктивный кашель и одышка в покое. В клиническом анализе крови отмечалась лейкопения (количество лейкоцитов — 3,2 10 /л), тромбоцитопегіия (тромбогщты — 101 10 /л), лимфоцитоз (48 %). При повторной рентгенографии 3.01.92 г выявлена двусторонняя сливная пневмония. В сыворотке больного обнаружены антитела к ЦМВ в высоком титре - 1 : 1200. В этот же день уменьшена иммуносупрессия (отменен циклоспорин А), назначена специфическая противовирусная терапия — ганцикловир по 500 мг 2 раза в сутки в/в капельно. Однако, несмотря на проводимое лечение, состояние больного продолжало ухудшаться, и при явлениях нарастающей дыхательной недостаточности 5.01.92 г. больной умер.
Заключительный клинический диагноз. Хронический гломерулонефрит. ХПН, терминальная стадия. Миокардиодистрофия. Состояние после АТТП 25.01.91 г., стабильная функция трансплантата. Цитомегаловирусная пневмония. Прогрессирующая дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность. Отек легких. Отек мозга.
Лечение и профилактика вирусных гепатитов у больных с терминальной ХПН
Лечение хронических вирусных гепатитов у реципиентов РТ сопряжено с серьезными проблемами. С одной стороны, иммуносупрессия, необходимая для предотвращения отторжения трансплантата, приводит к нарушениям иммунитета, в частности, снижению продукции интерферонов, что способствует ускорению репликации вируса. С другой - введение больших доз интерферонов, способных замедлить репликацию вируса, нередко становится причиной развития острого отторжения трансплантата. В настоящее протокол лечения хронических гепатитов после ТП окончательно не разработан. Для лечения хронического гепатита В предлагается ламивудин. К сожалению, этот препарат не оказывает влияния на HCV-инфекцшо. Поэтому при легких формах хронического гепатита С лечение обычно не назначается, а при тяжелом течении (фиброзный холестатический гепатит) используются препараты интерферона, несмотря на риск потери трансплантата.
Ниже мы приводим собственные результаты лечения хронического активного гепатита препаратами интерферона-альфа 2а (3 млн. ед. X 3 раза/нед.). Подчеркиваем, что данные наблюдения являются ретроспективными, и в настоящее время мы не применяем препараты интерферона у больных с функционирующим почечным трансплантатом. У 5 реципиентов РТ с хроническим активным вирусным гепатитом, получавшими в/м препараты интерферона-альфа 2а, определялись на фоне лечения с интервалом примерно в 6 дней следующие показатели: общий билирубин сыворотки, АЛТ, ACT, ГГТП, ЩФ, уровень альбумина, креатинин плазмы (Таб. 5.3.1.). Следует заметить, что в исследуемую группу вошли больные с тяжелым течением вирусных гепатитов разной этиологии (В, С, В + С). Отмечено, что на фоне лечения уровень общего билирубина сыворотки постепенно повышался с первого дня терапии и на 42-48-й день был выше исходного уровня, однако эти различия не являлись статистически достоверными. Уровни АЛТ и ACT повышались по сравнению с исходным уровнем до 7-13-го дня лечения, затем начиналось их постепенное снижение. На 42-48-й день лечения уровень АЛТ и ACT был существенно ниже, чем в начале терапии (р 0,05). В ходе лечения отмечалось снижение, уровня ГГТП, особенно выраженное на 42-48-й день наблюдения. Уровни ЩФ и альбумина статистически значимо не изменялись.
Обращает на себя внимание неуклонный рост креатинина плазмы, начинающийся с 7-13-го дня лечения и свидетельствующий о неблагоприятном влиянии терапии препаратами интерферона на функцию реналыюго трансплантата.
Характеристика маркеров вирусных гепатитов (HbsAg, анти-HBs, HBeAg, анти-НВе, анти-НВс IgM, анти-НВс IgG, HBV ДНК, анти-HCV, HCV-PHK, анти-HDV IgM, анти-HDV IgG) и продолжительность периода их определения в сыворотке на фоне лечения препаратами интерферона-альфа 2а приведены в таблице 5.3.2.
Среди реципиентов РТ, которые получили лечение интерферонами, у 80,0%) больных определялись HBsAg, HbeAg, анти-HbcIgG, HBV ДНК. Анти-HCV-антитела были выявлены у 60,0% больных, анти-HbcIgM и HCV-PHK -у 40,0% пациентов. Ни у кого из наблюдаемых реципиентов не были обнаружены иммунологические маркеры гепатита D - антитела анти-HDV IgM и анти-HDV IgG.
На фоне лечения отмечено исчезновение только HBeAg (в среднем через 30 дней терапии) и HCV РНК (через 41 день); остальные маркеры продолжали определяться у пациентов после завершения курса терапии и до окончания наблюдения. Продолжительность курса лечения составила в среднем 36,8 ± 3,0 дней. Двое больных умерли от прогрессирующей печеночной недостаточности в период от 2 недель до 2 месяцев после окончания курса терапии.
Подводя краткий итог, следует отметить, что в/м терапия препаратами интерферона-альфа 2а способствует в ряде случаев стабилизации биохимических показателей функции печени и снижению активности репликации вирусов гепатитов В и С, однако лечение существенно повышает риск ухудшения функции почечного трансплантата в результате активации отторжения. Таким образом, применение терапии интерфероном-альфа 2а у реципиентов после пересадки почки оправдано только в тех случаях, когда риск развития печеночной недостаточности и гибели реципиента превышает риск потери трансплантата.
Учитывая ограниченные возможности лечения хронических гепатитов после трансплантации почки, огромное значение приобретает терапия вирусных гепатитов у больных на программном гемодиализе при подготовке к трансплантации. Для получения вирусологического ответа лечение препаратами интерферонов должно быть длительным, что нередко трудно осуществимо из-за высокой стоимости препаратов. Кроме того, системное введение рекомбинантных интерферонов вызывает ряд побочных эффектов и не всегда хорошо переносится больными. Альтернативой назначения экзогенных интерферонов может служить системное изменение иммунного статуса больного за счет введения индукторов эндогенного интерферона.
Мы исследовали эффективность применения индуктора интерферона неовира у 12 больных с хроническим активным гепатитом, получающих лечение программным гемодиализом. Стандартный курс терапии продолжался 60 дней (250 мг X 3 раза в неделю в/м), однако у двух больных лечение было прекращено досрочно. Во время проведения терапии и после ее окончания у пациентов определялись с определенными промежутками времени маркеры вирусных гепатитов и основные биохимические показатели. Динамика средних значений биохимических показателей сыворотки крови у больных на гемодиализе при лечении неовиром представлена в таблице 5.3.3.
На фоне лечения неовиром не происходит существенных изменений уровня билирубина. Изменения уровней ЩФ и альбумина статистически не достоверны. При этом отмечается выраженная динамика АЛТ, ACT и ГГТП: эти показатели начинают быстро снижаться уже в первую неделю лечения, достигают минимальных значений примерно на 50-60-й день от начала лечения, и при дальнейшем наблюдении сохраняются примерно на том же уровне.
Были изучены также частота встречаемости и продолжительность определения в крови маркеров вирусных гепатитов при лечении неовиром (Таб. 5.3.4).
Наиболее часто встречающимся маркером гепатитов в группе больных, получивших курс лечения неовиром, были антитела анти-HCV (частота встречаемости - 100 %). Вторым по частоте маркером был HBsAg (83,3 %), затем следовали HCV РНК (75,0 %), анти-НВс IgG (58,3 %),HBV ДНК (33,3 %), анти-НВс IgM (25,0%). С одинаково небольшой частотой у пациентов определялись HbeAg и антитела анти-HBs (16,7 %). Ни у одного пациента не были обнаружены анти-НВе, анти-HDV IgM и анти-HDV IgG.
Удалось зафиксировать исчезновение из крови маркеров репликации вирусов гепатита - HBeAg (через ПО дней от начала терапии у одного больного), HCV РНК - у 5 из 9 больных (в среднем через 113,8 ± 23,37дней), HBV ДНК - у 2 из 4 пациентов (в среднем через 141,0 ± 46,0дней). При обследовании через 6 мес. после окончания терапии HCV РНК снова начала обнаруживаться у 2 из 5 пациентов, ответивших на лечение, a HBV ДНК - у 1 из 2 больных. HBsAg, анти-НВс IgM, анти-НВс IgG, анти-HCV- продолжали обнаруживаться в сыворотке пациентов до окончания периода наблюдения (210 дней). По нашему мнению, исчезновение маркеров активной репликации вирусов гепатита следует считать подтверждением эффективности неовира (индуктора эндогенного интерферона) в лечении хронических гепатитов у реципиентов РТ. Однако вирусологический ответ на лечение нельзя назвать стойким, так как практически у половины больных через 6 мес. после окончания лечения вновь начинали обнаруживаться маркеры репликации вирусов.
Особенности диагностики туберкулеза у реципиентов ренального трансплантата
Диагностика туберкулеза у реципиентов реналыюго трансплантата, получающих иммуносупрессивную терапию, представляет собой непростую задачу. Как уже отмечалось выше, в сравнении с больными, получающими заместительную почечную терапию и, тем более, с пациентами из общей популяции, клиническая картина туберкулеза у больных с ренальным трансплантатом менее специфична. Причиной лихорадки в посттрансплантационном периоде может быть достаточно длинный перечень патологических состояний, в котором туберкулез занимает не первое место. Поэтому в диагностике данного заболевания первостепенное значение приобретают современные лабораторные и инструментальные методы обследования.
Мы исследовали клинические симптомы туберкулеза у реципиентов реналыюго трансплантата (Рис. 7.2.1.). Наиболее часто наблюдается повышение температуры тела (в 96,3% случаев) и общая слабость (в 77,8%). Следует отметить, что при отсутствии специфического лечения лихорадка может персистировать в течение многих недель и даже месяцев. Далее в порядке убывания следуют потеря массы тела, кашель (очень часто непродуктивный), различные неврологические симптомы (общемозговые и очаговые), плевральные боли, дизурические расстройства. Нельзя назвать характерными изменения в общем анализе крови. Более чем у половины больных отмечается резкое повышение СОЭ (более 30 мм/час), анемия и лимфопения. У 40,7% пациентов имеется сдвиг лейкоцитарной формулы влево, у 33,3% - лейкоцитоз. Лейкопения и лимфоцитоз встречались достаточно редко. Изменения в биохимическом анализе крови (рост билирубина и печеночных ферментов, повышение уровня креатинина и мочевины плазмы) чаще всего наблюдались при сопутствующих инфекциях, например, при обострении хронического вирусного гепатита, и в рамках специфического побочного действия противотуберкулезных препаратов.
Таким образом, туберкулез не имеет ни одного патогномоничного клинического или биохимического симптома. Именно поэтому первостепенное значение в диагностике приобретают визуализирующие методы и методы, позволяющие подтвердить наличие возбудителя заболевания.
Патологические изменения, выявляемые при рентгенографии грудной клетки у реципиентов с активным туберкулезом, отражают практически весь спектр форм легочного туберкулеза (Таб. 7.2.1.). С наибольшей частотой обнаруживали плевральный выпот - у 40,7% больных, милиарные изменения - у 22,2%, инфильтративные изменения и легочную диссеминацию - по 18,5%. Реже обнаруживали очаги и кальцинаты, а каверна и туберкулема представлены единственными случаями. Чрезвычайно важно, что у 22,2% больных при неоднократном выполнении стандартной рентгенографии не было выявлено существенных изменений. Среди этих пациентов преобладали больные с милиарными изменениями и минимальным объемом плеврального выпота. У всех этих пациентов туберкулезное поражение легких обнаружено при рентгеновской компьютерной томографии. У двух больных значимую помощь в установлении диагноза туберкулеза ЦНС оказала ЯМР-томография.
В нашем исследовании была определена частота различных изменений, выявляемых при компьютерной томографии органов грудной клетки у больных с терминальной ХПН и активным туберкулезом (Рис. 7.2.2.). Наиболее часто при КТ-исследовании выявляли очаги в легочной ткани, частота этого симптома составила 72,7%. Вторым по частоте КТ-симптомом было наличие жидкости в плевральной полости - выпот был обнаружен у 54,5% больных. С одинаковой достаточно высокой частотой выявляли следующие изменения: инфильтрация, полости деструкции и увеличенные лимфоузлы в средостении (по 45,4%). Чаще, чем у каждого третьего больного, отмечали утолщение плевры (36,4%). Кальцинаты, туберкулема и сужение бронха, встречались более редко (27,3%, 18,2% и 9,1% соответственно).
Следует подчеркнуть необходимость выполнения компьютерной томографии грудной клетки, а желательно, и брюшной полости, всем реципиентам ренального трансплантата с длительной лихорадкой, даже если при стандартной рентгенографии грудной клетки патологии не выявлено.
Мы наблюдали реципиента почечного трансплантата М., у которого туберкулез развился через 4 года после ТП. Поводом к обследованию больного в стационаре стала лихорадка неясного генеза. У данного пациента 6-кратная (!) стандартная рентгенография органов грудной клетки не выявляла патологических изменений, и только при РКТ были обнаружены в легочной ткани множественные небольшие туберкулезные очаги. Последствия отказа от компьютерной томографии или позднее выполнение этого исследования у больных с иммуносупрессией могут быть трагическими. На рисунке 7.2.3 представлено тяжелое туберкулезное поражение легких у больного с терминальной ХПН (компьютерная томография), приведшее в итоге к гибели пациента.
У больных туберкулезом при отсутствии иммунодефицита или медикаментозной иммуносупрессии в диагностике туберкулеза большую роль играет люминесцентная микроскопия и посев материала из очага поражения (мокроты, мочи, плеврального выпота и др.) для выявления МБТ. Более того, именно обнаружение возбудителя туберкулеза является бесспорным доказательством специфической природы заболевания.
Мы анализировали результаты обследования на туберкулез у больных с почечным трансплантатом в случае длительной лихорадки неясной этиологии (Таб. 7.2.2.).
Оказалось, что обычная микроскопия мазка обладает хорошей специфичностью - 100%, но крайне низкой чувствительностью - всего 8%. Соответственно, положительная прогностическая ценность бактериоскопии была высокой (1,0), а отрицательная прогностическая ценность -недостаточной (0,55). Относительный риск (ОР) - интегральная характеристика эффективности метода - тоже был недостаточно высоким и составил 2,22. Люминесцентная микроскопия при сохранении 100% специфичности характеризуется более высокой чувствительностью (45,5% ), чем обычная микроскопия. ОР для люминесцентной микроскопии достигает уже 3,5. Наиболее высокой эффективностью в этой группе методов диагностики обладает посев на МБТ: чувствительность метода - 66,7%; чувствительность- 100%; ППЦ- 1,0; ОПЦ- 0,88; ОР - 8,0.
Учитывая сложность получения материала для исследования у наших больных, мы начали использовать ИФА для определения антигена МБТ и антимикобактериальных антител у больных после трансплантации почки (Таб. 7.2.3.).
У обоих методов отмечена достаточно высокая специфичность и не очень хорошая чувствительность. Определение антигена микобактерий обладает более высокой чувствительностью в сравнении с определением антител (50,0% против 33,3%), но меньшей специфичностью (90,5% против 97,1%). Значение ОР оказалось более высоким для определения антител к МБТ - 4,5, для антигена этот показатель составил 3,13. Несмотря на невысокий ОР, определение антигенов и особенно антител к МБТ с помощью ИФА является ценным вспомогательным методом диагностики туберкулеза у больных с иммуносупрессией. Одним из весьма существенных достоинств методики является использование для исследования сыворотки крови -материала, который можно получить у всех больных без исключения. Другое важное достоинство ИФА - высокая оперативность выполнения анализа.
Для подтверждения диагноза активного туберкулеза все чаще в последнее время используется определение ДНК микобактерий туберкулезного комплекса с помощью ПЦР. Важными преимуществами метода является быстрота получения результата и обнаружение только микобактерий туберкулеза, при этом ДНК нетуберкулезных микобактерий не определяется. Мы оценили эффективность ПЦР с мокротой (БАЛЖ), мочой и кровью реципиентов реналыюго трансплантата (Таб. 7.2.4.).
При использовании всех трех биологических субстратов метод характеризуется 100% специфичностью, но чувствительность его существенно различается. Чувствительность определения ДНК МБТ в мокроте и БАЛЖ для диагностики туберкулеза составила 62,5%, в моче -40,0%, в крови - 8,3%. Показатель ОР наиболее высок при определении ДНК в мокроте (7,0), несколько ниже - в моче (4,0) и минимален при исследовании крови. Следует подчеркнуть, что ДНК МБТ в крови нам удалось выявить только один раз у пациента с генерализованным туберкулезом за несколько дней до смерти. Поэтому мы считаем, что определение ДНК МБТ в крови не имеет большого клинического значения.
На рисунке 7.2.4 сравнивается ценность основных лабораторных методов диагностики туберкулеза у реципиентов реналыюго трансплантата. Наиболее высокой клинической эффективностью обладает посев биологического материала на питательные среды (ОР- 8,0) и ПЦР 263 диагностика с использованием мокроты (ОР - 7,0). Далее в порядке убывания клинической ценности следуют определение антител к МБТ в сыворотке (ОР -4,5), ПЦР с использованием мочи (ОР - 4,0) и люминесцентная микроскопия. Определение ДНК в крови и бактериоскопия имеют очень низкую чувствительность, что ограничивает их использование, хотя специфичность этих методов высока.
