Содержание к диссертации
Перечень сокращений и условных обозначений
Введение к работе
Диагностика и лечение заболеваний вилочковои железы и ассоциированных с ними синдромов (обзор литературы)
Общая характеристика заболеваний вилочковои железы и эволюция взглядов на возможности их хирургического
ЛечеНИЯ:
1.2.
Характеристика различных методов диагностики заболеваний вилочковои железы и ассоциированных с ними
СИНДРОМОВ:
1.3. Современные представления о возможностях
хирургического лечения и прогнозирования его результатов при заболеваниях вилочковои-железы. Глава 2. Материал и методы исследования
Характеристика изучаемой группы больных.
Методы исследования
Методы первичного обследования больных с заболеваниями вилочковои железы и ассоциированными синдромами;
Варианты хирургических вмешательств; использованных в клинике для диагностики и лечения заболеваний вилочковои железы.
2.2.3: Методы комплексного лечения больных с заболеваниями вилочковои железы и ассоциированными синдромами. ,
2.2.4. Методы обследования, использованные для оценки
отдаленных результатов лечения больных с заболеваниями
вилочковои железы и ассоциированными синдромами.
2.2.5. Методы математико-статистической обработки.
Глава 3. Комплексная оценка диагностической значимости
данных клинического, лабораторного и инструментального обследования больных с заболеваниями вилочковои железы и ассоциированными синдромами
3.1. Общая характеристика.клинико-диагностических данных, анализируемых в изучаемой группе больных с заболеваниями вилочковои железы.
Информативность рентгенологических и радиоизотопных 77 методов диагностики при тимомах.
Определение ценности отдельных диагностических 81
признаков и возможность их использования в прогнозировании морфологических типов заболеваний вилочковой железы.
Сравнительная характеристика традиционных и видеоассистированных операций при заболеваниях вилочковой железы и ассоциированных с ними синдромах
Выбор доступа для тимэктомии в зависимости от размера и 99 инвазивности опухолей тимуса.
Сравнительная оценка травматичности традиционных и> 104
видеоассистированных тимэктомии.
Сравнительная оценка эффективности 110
видеоассистированных и традиционных расширенных тимэктомии в комплексном лечении миастенических тимом. Влияние клинико-морфологических факторов на отдаленные результаты лечения больных с заболеваниями вилочковой железы и ассоциированными синдромами
Анализ отдаленных результатов лечения больных* с 115
заболеваниями вилочковой железы и ассоциированными синдромами.
Непосредственные и отдаленные результаты хирургического 131
лечения и клинико-морфологические корреляции у больных
аутоиммунной миастенией.
Заключение 139
Выводы 152
Практические рекомендации 153
Список литературы
154*
Перечень
ССІ MGFA
ВАШБ
ивл кж кк кт
ОЕЛ ООЛ
ОФВ, ОФЭКТ -ПЦПР -ПЦОР -РФП РТЭ
сод -тэ
УЗИ ФВД -
щж энмг -
сокращений и условных обозначений.
Charlson Comorbidity Index
Myasthenia Gravis Foundation of America
Modified Osserman Classification
визуально-аналоговая шкала боли вилочковая железа
Всемирная Организация Здравоохранения заболевание вилочковой железы жизненная емкость легких искусственная венитиляция легких качество жизни коэффициент корреляции компьютерная томография общая емкость легких остаточный объем легких отношение правдоподобия объем форсированного выдоха за 1 секунду однофотонная эмиссионная компьютерная томосцинтиграфия прогностическая ценность положительного результата прогностическая ценность отрицательного результата радиофармакологический препарат расширенная тимэктомия суммарная очаговая доза тимэктомия
ультразвуковое исследование функция внешнего дыхания щитовидная железа электронейромиография
5 Введение
Актуальность проблемы. В структуре первичных новообразований переднего средостения доминируют заболевания* вилочковой железы (ЗВЖ), удельный вес которых по данным разных авторов1 составляет от 24 до 50 % (Вишневский А.А., Адамян А.А., 1977; Дедков И.П., Захарычев В.Д., 1982; Побегалов Е.Є., 2002; Moore К.Н., et al., 2001; Cohen A.J., et al., 1991; Takeda S., et al., 2003; Detterbeck F.C., Parson, A.M., 2004). Среди заболеваний вилочковой железы, требующих хирургического' вмешательства, чаще наблюдаются органоспецифические эпителиальные опухоли (тимомы) и гиперплазии тимуса при1 миастении, реже — органонеспецифические опухоли (лимфомы, нейроэндокринные, дизэмбриональные и мезенхимальные опухоли) и кисты (Заратьянц О.В., и соавт, 2002; Givel J.C., 1990). Заболеваемость тимомами традиционно считается относительно невысокой -0,15:100000 населения (Engels Е.А., Preiffer R.M., 2003; Duwe B.V., et al., 2005), однако установлено, что большинство* больных, страдающих ЗВЖ, находятся в активном трудоспособном возрасте: 40-55 лет (Харченко В.П. и соавт., 1998; Shields T.W., 2000; DeterbeckF.C, Parson A.M., 2004).
Важной особенностью ЗВЖ* является нередкое сочетание их с различными, преимущественно аутоиммунными, системнымиг синдромами (так называемые ассоциированные заболевания! или синдромы: нервно-мышечные, эндокринные, гематологические и диффузные заболевания соединительной ткани); среди которых наиболее часто (до 40% наблюдений) встречается аутоиммунная.миастения (Харченко В.П. и соавт., 1998; Ветшев П.С. и соавт., 2004; Givel J.C., 1990; Lisak RP; 1994; Priola A.M: et al., 2006). Заболеваемость аутоиммунной миастенией в популяционных исследованиях разных стран варьирует от 0,5 до 5 на 100000 населения, а опосредованная миастенией смертность взрослого населения не старше 50 лет составляет 1.1-1.8:1000000 (Баранов В.В., 2003; Lisak R.P., 1994; Christensen Р.В. et al., 1998; Holtsema H. et al., 2000; Обрік M., Kaasik А-Е., 2003). Зачастую перед клиницистами стоит проблема выбора метода лечения миастении
(тимэктомия или иммуносупрессия?), если она не сопряжена с опухолью тимуса (Drachman D.B., 1994; Gronseth G.S., Barohn R.J., 2000; Jaretzki A.3rd., 2003).
Взаимосвязь между патологией вилочковой и щитовидной желез представляется малоизученной проблемой, хотя указания* на сочетание ЗВЖ с тиреоидопатиями* встречаются в литературе довольно часто (Гехт Б.М., Ильина. Н.А., 1982; Кемилева 3., 1984; Харченко В.П. и соавт., 1998; Романчишен А.Ф., 2004; Lisak R.P., 1994; Shields T.W., 2000; Nieuwkoop С, Bolk J.H., 2005; Priola A.M. et al-., 2006).
Несмотря* на широкое распространение технологий визуализации,
таких как компьютерная, томография (КТ), магнитно-резонансная
томография, радиоизотопное исследование - нозологическая* диагностика
ЗВЖ и дифференциальная диагностика опухолевого поражения тимуса с
объемными і процессами другого происхождения в переднем средостении
остается сложной. Это в. первую» очередь связано с многообразием
клинической манифестации- ЗВЖ и неспецифичностью местных
органотопических ее проявлений(Заратьянц О.В. и соавт, 2002; Ветшев П.С.
и соавт., 2004; Detterbeck F.G., Parson A.M., 2004; Rea F. et al., 2004; Duwe
B.V., Sterman D.H., 2005). При этом>работы, в которых комплексно изучается
ценность клинических симптомокомплексов, КТ, электронейромиографии
(3HMF), однофотонной эмиссионной компьютерной, томосцинтиграфии
(ОФЭКТ) и ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы в.
алгоритме диагностики ЗВЖ, единичны (Ветшев П.С. и соавт., 2004; Shields
T.W., 2000). В мировой литературе отсутствуют указания на способы
прогнозирования окончательного диагноза- с применением компьютерной
программы на основе использования клинико-диагностических данных,
получаемых при рутинном обследовании больных с ЗВЖ и
ассоциированных с ними синдромов:
В-мире накоплен огромный опыт хирургического лечения ЗВЖ, однако
спорными остаются вопросы определения показаний к
7 видеоассистированным тимэктомиям, технические аспекты подобных операций разработаны недостаточно- подробно (Mack M.J., Scruggs G.R., 2000; Takeo-S., Sakada Т., 2000; Roviaro G., et al, 2000; Akashi A. et al., 2001; Ruckert J.C. et al., 2003; Ohta M., Hirabayasi H., 2003). Противники признают видеоассистированные операции заведомо нерадикальными (Jaretzki А.ЗГ ., Wolff М., 1988; Mulder D.G., 1996; Bulkley G.B. et al., 1997; Masaoka A., 2001). Разночтения в хирургических подходах особенно ярко представлены по отношению к лечению аутоиммунной миастении: в> литературе продолжаются дискуссии, касающиеся показаний и противопоказаний, а также оптимальных сроков, объемов и доступов операций, принципов ведения этой тяжелой категории больных в послеоперационном периоде. Изучение эффективности тимэктомии для лечения аутоиммунной-миастении в отдаленные сроки после операции также остается> предметом^ научного интереса (Jaretzki A.3rd., 2003; Zielinski М. et al., 2004). Мнение российских хирургов о месте миниинвазивных эндовидеотехнологий в хирургическом лечении ЗВЖ нельзя признать однозначным (Тришин В'.М. и соавт., 2001; Федоров И.В. и соавт., 2001; Сигал Е.И. и соавт., 2005; Клименко В.Н. и соавт., 2005; Никитенко А.И. и соавт., 2006; Шулутко A.M. и соавт, 2006). Это диктует необходимость детальной разработки техники видеоассистированных тимэктомии, определения круга показаний и изучения непосредственных и отдаленных результатов после этих операций.
Отдаленные результаты лечения больных остаются* одним из наиболее надежных критериев адекватности используемых лечебных технологий. Однако их интерпретация значительно затруднена ввиду отсутствия единого подхода к классификации заболеваний вилочковой железы, а отечественные работы, в которых использовалась бы комбинированная классификация тимом, рекомендованная в 1999 году экспертной группой Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), единичны (Ветшев П.С. и соавт., 2003). С другой стороны, изучение прогноза выживаемости при тимомах могло бы расширить представления относительно влияния на него различных
8 морфологических типов и< стадий* прогрессии, опухолей ВЖ (Okumura М: et al.,2002; Rea P. et-all, 2004; Giaccone G., 2005; Kim^Dm etal^, 2005; KondoK., Monden Y., 2005):
Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения* клинико-морфологических прогностических факторов и результатов, хирургического лечения прш ЗВЖ и ассоциированных с ними синдромах с целью* определения оптимальной^ диагностической и лечебной тактики у больных еэтоюнепростойшатологиеш
Целью исследования явилось, улучшение, результатов* лечения больных с заболеваниямивилочковошжелезьгпутемсозданияфационального алгоритма их обследования'и лечения:.
Для реализации цели работы были поставлены следующие задачи:.
Г. Изучить клинические проявления4 ЗВЖ! и ассоциированных с; ними ' синдромов; а также диагностическую ценность.современных методов*их выявления:.
2.-Разработать способі дооперационногоз прогнозирования? характера морфологических изменениювилочковой железы.
Сравнить травматичность, безопасность* и эффективность, видеоассис-тированных и открытых хирургических доступовшри-операциях пошоводу ЗВЖ.
Изучить отдаленные результаты, лечения заболеваний вил очковой; железы* и выявить факторы^ влияющие нашыживаемость больных с тимомами:
5і ценить динамику течения; миастениш у оперированных больных с заболеваниями вилочковошжелезьг и? изучит факторы, влияющие на сроки наступления ремиссии миастении после тимэктомиш
Научная новизна исследования
На; репрезентативном клиническом; материале предпринято проспективное исследование диагностической; ценности клинико-функциональных, лабораторных, лучевых и радиоизотопных методов
9 диагностики заболеваний вилочковой железы и ассоциированных с ними синдромов.
Впервые в мировой медицинской» практике создана компьютерная программа, позволяющая на основании данных дооперационного исследования прогнозировать характер морфологических изменений тимуса у большинства больных с ЗВЖ.
Показана диагностическая ценность однофотонной эмиссионной компьютерной томосцинтиграфии* с радиофармакологическим препаратом Tc99m-NeoSpect у больных с тимомами.
Проведена сравнительная оценка» видеоассистированных и
традиционных доступов при операциях у больных с ЗВЖ и обосновано использование видеоторакоскопии для хирургического лечения неинвазивных новообразований тимуса.
С позиций доказательной медицины определены клинические и морфологические факторы, позволяющие прогнозировать * отдаленные результаты лечения больных с ЗВЖ и ассоциированных с ними синдромов.
Практическая значимость
Разработан алгоритм обследования пациента при подозрении на заболевание вилочковой железы, включающий рациональное сочетание лучевых, радиоизотопных, функциональных и лабораторных методов, позволяющий сократить времядоіагностики и повысить ее результативность.
Создана компьютерная программа, позволяющая до оперативного вмешательства прогнозировать морфологический тип новообразования тимуса, что облегчает выбор'оптимальной хирургической тактики у больных с ЗВЖ.
Показана безопасность и эффективность видеоассистированных тимэктомий, обоснована правомочность их применения при опухолях ВЖ. Внедрение этих операций в клиническую практику приведет к снижению травматичности оперативных вмешательств, сократит сроки пребывания больного в стационаре и время нетрудоспособности.
Показано, что использование комбинированной классификации тимом ВОЗ (1999), позволяет точнее определять прогноз отдаленных результатов лечения больных с эпителиальными опухолями вилочковой железы.
10 Положения, выносимые на защиту:
Ассоциированные синдромы при ЗВЖ достоверно чаще встречаются при доброкачественных типах тимом и способствуют их диагностике в более ранней стадии.
Возраст, наличие ассоциированного синдрома, функциональный класс миастении, результат ЭНМГ, размер и плотность образования по компьютерной томографии могут использоваться, для прогнозирования морфологического типа ЗВЖ.
Компьютерная томография) является- высоко чувствительным методом диагностики новообразований вилочковой железы, однако вследствие низкой специфичности должна дополняться* однофотонной эмиссионной компьютерной томосцинтиграфией с Тс m-NeoSpect и исследованием уровня антител1 к скелетной мышце, которые обладают высокой специфичностью в диагностике тимом.
Видеоассистированные тимэктомии при нейнвазивных опухолях вилочковой железы технически выполнимы, малотравматичны, не влияют отрицательно на радикальность и эффективность операции в сравнении с традиционными доступами.
Злокачественные морфологические типы "Bl", "В2", "ВЗ" и IL стадия прогрессии тимом не являются отрицательными прогностическими факторами4для выживаемости больных.
Максимальный эффект тимэктомии достигается по истечении 3 лет от момента операции, а женский пол, более старший возраст, более высокий функциональный» класс миастении до операции и наличие тимомы являются факторами, приводящими к более поздней ремиссии*.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в которых изложены основные положения диссертационного исследования.
Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены на XIII и XVI конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003, 2006); на заседаниях Хирургического общества Пирогова (Санкт-Петербург, 2003, 2004, 2005); на заседании Санкт-Петербургского научного общества неврологов (Санкт-Петербург, 2004); на II
ежегодной Российской научно-практической конференции «Торакальная онкология» (Краснодар, 2004); на ежегодной научной сессии НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2006); на X Всероссийском Научном Форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006); на XI, XII, XIII и XV международных конгрессах Европейского Респираторного Общества (Берлин, 2001; Стокгольм, 2002; Вена, 2003; Мюнхен, 2005); на 17-ом конгрессе Всемирного общества кардиоторакальных хирургов (Киото, 2007).
Результаты научного исследования* внедрены в практику работы Научно-практического центра интенсивной* пульмонологии и торакальной- хирургии городской многопрофильной* больницы №2 (Санкт-Петербург), кафедры госпитальной хирургии^ медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного университета и клиники хирургических болезней №2 ГОУВПО Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И.Мечникова. Материалы диссертации используются в учебно-педагогическом процессе кафедры госпитальной; хирургии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного университета.
По материалам диссертации разработана программа для ЭВМ «Программная система диагностирования новообразований вилочкой железы (ПДНВЖ)» и получено авторское свидетельство №2007610948 (приоритет изобретения от 01. 03. 2007г.).
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, включающих 13 разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа изложена на 174 страницах текста, иллюстрирована* 50 таблицами, 27 рисунками. Список литературы включает 216 источников, среди которых 62 работы отечественных авторов и 154 зарубежных.
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ И АССОЦИИРОВАННЫХ С НИМИ СИНДРОМОВ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)! 1.1. Общая характеристика заболеваний вилочковой железы и эволюция взглядов на возможности их хирургического лечения.
Вилочковая железа располагается в переднем средостении и состоит из двух ассиметричных долей, соединенных перешейком и условно разделяемых на шейные и медиастинальные части. Установлено, что к 8-12 годам ВЖ человека достигает максимального размера и имеет вес 20-25гр, при этом доказано,,что возрастная инволюция тимуса начинается с ранних лет — уже с 4-х летнего возраста в строме и внутридольковых периваскулярных пространствах железы при световой микроскопии можно увидеть липоциты. Начиная с 25-30 летнего возраста, степень липоматоза тимуса человека постепенно нарастает, а вес органа снижается, достигая-к 40 годам Югр (Кемилева 3., 1984; Steinmann.G., 1986; Kendall M.D. et al., 1980). С помощью математической модели было показано, что полная^ инволюция тимуса должна наступить- в 120 лет, что совпадает с ожидаемым максимальным возрастным пределом у человека (Steinmann G., 1986). Причины возрастной-инволюции не установлены. Ранее ошибочно полагали, что это гормонозависимыи процесс, однако в настоящее время*ее связывают с генетически запрограммированными циркадными онтогенетическими процессами (Харченко- В.П. и соавт., 1998; Kendall M.D., 1990). Считается, что жировая трансформация- тимуса происходит параллельно' с таковой в костном мозге, при этом как в ВЖ, так и в костном мозге сохраняются клетки, способные к регенерации с восстановлением функциональной активности. Это сходство в онтогенезе этих органов указывает на возможную общность регуляторных механизмов и на тесную функциональную связь между тимико-лимфатической и кроветворной системами (Катасонова Л.П., Леонова Л.В., 1989; Ивановская Т.Е. и соавт., 1996; Kendall M.D., 1990). Singh J., Singh A.K. (1979) при кардиохирургических операциях выполняли
13 биопсию "ремнантов" тимуса, обнаруженных в переднем средостении, и у 60% больных возрастной категории 60-70 лет находили лимфоидную ткань, имевшую^ Т-клеточную активность. В работе M.D. Kendall (1990)' на основании собственных исследований и обобщения трудов других исследователей был сделан вывод: возрастная инволюция^ тимуса не означает, что этот орган полностью перестает функционировать и не готов к реактивации. Это является одним из объяснений развития новообразований вилочкой железы и "паратимических" синдромов не только у молодых, но и у больных старших возрастных групп (Muller-Hermelink Н.К., 1986; Givel J.C., 1990).
Опыт изучения заболеваний вилочковой железы и ассоциированных синдромов насчитывает уже более 100 лет (Kirschner Р.А., 2000). В 1900 году Granhomme предложил называть эпителиальные опухоли тимуса тимомами, что'подразумевало выделение их в отдельную группу, патоморфологически отличную от новообразований другого гистогенеза (Thiroloix J., Debre R., 1907). Первое успешное удаление опухоли тимуса было выполнено Andrus в 1937 году (Kirschner Р.А., 2000). Но наиболее активно хирургия ВЖ стала развиваться- в связи с лечением миастении. Впервые на связь заболеваний вилочковой железы (ЗВЖ) и* миастении указали Н. Oppenheim (Givel J.C., 1990) и одновременно с ним L. Laquer и С. Weigert (1901), которые опубликовали аутопсийные данные о сочетании патологии тимуса с миастенией. В 1911 году F. Sauerbruch у молодой больной, страдающей миастенией и тиреотоксикозом, чресшейным доступом удалил гиперплазированный тимус, операция1 привела к улучшению течения миастении (Shumacher E.D., Roth P., 1912). Эру тимэктомии при миастении открыл американский хирург Альфред Блэлок, который в 1939 году на съезде американской ассоциации хирургов в штате Вирджиния впервые доложил о развитии стойкой ремиссии миастении у молодой женщины после удаления новообразования вилочковой железы, стернотомным доступом (Blalock А., Mason M.F., 1939). Впоследствии, A. Blalock et al. (1941) выдвинули идею
14 «эксплорации переднего средостения и тимэктомии» у больных миастенией, даже при отсутствии каких-либо признаков объемного поражения ВЖ. Невзирая на достаточно^ высокую послеоперационную летальность у своих первых 15-20 больных (у Blalock - 15%; у Keynes - до 33,3%), A. Blalock и английский хирург G. Keynes в 50-ые годы прошлого столетия прочно внедрили тимэктомию в практику лечения миастении (Keynes-G., 1946). К этому времени G.Keynes (1955) на большом материале оперированных больных разработал первую классификацию системы оценки результатов тимэктомии при миастении. Очень важный вклад вхирургию ВЖ был сделан A. Masaoka, который в 1981 году разработал и внедрил в клиническую практику классификацию- тимом по> степени инвазивного роста опухоли (Masaoka A. et al., 1981). Классификация тимом по Masaoka завоевала мировое признание, до настоящего времени не имеет альтернативы (в модификации вошла в классификацию ВОЗ 1999г).
Первая тимэктомия в России была выполнена A.M. Дыхно (Ветшев П.С. и соавт., 2004), а первые успешные операции притимоме описаны в 50-х годах прошлого-столетия Б.Я. Лукьянченко и Б.В. Петровским (Дедков И.П., Захарычев В. Д., 1982). К 1967 году М.И:Кузин уже сообщил о 50 операциях на ВЖ (Ветшев П.С. и соавт., 2004), а А.Н. Бакулев и Р.С.Колесникова (1967) опубликовали 20 наблюдений хирургического лечения опухолей ВЖ. Первую в России тимэктомию для лечения миастениив 1958г применил А.С. Чечулин. Но наиболее активно хирургическим лечением аутоиммунной миастении в нашей стране начали, заниматься в 1960году под руководством Н.Н. Еланского в тесном сотрудничестве с неврологической группой проф. Б.М. Гехта в клинике им. Н.Н. Бурденко г. Москвы, которая в последующем стала Российским центром по оказанию хирургической помощи больным миастенией (Шкроб О.С. и соавт, 1994). В Санкт-Петербурге в разные годы разработками хирургического лечения миастении при ЗВЖ занимались С.А. Гаджиев и соавт. (1971), В.Н. Васильев (1985), А.Ф: Урманчеев (1991), А.Ф. Романчишен (1994).
Хирургические заболевания вилочковой железы разнообразны по гистогенезу и клиническим проявлениям, что обусловлено физиологическими особенностями этого органа, несущего одновременно иммунные и эндокринные функции. Тимус как центральный орган иммунной системы отвечает за созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов, а по принципу прямой и обратной связи взаимодействует с нейроэндокринной системой (Заратьянц О.В. и соавт., 2002; Givel J.C., 1990; Lamberts S.W.J., 1999)1 Хирургические заболевания вилочковой железы, представлены гиперплазиями тимуса при миастении, кистами- и различными опухолями, среди которых чаще встречаются органоспецифические эпителиальные опухоли тимуса (тимомы), реже — органонеспецифические новообразования: лимфомы, нейроэндокринные, дизэмбриональные и мезенхимальные опухоли (Харченко В.П. и соавт., 1998; ШипулинТТ.П. и соавт., 2002; Ветшев П.С. и соавт., 2004; Shields TW, 2000; Cameron R.B. et al., 2001; Block M.I., 2002; Duwe B.V. et al., 2005). В последней классификации ВОЗ 1999 года выделяют следующие гистологические типы ЗВЖ (Rosai J., Sobin L.H., 1999): 1. Эпителиальные опухоли (тимомы)
Доброкачественные типы тимом
Тип "А" (медуллярноклеточная, веретеноклеточная)*
Тип "АВ" (смешанная тимома)
Злокачественные тимомы I категории
Тип "В1" (преимущественно кортикальноклеточная, лимфоидная,
ор ганоидная)
Тип "В2" (кортикальноклеточная)
Тип "ВЗ" (высокодифференцированный рак тимуса)
Злокачественные тимомы II категории (тимомы типа "С")
Эпидермоидный (плоскоклеточный) ороговевающий рак
Эпидермоидный неороговевающий рак
Лимфоэпителиальный рак
Карциносаркома
Светлоклеточный рак
Базалоидный (базальноклеточный) рак
Мукоэпидермоидный и железисто-плоскоклеточный рак
Папиллярный рак
Недифференцированный рак
2. Нейроэндокринные опухоли
Карциноид
Классический
Веретеноклеточный
Пигментированный
С амилоидозом стромы (экстратиреоидный медуллярный рак)
Атипичный
Мелкоклеточный рак (низкодифференцированный нейроэндокринный рак и смешанный мелкоклеточно-эпидермоидный ороговевающий рак) Крупноклеточный нейроэндокринный рак
3. Герминогенные (дизэмбриональные) опухоли
Семинома (герминома)
Эмбриональный рак
Опухоль желточного мешка
Хорионкарцинома (хориноэпителиома)
Тератома (зрелая, незрелая - тератобластома, тератома с саркомой - с
ангиосаркомой, рабдомиосаркома и т.д.)
Смешанная герминогенная опухоль
4. Лимфомы
Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) Неходжкинские Т- и В-клеточные лимфомы
5. Стромальные (мезенхимальные) опухоли
Тимолипома
Тимолипосаркома Солитарная фиброзная опухоль
17 Рабдоидная опухоль
6. Опухолеподобные поражения
Истинная гиперплазия тимуса Лимфофолликулярная гиперплазия тимуса Мультилокулярная киста тимуса Гистиоцитоз (из клеток Лангерганса)
7. Опухоли шеи, развивающиеся из ткани тимуса или связанных с
ним дериватов глоточных карманов
Эктопированная гамартоматозная тимома
Эктопическая тимома шеи
Веретеноклеточная эпителиальная опухоль с тимикоподобной
дифференцировкой (spindle epithelial tumor with thymus-like
differerentiation - "SETTLE")
Рак с тимикоподобной дифференцировкой (carcinoma showing thymus-like
differerentiation - "CASTLE")
Метастатические поражения тимуса
Неклассифицируемые опухоли
В гистологическую классификацию ВОЗ не вошли болезнь Кастелмана (ангиофолликулярная лимфома) и кисты тимуса (Заратьянц О.В., Галил-Оглы Г.А., 2003), гемангиомы и лимфангиомы тимуса (Бирюков Ю.В. и соавт, 1991; Papagiannopoulos К. et al., 2000), редкие наблюдения так называемых "атипичных тимом" (Suster S., Moran С.А., 1997; Baran J.L. et al., 2004). Большинство исследователей обращают внимание на то, что многообразие гистологических типов ЗВЖ обуславливает сложности предоперационной диагностики, выработки хирургической тактики и определения дальнейшего прогноза у этой группы больных (Пелюховский СВ., Мамчич В.И., 2002; Побегалов Е.С., 2002; Ветшев П.С. и соавт., 2004; Suster S., Moran С.А., 1997; Givel J.C., 1990; Shields T.W., 2000; Block M.I., 2002; Detterbeck F.C., Parson A.M., 2004; Duwe B.V. et al., 2005; Priola A.M. et al., 2006).
Действительно, морфологи различают истинную гиперплазию тимуса, развивающуюся при стрессах, суперинфекциях, после химиотерапии, при поражении лимфоузлов средостения опухолью и саркоидозе, от лимфофолликулярной гиперплазии, которая ассоциируется с аутоиммунными* заболеваниями: миастения (в 65-80% случаев), тиреоидит, болезнь Грейвса, коллагенозы и др. (Агеев А.К., 1973; Заратьянц О.В., Галил-Оглы Г.А., 2003; Muller-Hermelink Н.К., 1986; Givel J.C., 1990; Priola A.M. et al., 2006). Очевидны сомнения исследователей в необходимости тимэктомии в подобных случаях. (ВетшевПС. и соавт, 2004; Givel* J.C., 1990; Pearson F.G., 2002). Даже для лечения- миастении показания к удалению гиперплазированного-тимуса в научном мире оспариваются (Gronseth G.S., Barohn R.J., 2000; Jaretzki A.3rd., 2003). Случаи гиперплазии ВЖ, имитирующие рентгенологическую картину новообразования средостения, ставят хирургов перед выбором: оперировать или наблюдать (Deeb М.Е. et al., 2001; Pirronti Т. et al., 2002; Priola A.M: et al., 2006).
Еще в 30-ые годы прошлого столетия E.F.Sauerbruch и P.Grotti, располагавшие большим опытом хирургического лечения токсического зоба, указывали на нередкое сочетание гипертиреоза и увеличенного размера тимуса (Kirschner Р.А., 2000). Другие авторы (Michie W., Gunn А., 1966) у 38% своих больных с тиреотоксикозом выявляли лимфофолликулярную гиперплазию тимуса. Патогенез изменений вилочковой железы при диффузном токсическом зобе до конца не ясен, однако большинство авторов в настоящее время придерживаются концепции вторичных изменений вилочковой железы, вызванных обменно-эндокринными нарушениями, при болезни Грейвса (Харченкс В.П. и соавт., 1998; Nakamura Т. et al., 2004; Nieuwkoop С, Bolk JtH., 2005). В ряде работ (Агеев А.К., 1973; Кемилева 3., 1984; Бобро Л.И. и соавт., 2002; Murakami М. et al., 1996) приводятся попытки объяснения этого феномена стимулирующим эффектом тироксина и тиреотропина на тимоциты- медуллярной зоны тимуса. В классических работах современных авторов (Романчишен А.Ф., 2004; Marino М. et al.,
19 1997; Budavari A.T., Whitaker M:D:, 2002) также отмечено нередкое сочетание аутоиммунных заболеваний* щитовидной1 железы и миастении, а по данным М.И. Кузина и Б.М. Гехта (1996), специально^ изучавших функцию щитовидной железы у больных миастенией, у 8,3% больных был выявлен тиреотоксикоз, у 77% - субклинические формы нарушения функции ЩЖ и у 4,1% - гипотиреоз. Считается, что по достижении стойкого эутиреоза размеры гиперплазированной ВЖ возвращаются к исходным значениям, однако пока этого не происходит перед клиницистами стоит трудная задача дифференциального диагноза между опухолевым и неопухолевым поражением тимуса — зачастую эта ситуация1 разрешается- биопсией или тимэктомией (Murakami М. et al., 1996; Budavari А.Т., Whitaker M.D., 2002; Nakamura T. et al., 2004; Nieuwkoop C, Bolk J.H., 2005; Yamanaka K., Nakayama H., 2006).
Неироэндокринные опухоли ВЖ, происходящие из клеток диффузной эндокринной' системы тимуса, большинство- авторов рекомендуют расценивать как потенциально злокачественные, основной метод их лечения - хирургический, однако в определенных случаях следует предусмотреть адъювантную химиотерапию (Gal'A.A. et al., 2001; Chaer R. et al., 2002; Block M.I., 2002; Tiffet O. et al., 2003; Duwe B.V. al., 2005). Такие опухоли, тимуса встречаются преимущественно у молодых мужчин, редко* вырабатывают биологически активные амины (серотонин, гистамин, и др.), но могут выделять различные гормоны (адренокортикотропный, соматотропный, антидиуретический гормон и др.). У 20-35% больных могут наблюдаться синдром Иценко-Кушинга и другие эндокринопатии (Заратьянц О.В. и соавт., 2002; Yano М. et al., 2006), например,.гиперпаратиреоз: в сочетании с ним и медуллярным.раком щитовидной железы неироэндокринные опухоли тимуса могут входить в состав синдрома множественной эндокринной неоплазии II типа (Chaer R. et al., 2002; Block M.I., 2002). При этом нельзя- не отметить более дифференцированный клинический подход В.Т. Teh et al., (1998) к карциноидам тимуса. Результаты их исследований свидетельствовали о том,
20 что карциноиды ВЖ, как правило, доброкачественные, однако? примерно в 25% случаев могли сочетаться с множественной эндокринной^ неоплазией I типа и в этом случае характеризовались очень плохим прогнозом. В.Т. Teh et al. (1998)* и М.А. Zeiger et al. (1992) обращают внимание клиницистов на наследственный генез множественной эндокринной- неоплазии и рекомендуют всем больным с этой патологией* проводить обследование переднего средостения (КТ, MET и сцинтиграфию с октреотидом) для исключения образования тимуса и тщательно собирать наследственный анамнез.
Герминогенные опухоли тимуса, которые тоже чаще всего наблюдаются^ молодых мужчин, рекомендуется классифицировать и лечить так же, как аналогичные опухоли- других локализаций (Заратьянц О.В. и соавт., 2002; Rosai J., Sobin L.HI, 1999; Pearson. F.G., 2002; Duwe B.V. et al., 2005). Наиболее часто встречаются зрелые тератомы (до 80%), для1 которых методом выбора является хирургическое лечение, меньше распространены тератобластомы, семиномы, эмбриональный* рак и хорионэпителиомы. Операции по поводу этих опухолей должны дополняться неоадъювантной или послеоперационной полихимиотерапией, а при невозможности их полного удаления, показана лучевая терапия (Givel J.C., 1990; Strollo D.C., Rosado de Christenson MX., 1997; Wright CD., Kesler K.A., 2002; Hainsworth J.D., 2002).
Традиционно злокачественные лимфомьр считаются системными заболеваниями, поражающими ^ лимфоидные органы, однако* по данным литературы около 20% лимфом изолированно поражают отдельные органы (Харченко- В.П. и соавт., 1998; Новик А.А., 2000; Gordon L.I., Kies M.S., 2000). Лимфомы тимуса чаще представлены лимфогранулематозом с вариантом нодулярный склероз, как правило, в первой стадии. Этот вариант лимфомы нередко морфологами ошибочно расценивается как тимома (Заратьянц О.В. и соавт., 2002; Givel J.C., 1990; Reher S. et al., 1994). По данным (Харченко В'.П. и соавт., 1998; Gordon L.I., Kies M.S., 2000) среди
21 больных с лимфогранулематозом тимуса преобладали молодые женщины до 35 лет. Морфологическая диагностика лимфом тимуса относится к разряду очень сложных, в последние годы во всех случаях обязательно проводится иммунофенотипирование опухоли (Новик А.А., 2000; Bartlett NX., Wagner N.D:, 2002). Существуют работы, в которых тимэктомии с последующей химиолучевой терапией при неинвазивных инкапсулированных лимфомах тимуса признаны правомочными (Гудовский Л.М., Шереметьева Г.Ф., 1997; Побегалов Е.С., 2002; Keller A.R., Castleman В., 1974; Bergh N.P. et al., 1978; Reher S. et al., 1994), а отдельные авторы. (Chen K.N. et al., 2006) даже при инвазии верхней полой вены считают приемлемым удаление опухоли — как хирургический компонент комплексного лечения лимфом. Тем не менее, по мнению большинства исследователей, все больные с лимфомами тимуса подлежат химиолучевой терапии, режимы и схемы которой не зависят от объема выполненной операции (Переводчикова Н.И., 2005; Hughes-Devies L. et al., 1997; Miller T.P. et al., 1998; Gordon L.I., Kies M.S., 2000; Bartlett N.L., Wagner N.D., 2002). Таким образом, вопрос показаний к тимэктомии в комбинированном лечении локализованных лимфом» тимуса в настоящее время трактуется неоднозначно.
Предложено более 20 классификаций тимом, однако, по мнению О.В.Заратьянц и Г.А.Галил-Оглы (2003), ни одна из них не учитывает взаимосвязи гистогенеза опухоли с ее клиническими проявлениями и не ориентированы на степень злокачественности их течения. Наиболее удачной в этом плане многие авторы считают, классификацию, разработанную коллективом исследователей (Харченко В.П. и соавт., 1998), согласно которой следует выделять тимомы: 1) светлоклеточные или кортикальноклеточные (соответствуют типам "В2" и "ВЗ" по классификации ВОЗ, 1999) — злокачественные, чаще гормональноактивные опухоли; 2) темноклеточные или медуллярноклеточные (соответствуют типу "А")> главным образом, доброкачественные и гормональнонеактивные; 3) смешанноклеточные или кортико-медуллярноклеточные (соответствуют
типам "В1>" и "АВ") чаще злокачественные и гормональноактивные. В
группу раков ВЖ, согласно этой- классификации, входят эпителиальные
опухоли, потерявшие признаки:органной= специфичности (Харченко B-Fk и
соавт., 1998); Эта классификация* получила наибольшее распространение в
России; однако в мировой медицинской*практике все большую популярность
приобретает комбинированная, классификация* тимом экспертной группы
ВОЗ (1999); котораяї подчеркивает важность- оценкш опухоли одновременно
по двум критериям: морфогенезу и стадии; прогрессии (Rosai J., Sobin L.H.,
1999;: Mtiller-Hermelink НК., Marx А., 1999); Bt различных зарубежных
клиниках интенсивно проводятся/ научные исследования; посвященные
определению клинического и прогностического значения, морфологических
типов и стадий прогрессии тимом согласно классификации B03i(0kumuraM.
. et al., 2002; Kondo K.,Mbnden Y., 2003; Nakagawa K. et al.,. 2003; Kondo K. et
al., 2004; Rea E. et ai., 2004; Takeda S.. et al, 2004;. Sonober S.. et al;,. 2005;
Giaccone G.,.2005); Однако до настоящего' времени; попытки^ внедрения!этой
классификации в широкую клиническую практику сопровождаются
активными дискуссиями; среди клиницистов (Block Mil., 2002}: Detterbeck
F.C., Parson A.Mi, 2004>
Существующие в литературе обзоры представляют довольно расплывчатую- информацию^ зависимости клинических проявлений:тимом от гистологического строения; Например; считается; что тимомьг с преобладанием эпителиального компонента ведут себя* более агрессивно, а при большем, содержании; веретенообразных клеток имеют наиболее доброкачественное течение, опухоли богатые лимфоцитами занимают промежуточное положение (Заратьянц 0:В:. и соавт., 2002" Detterbeck F.G., Parson А.М;, 2004;: Giaccone G., 2005); Так, если изучение клинико-морфологических корреляций при тимомах: с позиций новой классификации ВОЗ активно проводится только последние 5 лет, то на-всех этапах развития хирургии ВЖ не оспаривалось: значение степени инвазии в биологическом поведении тимом (Васильев ВІН, 1985; Романчишен А.Ф:, 1994; Ветшев H.G. и соавт., 2004; Johnson S:Bl et al., 2001; Okumura M.et al., 2002; Rlos A. et al., 2002; Rea F. et al., 2004; Kim DJ. et al., 2005). В: таблице 1 представлены
23 данные разных авторов, исследовавших зависимость инвазивности тимом (II-IV стадии прогрессии) от морфологических типов по комбинированной классификации ВОЗ (1999). '
Таблица 1
Доля инвазивных опухолей при различных типах тимом по
комбинированной классификацииВОЗ (1999).
Как показано в таблице, по мере увеличения категории злокачественности по классификации ВОЗ'(от "В1" до "С"), доля инвазивных тимом существенно возрастала, при этом и среди* доброкачественных типов "А" и "АВ" встречалось немало инвазивных опухолей. Если неблагоприятное влияние III-IV- стадий прогрессии на результаты лечения тимом общеизвестно, то в литературе до сих пор нет ответа на вопрос: каково прогностическое значение II инвазивной стадии?
1.2. Характеристика различных методов диагностики заболеваний вилочковой железы и ассоциированных с ними синдромов.
По клиническим, проявлениям ЗВЖ подразделяются-на четыре группы (Ветшев П.С. и соавт., 2004; Block M.I., 2002; Detterbeck F.G., Parson,A.M., 2004).
І. ЗВЖ с местными симптомами сдавления или прорастания окружающих органов (боль в грудной клетке, синдром компрессии верхней полой вены, кашель, одышка, осиплость голоса и др.) - 25-40 %.
24 П. ЗВЖ с системными симптомами- (лихорадка, потливость, слабость, утомляемость, похудание, резистентная тахикардия, полиартралгия и др.) — около 30 %.
ЗВЖ с ассоциированными синдромами - 30-60 %.
Бессимптомные - 20-30 %.
Многие авторьь отмечали разнообразие клинических проявлений ЗВЖ, а также их важность в диагностическом процессе (это больше относится к ассоциированным синдромам), однако на этом' заканчивается анализ клинических данных и основной акцент делается, на рентгенологические и радиоизотопные методы обследования больных (Ищенко Б.И* и соавт., 2001; Шипулин И.П. и соавт. 2002; Ветшев П.С. и соавт., 2004; Shields T.W., 2000; Moore К.Н: et al., 2001; Block M.I., 2002; Nishino M. et al., 2006; Priola A.M. et al., 2006). В литературе отсутствуют сведения о комплексном* изучении диагностической' ценности клинических симптомокомплексов и ассоциированных синдромов при ЗВЖ.
Важной особенностью ЗВЖ является их нередкое сочетание с так называемыми "паратимическими" ассоциированными* синдромами, которые большинство авторов делит на1 следующие группы:
Нервно-мышечные^ заболевания — аутоиммунная миастения, миастенические синдромы (Ламберта-Итона и. ДР-)> паранеопластическая полинейропатия, аутоиммунные полимиозиты и др.
Гематологические синдромы — аплазия эритроидного ростка, апластическая , анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гипогаммаглобулинемия»и др.
Диффузные-заболевания соединительной ткани — ревматоидный артрит, системная красная волчанка, пернициозная анемия, склеродермия и др.
Эндокринопатии — болезнь Ррейвса, тиреоидит, синдром Кушинга, болезнь Адисона и др.
25 Прочие - миокардит, язвенный колит, пемфигус, саркоидоз, гипертрофическая остеоартропатия, нефротический синдром и
др. Иногда у одного пациента могут сочетаться сразу несколько ассоциированных заболеваний. Механизмы возникновения1 "паратимичес-ких" синдромов при ЗВЖ и патогенез взаимосвязи этих процессов остаются предметом научного поиска (Баранов В.В., 2003; Ветшев П.С. ихоавт., 2004; Drachman D.B., 1994; Lamberts S.W.J., 1999; Evoli A. et al. 2002; Detterbeck F.C., Parson A.M., 2004; Priola A.M. et al., 2006). По данным литературы хирургическое лечение ЗВЖ в большинстве случаев сопровождается улучшением течения ассоциированных синдромов (Givel J.C., 1990; Lisak R.P!, 1994; Marino М. et al'., 1997; Moore K.H. et al, 2001; Miller Q. et al., 2002). Несмотря на довольно частое выявление ассоциированных синдромов при ЗВЖ, клинико-морфологические корреляции у подобных больных изучены плохо (Ветшев П.С. и соавт., 2004; Nishino М. et al., 2006; Priola A.M. et al., 2006). В мировой литературе не нашлось описаний методик, использующих эти синдромы для прогнозирования морфологического диагноза.
Специалисты, занимающиеся, хирургией вилочковой железы, особо выделяют аутоиммунную миастению - самый частый ассоциированный синдром при ЗВЖ. Патогенез миастении обусловлен выработкой аутоантител к субъединицам ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической мембране нейромышечного синапса, что приводит к нарушению нейромышечной передачи и клинически проявляется, патологической мышечной утомляемостью (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Drachman D.B., 1994; Wolfe G.L. et al., 2003). Аутоиммунная1 миастения* верифицируется электронеиромиографией и исследованием у пациентов уровня антител к ацетилхолиновым рецепторам (Гехт Б.М., Ильина Н.А., 1982; Баранов В.В., 2003; Drachman D.B., 1994; Lisak R.P., 1994). Миастения встречается в среднем у 45% (10% до 67% по данным разных авторов) больных с тимомами и у 80% больных с гиперплазией тимуса (Харченко В.П. и соавт., 1998;
26 Shields T.W., 2000; PerrotM. et al., 2002; Ozdemir N. et al., 2003; Nishino M. et al., 2006). С другой стороны, у взрослых больных с миастенией тимомы диагностируются только в 10-15% наблюдений, во всех остальных случаях выявляют гиперплазию или атрофию тимуса (крайне редко вилочковую железу без морфологических изменений)- (Шевченко^ Ю:Л. и соавт., 2004; Pirronti Т. et al., 2002). Замечено, что наличие миастении способствует более раннему выявлению тимом (Moore К.Н. et al., 2001). При-этом М. Perrot et al. (2002) доказали, что обострение миастении в отдаленные сроки после тимэктомии не являлось признаком» рецидива тимомы, авторы также отмечают, что миастенические тимомы чаще диагностировались у мужчин старше 40'лет: чем старше, тем чаще. K.Kondo и Y.Monden (2005), обобщив опыт лечения 1089 больных с тимомами, установили, что миастенические тимомы при сравнении с немиастеническими1 не только находились, в более ранних стадиях, но и в большинстве случаев имели доброкачественный морфогенез, и реже рецидивировали. Данные K.Kondo и Y.Monden' (2005) в какой-то мере противоречат результатам- исследования других авторов (Okumura М. et al., 2002; Nakagawa К. et al., 2003), показавших, что тимомы "Bl", "В2" и "ВЗ" чаще ассоциировались.с миастенией (в 17-56%,,24-71% и 25-46% соответственно), чем тимомы "А" и "АВ" - в. 5-17% и 6-16% соответственно, но с другой стороны, у пациентов с тимомами типа "С" миастения практически не встречалась. Имеющиеся разночтения в отношении миастенических тимом создают необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
В настоящее время в связи- с развитием и совершенствованием компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), однофотонной эмиссионной компьютерной томосцинтиграфии (ОФЭКТ), появлением биологических маркеров (альфафетопротеин, хорионический гонадотропин человека, антитела к скелетной мышце, к титину и другим мышечным белкам) диагностика ЗВЖ существенно -улучшилась (Кондрашов
27 И.A., 1999; Ветшев П.С. и соавт., 2004; Shields T.W., 2000; Moore К.Н. et al., 2001; Pearson F.G., 2002; Nishino-M: et al., 2006):
Наиболее часто используются рентгенологические методы визуализации, исходной задачей которых является выявление новообразования *ВЖ и определение отдела средостения; к которому можно его отнести1 (Кондратов И.А., 1999). Данные литературы свидетельствуют о том, что опухоли тимуса могут встречаться в различных отделах средостения» со следующей частотой: переднее средостение - 75%, передне-верхнее средостение — 21%, другие отделы средостения и шея — 4% (Brown L.R., Aughenbaugh G.L., 1991; Cameron R.B. et al., 2001; Castro G.Y., 2005). Общепринято, что задачей КТ является определение размеров, контуров, формы, плотности* (по денситометрической шкале Хаунсфилда) и взаимоотношения образования ВЖ с окружающими структурами (Габуния Р.И., Колесникова,Е.К., 1995; Кондратов И.А., 1999; Ищенко Б.И. и соавт, 2001; Тюрин И.Е., 2003; Camera L. et al., 1999; Brown L.R., Aughenbaugh G.L., 1991; Jung K.J. et al., 2001; Pirronti T. et ah, 2002). Исследование нозологической принадлежности ЗВЖ представляется» сложной задачей.
В литературе отражены разноречивые результаты изучения информативности, КТ в диагностике тимом. Некоторые из них представлены в таблице 2.
Таблица 2
Показатели информативности КТ при диагностике тимом.
Как видно из таблицы, результаты исследований зарубежных авторов не совпадали по чувствительности и специфичности КТ для диагностики тимом. Так, в работе R.E. Lovelace et al. (1997) специфичность КТ была выше, чем чувствительность, а Т. Pirronti et al. (2002) получали противоположные данные. Российские исследователи опубликовали данные,
28 свидетельствующие о равновероятно высоких показателях информативности КТ (ВетшевтП-О. и соавт,, 2004; Хамитов А.А., 2005).
В публикациях последних лет можно найти новые представления о КТ-и МРТ-диагностике тимом. Авторы пытались прогнозировать различные типы тимом' по классификации:ВОЗ! на основании КТ- и МРТ-характеристки образования- ВЖ, однако' результаты* их исследований; пока выглядят неубедительными, так как носят описательный* характер и не выдерживают критики с точки зрения: доказательной медицины (Tomiyama N.. et al., 2002; Jeong Y.Jc et аК, 2004; Nishino>Mi etall, 2006; Sadovara Л et al., 2006);
Радиоизотопный метод визуализации ОФЭКТ по* сравнению>с КТ и МРТ пользуется- меньшей популярностью в обследовании больных с ЗВЖ (Marienhagen J- et аК, 1999; Shields T.W., 2000; Block М;К, 2002; Buchsbaum DJ-, 2004), а. в отечественных публикациях рекомендации; о применении этого способа; для- диагностики; опухолей тимуса отсутствуют.. В' мировой литературе: чаще приводятся, данные об использовании- Ga -цитрата в качестве радиофармпрепарата.. Работы^ касающиеся? применения ОФЭКТ с препаратами Tc.9m-NepSpect (Depreotid), или его- аналога октреотида, меченного изотопом индия; при диагностике ЗВЖ немногочисленны (Eastoria S. et al., 1999; Marienhagen J, et al;, 1999; Eerone D; et al., 2001): W основном зарубежные коллеги отмечают полезность данного метода при обследовании больных с нейроэндокринными опухолями тимуса.ввиду высокой тропности октреотида к соматостатиновым< рецепторам, в большом количестве экспрессируемых клетками? этих новообразованиш (Block М;Г.,. 2002; Buchsbaum DiJ;, 2004). Однако исследованиями?^. iLastoria; et al. (1999) и JiMarienhagen: et al. (1999) in vitro и in vivo было доказано, что клетки и других опухолей тимуса, особенно тимом, могут экспрессировать аналоги соматостатиновых рецепторов, и- ОФЭКТ с октреотидом в этом случае позволял достоверно дифференцировать опухоль, от гиперплазии тимуса, В; которой подобные рецепторы не обнаруживались. Попытки Ferone D. et al. (2001) с помощью ОФЭКТ с октреотидом дифференцировать тимомы "А" и
29 "B2" от других опухолей не имели успеха. Таким образом, ОФЭКТ с препаратом Tc99m-NeoSpect и его аналогами для диагностики,тимом остается недостаточно изученным методом, хотя по свидетельству авторов, исследовавших эту проблему, может быть полезным в дифференциальной диагностике ЗВЖ.
Многочисленные публикации; посвящены результатам изучения диагностической ценности определения антител к различным белкам скелетной мышцы у больных с тимомами.. Считается, что информативность этого исследования повышается при наличии миастении (Lovelace R.E., Younger D.S., 1997; Aarli J.A. et al., 1998; RomiF. et al., 2000; Lang В., Willcox N., 2006). Ряд авторов выделяют более-специфичные, по их мнению, антитела к мышечным белкам титину и рианодиновому рецептору (Ветшев П.С. и соавт., 2007; Romi F. et all, 2000;), однако не доказано, что* их информативность лучше, чем у более распространенного метода определения уровня неспецифических антител к скелетной мышце (Vernino S., Lennon V.A., 2004; Lang В., Willcox N., 2006). Исследование* этих антител при тимомах имеет большое значение, так как при других ЗВЖ, ассоциированных с миастенией, они определяются крайне редко (Lovelace R.E., Younger D.S., 1997). Сообщения об использовании этого диагностического теста у больных с тимомами в. отечественной литературе единичны (Ветшев П.С. и соавт., 2007).
Специфичность всех перечисленных методов диагностики для дифференцировки различных морфологических типов ЗВЖ пока не является доказанной, поэтому гистологическая верификация диагноза в данном случае не теряет своей актуальности (Побегалов Е.С., 2002; Туганова Т.Н. и соавт., 2003; Lovelace R.E., Younger D.S., 1997;. Cameron R.B., Loehrer P.J., 2001; Johnson S.B. et al., 2001). Отношение исследователей к предоперационной инвазивной диагностике ЗВЖ за последние годы претерпело изменения. Одни авторы ратуют за применение пункционной биопсии, однако отмечают, что получаемый при этом материал позволяет только дифференцировать
злокачественные опухоли тимуса от доброкачественных, между тем определение гистологического типа тимом' представляется сложной задачей (Туганова Т.Н. и соавт.,.2003; Suster S., Moran С.А., 1999; Johnson S:B. et al., 2001). Целесообразность трансторакальной игловой биопсии при тимомах у других зарубежных,авторов вызывает противоречия, вызванные мнениями о возможности развития имплантационных метастазов; высоком риске повреждения жизненно* важных органов средостения и более низкой информативности по сравнению с операционной биопсией (Greif J. et al., 1999; Miller Qv, Moulton M.J., 2002). Поэтому в последнее время большинство авторов-тяготеюткторакоскопической биопсии (Тришин В.М. и соавт., 2001; Клименко В.Н. и соавт., 2005; Roviaro G. et all, 2000; Cirino L.M.I! et al., 2000; Port J.L., Ginsberg R.J., 2001; Ohta M. et al., 2003); а при потенциально резектабельном образовании средостения,планируют лечебную операцию без предоперационной морфологической верификации диагноза (Шипулин П.П. и соавт., 2002; Пелюховский СВ.", Мамчич В:И., 2002; Detterbeck F.C., Parson A.M., 2004; Kim E.S. et al., 2004; Kondo K., Monden Y., 2005; Cheng Y. et al., 2007).
1.3. Современные представления4 о, возможностях хирургического лечения и прогнозирования его^ результатов при заболеваниях вилочковой железы:.
Современное развитие хирургии средостения значительно расширило перечень ЗВЖ, требующих оперативного лечения- или диагностических хирургических вмешательств (Persico G. et al., 1999; Shields T.W., 2000; Block M.L, 2002; Takeda S., Miyoshi S., 2003). Большинство опухолей ВЖ подлежат хирургическому лечению, при этом тотальная резекция новообразования тимуса считается, предиктором хорошего прогноза (Пелюховский СВ., Мамчич В.И., 2002; Побегалов Е.С., 2002; Шипулин П.П. и соавт., 2002; Ветшев П.С. и соавт., 2004; Persico G. et al., 1999; Johnson S.B: et al., 2001; Moore K.H. et al., 2001; Pearson F.G., 2002; Kondo K., Monden Y., 2003;
31 Detterbeck F.C., Parson A.M., 2004; Duwe B.V. et al., 2005; Giaccone G., 2005). Кроме того, тимэктомия независимо от морфологических изменений тимуса большинством авторов- рассматривается как компонент комплексного лечения миастении (Романчишен А.Ф: и соавт., 2000; Хамитов А.А., 2005; Никитенко А.И., 2006; Кондратьев-А.В., 2006; Шевченко Ю.Л. ихоавт., 2007; Mussi A. et al., 2001; Roth Т. et al., 2002; Jaretzki A.3rd., 2003; Ruckert J.C. et al., 2003; Mantegazza R. et al., 2003).
Показания к хирургическому лечению при ЗВЖ определяются следующими обстоятельствами. Любое образование тимуса может оказаться злокачественным, поэтому консервативное лечение или выжидательная тактика при отсутствии морфологической верификации диагноза сопряжены с риском инвазии опухолью окружающих органов, что значительно ухудшает результаты лечения подобных больных (Persico G. et al., 1999; Miller Т.Р. et al., 2002; Detterbeck F.C., Parson- A.M., 2004). Независимо от морфогенеза (злокачественного или доброкачественного) любой объемный процесс в замкнутом пространстве переднего средостения несет потенциальную угрозу компрессии жизненно важных органов, прилежащих к вил очковой железе (Вишневский А.А., Адамян А.А., 1977; Побегалов Е.С., 2002; Moore К.Н. et al., 2001; Block M.I., 2002; Duwe B.V. et al., 2005). Отдаленные результаты лечения у пациентов после циторедуктивных операций по поводу тимом лучше, чем у больных, которым.не выполнялись резекции опухолей. Поэтому многие авторы считают субтотальную резекцию в комбинированном лечении тимом вполне оправданной операцией (Johnson S.B. et al., 2001; Miller Т.Р. et al., 2002; Kondo K., Monden Y., 2003; Kim E.S., 2004; Detterbeck F.G., Parson A.M., 2004).
Если опыт использования открытых доступов при хирургическом лечении новообразований ВЖ насчитывает более 70 лет (Kirschner Р.А., 2000), то торакоскопический доступ при операциях на тимусе стал широко внедряться только последние 10-15 лет и быстро приобрел популярность среди торакальных хирургов (Сигал Е.И. и соавт., 2005; Никитенко А.И. и
32 соавт., 2006; Кондратьев А.В., 2006; Mineo Т.С. et al., 2000; Pompeo E. et al., 2000; Akashi A. et al., 2001; Mack M.J., 2001; Yim A.P.C., 2002; Ruckert J.C. et al., 2003): В литературе начинают появляться публикации о первом опыте применения робототехники при видеоассистированных тимэктомиях (Rea F. et al., 2006; Cakar F. et al., 2007). Из традиционных доступов-большинство авторов предпочтение отдают стернотомиям: полным продольным (Побегалов Е.С., 2002; Ветшев И.С. и соавт., 2003; Хамитов А.А., 2005; Jaretzki A.3rd., Wolff М., 1988; Bulkley G.B., 1997; Mulder D.G., 2000, Masaoka A., 2001; Mussi A. et al., 200 Г; Roth T. et al., 2002; ZielinskL M., 2004) и продольно-поперечным (Романчишен А.Ф., 1994; Budde J.M. et al., 2001; Pego-Fernandes P.Ml et al., 2002). Торакотомии при операциях по поводу ЗВЖ получили меньшее распространение (Шипулин П.И. и соавт., 2002; Persico G., et al., 1999). Каждый автор-приводит довольно веские доводы в пользу используемого хирургического доступа, однако- основным предметом оживленных дискуссий в последнее время является правомочность видеоассистированных операций при опухолях ВЖ. В литературе обсуждаются размеры, степень инвазии и гистологическая структура новообразований, при которых приемлемы торакоскопические тимэктомии (Клименко В.Н. и соавт., 2005; Сигал Е.И. и соавт., 2005; Гришин Н.А. и соавт., 2005; Cirino L.M.I, et al., 2000; Roviaro G. et al., 2000; Takeo S. et al., 2001; Akashi A. et al., 2001; Hsu C-P. et al., 2002; Yim A.P:C, 2002; Ohta M. et al., 2003; Gheng Y. et al., 2005; Cheng Y. et al., 2007). Главным аргументом противников, миниинвазивных доступов является то, что при небольших опухолях, которые технически можно удалить торакоскопическим доступом, предоперационная морфологическая верификация- крайне затруднительна и только после гистологического исследования удаленного препарата, можно узнать степень злокачественности новообразования. Между тем, манипуляции при выделении опухоли всегда сопряжены с риском повреждения ее капсулы и обсеменения грудной полости (Пелюховский СВ., 2002; Франтзайдес К., 2000; Редькин А.Н., 2005; Boaron М. et al., 1999;
33;' Persico G. et ah, 1999; Persico G; et al., 1999; Johnson S:B! et al., 2001; Port №., Ginsberg R:J:, 2001; Wright G.D!, 2001; Giaccone: G:, 2005). B? классических отечественных монографиях по» эндовидеохирургии- информация о торакоскопических тимэктомиях представлена^ не в полном объеме и отражает настороженное отношение авторові к торакоскопии! при опухолях ВЖ (Клименко ВїН. и соавт., 2005; Борисов А.Е., 2006; Шулутко А.М; и соавт., 2006):
Показания* к тимэктомии при* ЗВЖ, ассоциированных аутоиммунной миастенией; в настоящее время* общеизвестны, однако- до> конца не: изучен механизм лечебного эффекта^ этой операции. Существуют довольно серьезные расхождения» в1 отношении хирургических доступов: и целесообразности* тимэктомии при; неопухолевомі поражении? тимуса (Животов^ BvA;,. 2003; ВётшевгШС. и* соавт., 2004;: Drachman D:B:, 1,994; Gronseth G;S.,.Barohn R.J;, 2000;: Wolfe G.E. etal;, 2003; Jaretzki A.3'd., 2003; Mantegazza:RLet aH, 2003; Ruckert J;G. et al:, 2003; Zielinski M; et? al;, 2004). Оценка адекватности хирургической тактики і основывается на: изучении отдаленных результатов, в, двух, аспектах: радикальность, с точки зрения отсутствия рецидиваЗВЖи эффективность в отношении^течения миастении.
Отсутствие единого подхода к, клиническому обследованиюj. методам хирургического^ лечения и. критериям оценки результатов* тимэктомии у больных, миастенией' создало; предпосылки для: формирования, стандартові Bf 2000 году медицинской! научнош совещательной коллегией Американского Фонда миастении [Myasthenia Gravis Foundation» of America - MGFA] предложены клинические стандарты по ведению.подобных больных (Jaretzki А.З- . et al., 2000); однако в отечественной литературе не встретились сообщения: об их использовании: даже в специализированных центрах Москвы и Санкт-Петербурга.
В* настоящее время; большинство хирургов, занимающихся хирургическим: лечением миастении,, залогом успешной, операции считают выполнение расширенной тимэктомии с тотальным удалением клетчатки
34 переднего средостения и инфратиреоидной порции на шее (Ветшев П.С. и соавт., 2003; Mulder D.G., 1996; Bulkley G.B., et al., 1997; Masaoka A., 2001; Jaretzki A.3rd., 2003; Mantegazza R. et al., 2003; Ruckert J.C. et al, 2003; Zielinski M. et ah, 2004). Основоположниками РТЭ при миастении стали В.Н.Васильев (1985) и AJaretzki и M.Wolff (1988), которые руководствовались тем, что путем многоблочного гистологического исследования;, в удаленной паратимической- клетчатке в 74% и 98% случаев соответственно они обнаружили аберрантную ткань тимуса. Оставление дополнительных микрофокусов ВЖ при нерасширенной^ тимэктомии, по их мнению, приводило к- плохим результатам лечения миастении и возникновению резидуального тимуса и резидуальной тимомы (Васильев В.Н., 1985; Jaretzki A.3rd., Wolff М., 1988).
Нерешенным остается вопрос о выборе доступа при тимэктомии по поводу миастении. В1 мировой литературе продолжаются дискуссии; между сторонниками трансстернальных (Mulder D.G., 1996; Masaoka А., 2001) и цервико-трансстернальных (Bulkley G.B., et* al., 1997; Jaretzki A.3rd., 2003) расширенных тимэктомии с одной стороны, чресшейных (Calhoun R.F. et al., 1999; Shrager J.B. et al., 2002) и видеоассистированных (Yim A.P.C., 2002; Mack MlJ., 2002; Ruckert J.G. et al., 2003) тимэктомии - с другой. Сторонники трансстернальных тимэктомии уверены, что другие доступы не могут обеспечить должный "радикализм" при операциях по поводу миастении. Ряд авторов в качестве компромисса предлагают видеоассистированную расширенную тимэктомию — VATET (Video-assisted thoracoscopic extended thymectomy), включающую* совокупное удаление тимуса с медиастинальной жировой клетчаткой последовательным билатеральным торакоскопическим (или субксифоидальным торакоскопическим) доступом и инфратиреоидной клетчатки шеи из чресшейного доступа (Takeo S. et al., 2001; Mantegazza R. et al., 2003; Zielinski M. et al., 2004); Среди российских хирургов торакоскопическую тимэктомию в практику лечения миастении активно внедряют Е.И. Сигал и соавт., (2005), П.К. Яблонский и соавт. (2005),
35 А.И.Никитенко и соавт. (2006), А.В. Кондратьев (2006). Таким образом, вопрос выбора доступа при операциях по поводу ЗВЖ остается открытым, что требует дальнейших доказательных исследований.
В качестве оценки результатов- тимэктомии для- лечения миастении наибольшее распространение получила классификация G. Keynes (1955) и ее модификации (Ветшев П.С. и соавт.,. 2003), в основе - которых лежат 5 градаций:, ремиссия, улучшение, стабилизация^ ухудшение и смерть от миастении. Однако ряд авторов в последнее времяютали обращать внимание на время наступления,ремиссии и факторы, влияющие на него (Budde J.M. et al., 2001; Ozdemir N. et al., 2003; Perrot M. et al., 2003; Jaretzki A.3rd., 2003). При этом, приводятся' разные, порой' противоречивые данные. Так, срок наступления ремиссии миастении у большинства больных по даннымфазных авторов, варьирует от 4 до 10 лет после тимэкомии (Perrot М. et-al., 2003; Jaretzki A.3rd., 2003; Jaretzki A.3rd., 2003). Изучается влияние пола, возраста, длительности и функционально го ^ класса миастении до операции, морфологии удаленных препаратов тимуса и других факторов, на срок наступления-ремиссии, однако в литературе пока нет единства мнениям этом вопросе (Roth Т. et al., 2002; Perrot М. et al., 2002; Jaretzki A.3rd., 2003).
В настоящее время получены, обнадеживающие отдаленные результаты хирургического лечения тимом-. Так, 10-летняя выживаемость больных после радикальных операций составляет более 80%,.после субтотальных резекций с послеоперационной, лучевой- терапией - до 71%, в- то время* как 5-летняя выживаемость пациентов с тимомами после диагностических операций с химиолучевой терапией колеблется-в пределах 26-29% (Persico G. et al., 1999; Deterbeck F.C., Parson- A.M., 2004). До появления- комбинированной классификации ВОЗ (1999) достоверный прогноз выживаемости больных с тимомами мог быть оценен только* в зависимости от степени инвазии опухолей (Романчишен А.Ф., 1994; Masaoka A. et al., 1981; Deterbeck F.C., Parson A.M., 2004). Однако проведенные в последние годы исследования показали, что морфологические типы тимом по классификации ВОЗ (1999)
36 наряду со: стадиями прогрессии,обладают самостоятельной прогностической ценностью (Okumura М; etal:, 2002;: Rios А., 2002; Nakagawa К. et aL,2003; Kondo> К. et aK, 2004; Sonobe S. et al; 2005; Rea F. et ah, 2006): Данные K.Kondo et al. (2004) свидетельствуют о том; что 10-летняя выживаемость больных с тимомами>"А" и^ "АВ", тимомами: "В 1" и "В2", тимомамш"ВЗ" w тимомами "Є" составила 100%, 94%; 92%s m58% соответственно. S. Sonobe et all (2005) відругом порядке группировали;пациентов и приводят следующие отдаленные результаты, безрецидивной, выживаемости: 15-летняя выживаемость прю тимомах типов "А", "АВ?' И: "В1" - 100%; типа "В2" -66,7%, типа "ВЗ" - 54,5% и 10-летняя выживаемость при' тимомах "G" -66;7%. По стадиям прогрессиитимом в работе K.Kondo et al.; (2004) 5-летняя выживаемость больных не отличалась при* стадиях 1; и II (по> 100%) и оказалась существенно- ниже при Iffi и: Щ стадиях (68,8% и 57,2% соответственно); между которыми; также: не выявлено различий:. Похожие результаты былиполучены также G.Ghen;et:al;, (2002)*и O.Renaet^ali,(2005): онш выявили корреляцию: между различными гистологическими типами, и риском агрессивного* течения тимом. Однако? в их исследовании: стадия прогрессии; имела очень высокое прогностическое: значение, а морфологический тип=тимомы,был: независимым прогностическим фактором выживания только при К шШстадиях; кроме того, прогностическое:значение имела, полнота резекции опухоли. Таким- образом, изучение прогностического значения морфологических, типов; ш стадий- прогрессиитимом по классификации ВОЗ? остается актуальной* проблемой; так как это позволит/дифференцировать больных, попадающих в группу высокого риска агрессивного течения болезни.
