Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о функциях эндотелия, роли их нарушений в атерогенезе, в том числе - в формировании клинических проявлений облитерирующего атеросклероза (обзор литературы) 17
1.1. Гипотеза ответа на повреждение 17
1.2. Нормальные функции эндотелия: современные представления 34
1.3. Эндотелиальная дисфункция: клиническая диагностика, принципиальная обратимость, системный характер 47
1. 4. Современные исследования, подтверждающие роль эндотелиальной дисфункции в развитии атеросклероза 56
1. 5. Клиническая и прогностическая значимость эндотелиальной дисфункции при атеросклерозе коронарных и церебральных сосудов 59
1. 6. Дисфункция эндотелия: клиническая и прогностическая значимость при ОАСПА
ГЛАВА 2. Методы исследования и клиническая характеристика обследованных больных 71
2.1. Методы исследования 71
2. 2. Клиническая характеристика обследованных пациентов 82
ГЛАВА 3. Состояние функции эндотелия и системы гемостаза у больных ОАСПА 92
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 113
Выводы 128
Практические рекомендации 130
Список использованной литературы 132
- Гипотеза ответа на повреждение
- Эндотелиальная дисфункция: клиническая диагностика, принципиальная обратимость, системный характер
- Клиническая и прогностическая значимость эндотелиальной дисфункции при атеросклерозе коронарных и церебральных сосудов
- Дисфункция эндотелия: клиническая и прогностическая значимость при ОАСПА
Введение к работе
Актуальность проблемы
Облитерирующий атеросклероз аорты и артерий конечностей представляет одно из широко распространенных заболеваний. В структуре заболеваемости и смертности атеросклероз (АС) и другие сердечнососудистые болезни занимают ведущее положение в индустриально-развитых странах. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [WHO. World Health Report..., 2004] немногим меньше 150 миллионов людей в мире страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями, что составляет 9,9 % от общего числа заболеваний и по распространенности уступает лишь инфекционно-паразитарным (23,5 %), нейропсихиатрическим расстройствам (13 %) и травматическим повреждениям (12,2 %). Среди причин смерти по сведениям ВОЗ сердечно-сосудистые болезни занимают ведущее положение и обусловливают 29,3 % всех летальных исходов, опережая инфекционные (19,1 %), онкологические заболевания (12,5 %) и травматические повреждения (9,1 %). В России участие сердечнососудистых расстройств, обусловленных атеросклерозом, в структуре смертности еще выше: в 1998 году первое место среди причин смерти заняла ИБС (25,7 %), второе - цереброваскулярные осложнения (21,4 %), что в сумме уже составляет 47,1 % [Смертность населения Российской Федерации..., 1999]. В 2003 г. в России доля болезней системы кровообращения среди всех причин смерти составила 56,7 %, что незначительно, но превышает подобные показатели за 2002 и 2001 гг. [Бокерия Л. А. и др., 2004]. Учитывая тенденцию к увеличению продолжительности жизни в развитых странах, некоторые авторы предполагают, что в будущем облитерирующий атеросклероз аорты и периферических артерий (ОАСПА) может потребовать значительно больших
усилий и затрат в сфере здравоохранения; не исключается, что к 2030 г. заболеваемость ОАСПА может повысится на 45 % для мужчин и на 14 % для женщин [Kannel W.B., 1996; Olshansky S J. et al., 1991].
В среднем 3 % населения индустриально-развитых стран страдают перемежающейся хромотой (ПХ). Пораженность облитерирующим атеросклерозом периферических артерий увеличивается с возрастом. По данным различных авторов ПХ у людей старше 50 лет встречается в 2,3 - 9,2 % случаев [De Backer G. et al., 1979; Fowkes F.G. et al., 1991; Novo S. et al., 1992; Reunanen A. et al., 1982; Stoffers H. et al., 1991]. Достаточно часто, в 0,8
- 4,7 % случаев, ПХ имеет место у исследуемых в возрасте от 40 до 50 лет
[De Backer G. et al., 1979; Novo S. et al., 1992; Reunanen A. et al., 1982;]. В
исследовании A. Reunanen et al. (1982) среди мужчин и женщин 30 — 39 лет
частота ПХ составила 0,6 %. Анализ современных данных позволяет
предположить, что число субъектов с асимптомным течением ОАСПА при
наличии выраженных (> 50 %) стенозов пораженных артерий в три раза
превышает число клинически манифестированных случаев [Management of
peripheral arterial disease..., 2000].
Атеросклероз представляет, как правило, системный патологический процесс во многих артериальных бассейнах данного субъекта. Достаточно часто при наличии ОАСПА поражаются также сосуды сердца и мозга. По данным различных авторов ишемическая болезнь сердца (ИБС) имеет место у 40 - 60 % больных с ОАСПА, а атеросклероз церебральных артерий - у 26
- 50 % пациентов [Management of peripheral arterial disease..., 2000].
Смертность больных с ОАСПА за 5, 10 и 15 лет составляет около 30 %, 50 %
и 70 %, соответственно, при этом в 70 - 80 % случаев причиной смерти
являются сердечно-сосудистые осложнения. По данным многочисленных
исследований, смертность пациентов с ПХ превышает таковую у лиц без
симптомов ПХ в 2,5 раза [Management of peripheral arterial disease..., 2000].
В течение 5 лет около 5 % больных с ПХ подвергаются оперативному лечению по поводу значительного ухудшения качества ходьбы или появления симптомов критической ишемии. Частота развития последней в популяции составляет 0,05 — 0,01 % в год. При этом в 25 % случаев единственным возможным методом помощи оказывается калечащая операция. Всего за время жизни у 2 % пациентов с ПХ возникает необходимость ампутации конечности. В одном из недавних многоцентровых исследований [Long-term mortality and its predictors..., 1997] в течение 2-х лет проводилось наблюдение за группой больных с критической ишемией конечности. У исследуемых субъектов в 44 % случаев была предпринята попытка реваскуляризации, а частота первичной ампутации составила 9,4 %. Всего ампутации были проведены в 13,8 % случаев, в том числе и после реконструктивных операций. По окончании срока наблюдения у 10,5 % больных сохранялись признаки критической ишемии конечности; 13,8 % были живы и не подверглись ампутации. В целом за срок наблюдения смертность составила 31,6 %.
Таким образом, облитерирующий атеросклероз аорты и артерий конечностей достаточно широко распространён и представляет значительную медицинскую и социальную проблему. Высокая частота поражения атеросклерозом других сосудистых регионов у больных с ОАСПА и высокий риск развития осложнений, в частности острого инфаркта миокарда (ОИМ) и инсульта, обусловливают необходимость комплексного подхода к лечению данного заболевания.
В последние несколько лет в научной литературе все большее внимание уделяется роли эндотелия в развитии атеросклероза различных локализаций. В результате исследований многих авторов (Д.М. Аронов, О.А. Гомазков, В.Нагорнев, T.J. Anderson, A.D. Blann, S.M. Bode-Boger, R.H. Boger, G. Brevetti, D.S. Celermajer, J.P. Cooke, M.C. Corretti, M.A. Creager, D.C. Brendle, L.E. Duncan, V J. Dzau, K. Egashira, R.F. Furchgott, J. Glomset, N.
Gokce, L. Harker, LJ. Ignarro, P. Libby, T.F. Liischer, S. Moncada, R.M. Palmer, A.A. Quyyumi, O.T. Raitakari, R. Ross, K.R. Woodburn, A.R. Yataco и др.) формируется представление об атеросклерозе, как о заболевании, которое возникает в результате нарушения баланса факторов, регулирующих гомеостаз эндотелия и поддерживающих физиологические процессы взаимодействия в системе «кровь — эндотелий — сосудистая стенка». В частности, имеется относительно небольшое количество работ, связывающих показатели функции эндотелия с клиническими, анатомическими и прогностическими характеристиками облитерирующего атеросклероза аорты и артерий конечностей.
Несмотря на значительный прогресс в оперативном лечении окклюзионных поражений аорты и артерий конечностей, многие проблемы остаются не разрешенными. Хотя имеются сообщения о достаточно благоприятных результатах реваскуляризирующих операций при ОАСПА, по данным которых 5-ти летняя проходимость после бедренно-подколенных реконструкций в целом составляет около 70 % [Kannel W.B. et al., 1973; De Palma R.G., 1987], на результаты восстановительных операций оказывает значительное влияние пластический материал. Так, при бедренно-подколенном шунтировании выше коленного сустава при использовании протеза из PTFE проходимость оперированного сегмента в те же сроки составила 50 %, и а при использовании аутовеноы - 88 % [Bainton D. et al., 1994]. Подобные результаты для определенных групп больных могут быть значительно ниже, что зависит от детального определения показаний к операции, анатомического типа атеросклеротического поражения сосудов конечностей, качества путей притока и оттока, сопутствующих заболеваний и наличия факторов риска атеросклероза [Bowlin S.J. et al., 1994; Dagenais G.R. et al., 1991; Ingolfsson I.O. et al., 1994; Jonason T. et al., 1987]. To же можно сказать относительно частоты сохранения пораженной конечности [Powell J.T. et al, 1997].
Результаты, полученные рядом авторов, позволяют предположить, что изучение показателей эндотелиальной функции может способствовать оценке риска развития ОАСПА [Pradahan A.D. et al., 2002], оптимизации диагностики данного заболевания [Blann A.D. et al., 1994; Blann A.D. et al., 1995; Blann A.D. et al., 1996; Blann A.D. et al., 1997; Handa K. et al., 1996], уточнению степени выраженности ишемии конечности [Blann A.D. et al., 2000; Brevetti G. et al., 2003; Mangiafico R.A. et al., 1999], распространенности атеросклеротического процесса [Mangiafico R.A. et al., 1999; Peter K., et al., 1997], прогнозирования клинического течения ОАСПА и исходов оперативных вмешательств [Gokce N., et al., 2002; Gokce N., et al., 2003; Woodburn K.R. et al., 1996]. Исследования подобных показателей также дают возможность выявить роль нарушений функции эндотелия в клинических проявлениях ишемии конечности и разработать специфические методы терапии, направленные на стабилизацию эндотелиального гомеостаза, что способно приводить к клиническому улучшению у данной категории больных [Bode-Boger S.M. et al., 1996; Brendle D.C., et al., 2001; Boger R.H. et al., 1998b; Mangiafico R.A., et al, 2000; Maxwell A.J. et al., 2000b].
На сегодняшний день имеется много нерешенных вопросов в области клинического применения методов оценки функции эндотелия у больных ОАСПА. В частности, в литературе отсутствуют рекомендации по использованию какого-либо из методов исследования эндотелиальной дисфункции (ЭД) для индивидуальной оценки непосредственно того или иного больного с атеросклерозом. Данные многих авторов однозначно указывают на существенную роль эндотелия в патологических процессах, ведущих к объективным проявлениям атеросклероза. Вопросы клинического применения показателей эндотелиальной дисфункции и уточнение её роли в генезе и течении облитерирующего атеросклероза аорты и артерий конечностей требуют дальнейшего изучения.
Цель работы
На основании комплексного изучения патогенетических механизмов, лежащих в основе атеросклероза, уточнить значение дисфункции эндотелия в формировании клинических признаков облитерирующего атеросклероза брюшной аорты и периферических артерий и его течения; определить взаимосвязь эндотелиальной дисфункции с результатами оперативного лечения, что позволит прогнозировать исходы реконструктивных вмешательств; обосновать целесообразность терапии, направленной на стабилизацию эндотелиального гомеостаза, и тем самым улучшить результаты лечения.
Задачи работы
Оценить наличие и выраженность нарушений функции эндотелия у больных облитерирующим атеросклерозом аорты и периферических артерий в сравнении с контрольными субъектами без признаков атеросклероза (на основании определения эндотелий-зависимой вазодилатации при пробе с реактивной гиперемией под ультразвуковым контролем).
Изучить характер функциональных изменений тромбоцитов у пациентов с облитерирующим атеросклерозом аорты и периферических артерий в сравнении с контрольными субъектами и выявить их взаимосвязь с дисфункцией эндотелия.
Исследовать показатели системы свертывания крови у больных облитерирующим атеросклерозом аорты и периферических артерий в сравнении с контрольными субъектами.
Выявить возможную связь между дисфункцией эндотелия и локализацией поражений, темпом развития симптомов заболевания, степенью хронической ишемии конечности и наличием трофических изменений на пораженных конечностях.
Уточнить взаимосвязь между эндотелиальной дисфункцией и числом перенесенных оперативных вмешательств, развитием послеоперационных реокклюзий, необратимой ишемии конечности и функциональной несостоятельностью дистального русла.
Оценить зависимость между степенью нарушения функции эндотелия у больных облитерирующим атеросклерозом аорты и периферических артерий и возможностью выполнения успешного реконструктивного сосудистого вмешательства при наличии критической ишемии конечности.
Научная новизна
Показана значимость нарушений функции эндотелия в генезе атеросклеротических поражений сосудов, в темпе развития клинических проявлений и осложнений облитерирующего атеросклероза брюшной аорты и артерий конечностей.
Доказана целесообразность определения показателей эндотелиальной дисфункции у больных облитерирующим атеросклерозом аорты и периферических артерий наряду с проведением других известных методов обследования, что позволяет получить более достоверное представление об особенностях гемодинамики в пораженных конечностях, возможности успешного реконструктивного вмешательства при выраженной ишемии конечности и степени риска данного состояния и/или оперативного вмешательства для больного.
Выявлено, что у больных облитерирующим атеросклерозом аорты и периферических артерий с дистальным типом поражения имеются признаки более значительного нарушения функции эндотелия, чем у больных с проксимальным типом облитерирующего атеросклероза. Данный факт может обусловливать злокачественность течения заболевания, большую частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных с дистальным типом
облитерирующего атеросклероза, в том числе и после реконструктивных операций.
Практическая значимость работы
С практической точки зрения, результаты проведенных исследований уточняют роль эндотелиальной дисфункции в механизмах развития и дальнейшего течения облитерирующего атеросклероза. В работе обосновано использование информативных, неинвазивных и достаточно легко воспроизводимых методов оценки функции эндотелия у пациентов с облитерирующим атеросклерозом аорты и периферических артерий при клиническом обследовании, планировании оперативного лечения, прогнозировании исходов заболевания и динамическом наблюдении за больными на фоне лечебных мероприятий, направленных на модификацию факторов риска атеросклероза.
Показано значительное повышение функциональной активности тромбоцитов при облитерирующем атеросклерозе аорты и периферических артерий и её соответствие степени эндотелиального повреждения. Таким образом, возможно предположить, что помимо назначения антиагрегантной терапии, другие методы лечения, направленные на стабилизацию функции эндотелия, могут благоприятно влиять на показатели активации тромбоцитарного звена гемостаза. Приведенные данные о положительном влиянии антиагрегантных препаратов на функцию эндотелия также подчеркивают тесную взаимосвязь эндотелиального гомеостаза и тромбоцитарной системы.
Положения, выносимые на защиту
У больных облитерирующим атеросклерозом аорты и артерий конечностей имеет место нарушение функции эндотелия по сравнению с субъектами без признаков атеросклеротического поражения сосудов, что можно оценить с помощью функциональных тестов, в частности — при регистрации эндотелий-зависимой вазодилатации на плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией под ультразвуковым контролем.
У больных облитерирующим атеросклерозом аорты и периферических артерий степень выраженности эндотелиальной дисфункции соответствует анатомическим и клиническим особенностям течения заболевания, таким как локализация поражений периферических сосудов, степень агрессивности развития симптомов заболевания во времени и степень хронической ишемии конечностей.
Степень нарушения функции эндотелия сопряжена с числом различных вариантов операций, выполняемых по поводу облитерирующего атеросклероза, определяет возможность проведения реконструктивных вмешательств и их непосредственные и отдаленные результаты, в том числе при наличии критической ишемии конечности.
У пациентов с облитерирующим атеросклерозом аорты и периферических артерий имеет место повышение функциональных свойств тромбоцитов; при этом имеется соответствие степени нарушения функции эндотелия и выраженности тромбоцитарной активации, что необходимо учитывать в комплексе лечебных мероприятий, в том числе в периоперационном периоде.
Внедрение в практическое здравоохранение
Основные положения и практические рекомендации диссертации используются в работе центра неотложной сосудистой хирургии г. Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 195067, Пискаревский пр., д. 47), клиники общей хирургии ГОУВПО СПбГМА им И.И. Мечникова Росздрава (Санкт-Петербург, 195067, Пискаревский пр., д. 47) и отделения сосудистой хирургии, в том числе пересадки почек Ленинградской областной клинической больницы (Санкт-Петербург, 194291, пр. Луначарского, д. 49). Результаты диссертации используются в учебном процессе на лечебном факультете ГОУВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова Росздрава и включены в программу преподавания общей и сосудистой хирургии студентам и клиническим ординаторам Академии (Санкт-Петербург, 195067, Пискаревский пр., д. 47).
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Первой международной дистанционной научно-практической конференции "Сердечно-сосудистая хирургия и ангиология - 2003" (Санкт-Петербург, 2003 г.); Научно-практической конференции посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 100-летию больницы имени Петра Великого (Санкт-Петербург, апрель 2003 г.); заседании Санкт-Петербургского хирургического общества Н. И. Пирогова, секции сердечно-сосудистой хирургии и ангиологии (Санкт-Петербург, октябрь 2003 г.); Научно-практической конференции "Проблемы укрепления здоровья и профилактики заболеваний" (Санкт-Петербург, 2004 г.); заседании Санкт-Петербургского хирургического общества Н. И. Пирогова, секции сердечно-сосудистой хирургии и ангиологии (Санкт-Петербург, июнь 2004 г.); IV научно-практической конференции с международным участием "Санкт-Петербургские чтения" (Санкт-Петербург, декабрь 2004 г.); Второй
международной дистанционной научно-практической конференции "Сердечно-сосудистая хирургия и ангиология - 2004" (Санкт-Петербург, декабрь 2004 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 работ в научных журналах и сборниках. Оформлено и внедрено 1 рационализаторское предложение.
Структура работы
Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, в котором приведены 250 источников, из них 240 работ иностранных авторов. Диссертация содержит 26 таблиц.
Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских работ ГОУВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова Росздрава в рамках Государственной программы по проблеме «Хирургическое лечение заболеваний сердца и сосудов».
Гипотеза ответа на повреждение
Появление и развитие гипотезы
Первое упоминание о роли эндотелия в развитии дегенеративно-воспалительных поражений можно отнести к середине 19 века. В 1856 году в одной из своих работ R. Virchow высказал предположение, что раздражение интимы в результате механических воздействий может вызывать в ней дегенеративные и воспалительные изменения, приводящие к пролиферативному клеточному ответу в сосудистой стенке [Virchow R., 1856]. Впоследствии эта теория была модифицирована многими авторами. Как сообщает L. Duncan (1963), травма эндотелия может приводить к проникновению воспалительных факторов плазмы в интиму, в ответ на которое развиваются дегенеративные и пролиферативные изменения в ней. J.E. French в 1966 году, M.D. Haust в 1970 году указывают на то, что повреждение эндотелия предрасполагает к возникновению микротромбов, которое можно рассматривать как индуцирующий фактор в развитии атеросклеротических поражений.
В целом, в основе гипотезы положены данные об идентичности атеросклеротических поражений и изменений в сосудистой стенке, возникающих в эксперименте после травм артерий.
В 1973 году R. Ross и J.A. Glomset опубликовали работу, на которую ссылаются многие авторы, как на наиболее раннюю версию гипотезы ответа на повреждение эндотелия в современном ее понимании [Ross R. et al., 1973].
В этом экспериментальном исследовании на макаках (Масаса nemestrina) авторы остановились на роли гладкомышечных клеток (ГМК) в развитии атеросклероза (АС). Для этого проводился эндоваскулярно баллонный катетер в раздутом состоянии, который повреждает (практически удаляет) эндотелиальную выстилку без травмы более глубоких участков интимы и внутренней эластической мембраны сосудистой стенки. Поврежденные стенки подвздошных артерий в последующем исследовались с использованием световой и электронной микроскопии ex vivo через определенные промежутки времени от 10 минут до 6 месяцев с момента травмы. В первые часы и дни наблюдалось образование микротромбов на обнаженной внутренней эластической мембране. Через 3-5 дней после травмы отмечены признаки регенерации эндотелия. В среднем через одну неделю после травмы наблюдалась миграция гладкомышечных клеток (ГМК) медии в интиму через щели внутренней эластической мембраны. К 14-му дню регенерация эндотелия как правило завершалась; интима была утолщена, содержала 5-10 слоев ГМК, что значительно отличало ее от нормального строения, которому присуще наличие лишь единичных ГМК. Через 3 месяца после травматизации в интиме было до 15 слоев ГМК, окруженных коллагеновыми и незрелыми эластическими волокнами. Но в последующем, в более поздние сроки, наблюдался регресс указанных изменений, и через 6 месяцев от начала эксперимента интима содержала уже 1-2 слоя гладкомышечных клеток. На момент эксперимента авторы расценили полученные данные как факт того, что вероятно эндотелий в норме представляет барьер для определенных факторов плазмы, ведущих к пролиферации ГМК при контакте с ними. В других подобных экспериментах на животных, но с алиментарной гиперхолестеринемией, подобного регресса не происходило; наоборот, локальные изменения имели тенденцию к прогрессированию [Ross R. et al., 1976с].
В той же работе R. Ross и J.A. Glomset описаны попытки выявления подобных факторов in vitro. В частности, была установлена зависимость интенсивности роста ГМК аорты макак от количества вносимой в питательную среду сыворотки их крови, а именно: увеличение содержания сыворотки продлевало период стационарного роста гладкомышечных клеток. Диализированная сыворотка оказывала такое же действие. Было установлено, что сыворотка, из которой удалены белки плотностью менее 1,25 г/мл (в том числе липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП)) также поддерживала рост ГМК, но значительно слабее, чем при их наличии. Таким образом подчеркивается роль липопротеинов в стимуляции пролиферации ГМК. Не исключается, что липиды липопротеинов принимают участие в построении мембран новых ГМК. Показано также, что ЛПНП обладают более выраженным эффектом стимуляции роста ГМК, чем ЛПВП. На момент публикации работы (1973 г.), авторы связывали полученные результаты с большим включением именно ЛПНП в вакуоли ГМК, что было ими продемонстрировано in vitro. В эксперименте на обезьянах с алиментарной гиперхолестеринемией и, соответственно, повышением ЛПНП, ими также была выявлена выраженная вакуолизация ГМК интимы после удаления артериального эндотелия баллонным катетером. Указывается, кроме того, что и в нормальной интиме артерий человека концентрация ЛПНП соответствует концентрации ЛПНП в плазме [Smith Е.В. et al., 1972]. В целом, для изменений, возникающих в интиме после травмы на фоне гиперлипидемии характерно относительно раннее появление липидных включений в цитоплазме ГМК и межклеточном веществе, что может быть обусловлено связыванием липопротеинов, в основном - ЛПНП, проникающих из сосудистого русла, с глюкозаминогликанами межклеточного вещества [Srinivasan S.R. et al., 1970] или выбросом липидов из поглощающих их ГМК, в том числе при их дегенерации и некрозе.
Эндотелиальная дисфункция: клиническая диагностика, принципиальная обратимость, системный характер
Как указывалось выше, под ЭД понимается нарушение самых различных нормальных свойств и реакций эндотелия. Патофизиологический смысл ЭД может быть сведён к тому или иному нарушению синтеза в эндотелии биологически активных веществ, и, прежде всего, оксида азота [Celermajer D.S., 1997].
Оксид азота принимает участие практически во всех функциях эндотелия и является фактором, наиболее чувствительным к повреждающим воздействиям на эндотелий. Уместно отметить, что одной из основных причин нарушения образования и/или биодоступности N0 является избыточное образование свободных окислительных радикалов, в частности — супероксид-аниона. При взаимодействии последнего с NO образуется пероксинитрит, оказывающий значительное токсическое действие на эндотелий.
Предполагается, что N0 является основным антиатерогенным эндотелиальным фактором [Cooke J.P. et al., 1994]. Вполне вероятно, что при воздействии факторов риска АС на эндотелий и при его хронической травме нарушается не один, а несколько нормальных эндотелиальных гомеостатических механизмов.
Учитывая значительное количество данных, связывающих нарушение эндотелиальной продукции N0 с наличием факторов риска АС и его клинических форм, можно согласиться, что исследование ряда опосредованных показателей метаболизма и функции NO является полезным и целесообразным.
Методы оценки ЭД
Методы клинической оценки ЭД сводятся либо к исследованию ЭЗВД, либо к определению циркулирующих маркеров ЭД. Суть определения ЭЗВД состоит в регистрации изменения диаметра магистральной артерии или объемного кровотока по ней или в части тела в целом в ответ на стимуляцию эндотелия. Последняя достигается увеличением скорости потока в магистральной артерии (при пробе с реактивной гиперемией или при введении эндотелий-независимых вазодилататоров в дистальное русло) или при внутриартериальной инфузии эндотелий-зависимых вазодилататоров, таких как ацетилхолин, метахолин, серотонин, брадикинин и т. д. При этом сравнивают реакцию сосудов на эндотелий-стимулирующее воздействие с реакцией на эндотелий-независимый вазодилататор, например — нитроглицерин или нитропруссид натрия. К циркулирующим маркерам ЭД относятся продукты метаболизма NO и показатели его биодоступности, а также ЕТ-1, фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена (t-PA), ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1), адгезивные молекулы и другие вещества.
Функциональные методы включают в себя инвазивные и неинвазивные исследования коронарных и периферических артерий.
Инвазивные исследования коронарных артерий. Впервые in vivo у людей ЭД была продемонстрирована в 1986 г в ходе коронарной ангиографии, когда при инфузии ацетилхолина в артерии, пораженные атеросклерозом, была получена вазоконстрикция [Ludmer P.L. et al., 1986]. Несколько позже было установлено, что нормальная дилатация коронарных артерий в ответ на АХ происходит при участии оксида азота [Lefroy D.C. et al., 1993]. Кроме того, был описан метод оценки функции эндотелия сосудов микроциркуляторной системы миокарда при помощи внутрисосудистой допплерографии и расчета объемного кровотока [Doucette J.W. et al, 1992].
Инвазивные исследования периферических артерий можно проводить аналогично описанным для коронарных артерий, используя вместо коронарографии дуплексную сонографию. Оценку сосудистого русла предплечья или голени также проводят с помощью венозно-окклюзионной плетизмографии [Panza J.A. et al., 1990 г.]. При этом в артерию вводят ацетилхолин, или ацетилхолин в комбинации с ингибитором NOS (N-монометил-Ь-аргинином), или только L-NMMA. Такие варианты используемых средств позволяют выявить эндотелий-зависимый эффект ацетилхолина, а введение L-NMMA без ацетилхолина - NO-зависимый компонент базального тока.
Неинвазивные исследования коронарных артерий. Позитронно-эмисси-онная томография представляет возможность неинвазивной оценки миокардиальной перфузии. При сравнении базального кровотока и тока после фармакологической стимуляции дипиридамолом или аденозином определяется коронарный резерв перфузии. Считается, что эндотелий-независимый вазодилатирующий эффект данных препаратов может провоцировать эндотелий-зависимую дилатацию за счет усиления скорости тока крови и повышения силы напряжения сдвига на эндотелии артерий [Anderson Т. J., 1999]. Была показана корреляция данного теста с присутствием и/или устранением факторов риск атеросклероза [Yokoyama I. et al., 1996; Czernin J. et al, 1995].
Неинвазивный ультразвуковой метод для определения ЭД периферических артерий был описан в 1992 г D. Celermajer и соавт. С этой целью использовался ультразвуковой датчик с высоким разрешением (7 МГц), с помощью которого регистрировалось изменение диаметра плечевой или бедренной артерии в ответ на увеличение скорости кровотока при пробе с реактивной гиперемией. Для сравнения определялась реакция артерий на пероральный прием нитроглицерина.
Клиническая и прогностическая значимость эндотелиальной дисфункции при атеросклерозе коронарных и церебральных сосудов
ЭД может рассматриваться, как клинический синдром, принимающий участие в формировании проявлений сердечно-сосудистых заболеваний и имеющий прогностическое значение [Bonetti P.O. et al., 2003].
При ИБС дисфункция эндотелия коронарных артерий способствует, вероятно, развитию ишемии миокарда [Quyyumi A.A. et al., 1995]. В том числе, при коронарном АС нормальная дилатация коронарных артерий в ответ на физическую нагрузку может снижаться или замещаться патологической вазоконстрикцией [Gordon J.B. et al., 1989; Gage J.E. et al., 1986]. Были получены данные о наличии ЭД резистивных коронарных артерий малого диаметра у пациентов с симптомами ИБС и ангиографически неизменёнными венечными сосудами [Motz W. et al., 1991]. Имеются сообщения о повышенной склонности к вазоспазму областей коронарных артерий с осложнёнными атеросклеротическими поражениями [Bogaty P. et al., 1994].
При острых коронарных синдромах, в том числе при нестабильной стенокардии, патологическая вазоконстрикция может обусловливать дополнительное механическое повреждение нестабильных бляшек. Одним из механизмов подобного вазоспазма может быть реакция артерий на действие серотонина, высвобождающегося при адгезии и агрегации тромбоцитов [Golino P. et al., 1991]. Повышенная тромбогенность сосудистой стенки при наличии ДЭ также способствует развитию острых коронарных синдромов и может считаться одним из основных патогенетических механизмов их развития [McGorisk G.M. et al., 1996].
Однозначно установлена взаимосвязь и взаимозависимость ЭЗВД и ИБС. В исследовании M.D. Enderle и соавт. (1998), охватывающем 122 больных с подозрением на ИБС, перед коронарографией определялась ЭЗВД -бона плечевой артерии. В группе пациентов с ангиографическими признаками коронарного атеросклероза ЭЗВД была значительно менее выражена, чем в группе с неизменёнными коронарными артериями (р 0,001).
К настоящему времени получены данные, подтверждающие связь между системными показателями воспаления (С-реактивным белком (CRP)), течением сердечно-сосудистых заболеваний и их тяжестью [Haverkate F. et al., 1997; Koenig W. et al, 1999; Van Der Meer I.M. et al., 2002a; Van Der Meer I.M. et al., 2002b]. Установлено соответствие между ФЭ и уровнем в крови системных воспалительных маркеров. В нескольких исследованиях была показана корреляция содержания CRP и периферической ЭЗВД у пациентов с ИБС [Kang S.M. et al., 2002; Sinisalo J. et al., 2000].
Маркеры ЭД (такие как содержание адгезивных молекул в крови) как правило соответствуют толщине комплекса интимы-медии в сонных артериях, который расценивается, как один из универсальных показателей риска и выраженности системного АС процесса [Rohde L.E. et al., 1998]. ЭЗВД периферических артерий также (но отрицательно) коррелирует с толщиной комплекса интима-медиа [Juonala М. et al., 2004].
Во многих исследованиях внимание уделялось прогностической значимости ЭД при ИБС и/или при наличии факторов риска мозгового инсульта. J.A. Suwaidi и соавт. (2000) обследовали 157 больных с умеренными ангиографическими признаками ИБС (стенозы менее 40%). Для оценки ФЭ резистивных коронарных сосудов с помощью внутриартериального ультразвукового датчика определялся резерв объёмного тока крови в ответ на введение АХ. По выраженности усиления объёмного тока под влиянием АХ пациенты были разделены на 3 группы: в 1-ую группу (п=83) включены исследуемые с нормальным увеличением объёмного кровотока (более 50% от исходного), ко 2-ой группе (п=32) отнесены лица с умеренной ДЭ (увеличение тока от 0 до 50% от исходного), 3-я группа (п=42) представлена пациентами с выраженной ДЭ (со снижением объёмного тока в ответ на АХ). Конечными точками наблюдения считались ОИМ, чрескожная или открытая коронарная реваскуляризация и сердечная смерть. За период наблюдения (в среднем - до 28 месяцев) у пациентов 1-й и 2-й групп не случилось сердечно-сосудистых катастроф. Серьезные осложнения достоверно возникли у 6 пациентов только 3-й группы (14%). Таким образом, представленные наблюдения подтверждают роль ДЭ в прогрессировании коронарного атеросклероза.
В работе V.Schweninger и соавт. (2000) сообщаются результаты исследования 147 пациентов, которым для исключения или подтверждения ИБС проводилась коронарография. ФЭ оценивалась по реакции коронарных артерий на АХ, на усиление скорости тока крови при введении в дистальное русло папаверина или аденозина и на холодовой тест. Средний период наблюдения составил 7,7 лет. Фиксировались случаи возникновения сердечно-сосудистых осложнений, таких как сердечно-сосудистая внезапная смерть, нестабильная стенокардия, ОИМ, ишемический инсульт, а так же необходимости чрескожной коронарной ангиопластики, открытого коронарного шунтирования или реваскуляризации периферических артерий. Подобные осложнения случились у 16 больных. Исходно они имели более выраженную вазоспастическую реакцию на АХ (р=0,009), на холодовой тест (р=0,002), заметно большее снижение вазодилатации на усиление скорости тока (р 0,001), чем у группы пациентов без осложнений. В статистическом анализе по Kaplan-Meier было показано, что нарушенная ЭЗВД является независимым прогностическим фактором подобных осложнений.
Дисфункция эндотелия: клиническая и прогностическая значимость при ОАСПА
В ходе работы были обследованы больные ОАСПА, находившиеся на лечении в отделении сосудистой хирургии ГОУВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова Росздрава, и контрольные субъекты без признаков атеросклероза коронарных, церебральных артерий, аорты и артерий конечностей.
Из 55 обследованных больных, 28 находились на отделении в ожидании плановой операции или после оперативного лечения по поводу сосудистого заболевания; 27 больных были госпитализированы на отделение с целью проведения курса поддерживающей консервативной терапии при выраженной или умеренно выраженной ишемии конечностей и для лечения трофических нарушений в виде ограниченных поверхностных некрозов, как правило спровоцированных травмой.
Группу контрольных субъектов (п=15) составили пациенты с варикозной болезнью вен нижних конечностей без трофических нарушений, проходящие обследование перед плановой флебэктомией, и родственники или знакомые больных.
В исследование включались субъекты без сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе, без признаков наличия хронических специфических и неспецифических инфекций, без клинических проявлений выраженной сердечной недостаточности (III или IV функционального класса). Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения, перенесенные в течение последних трех месяцев, также служили критериями исключения из исследования.
Наличие ИБС у исследуемых признавалось либо при имеющихся типичных клинических признаках стенокардии напряжения, что повлекло установление данного диагноза при предшествующем обследовании или лечении в терапевтическом стационаре; либо - при ишемических изменениях на электрокардиограмме, выявленных при ее суточном мониторировании; либо - при объективно доказанном инфаркте миокарда в анамнезе.
Атеросклероз церебральных артерий принимался во внимание, если у пациентов в анамнезе имели место ОНМК по ишемическому типу, если ранее у них выполнялась каротидная эндартерэктомия или если при дуплексном сканировании стенозы сонных артерий превышали 50 %.
Данные исходного обследования групп представлены в табл. 1. Как видно из этого сравнения, для группы больных было характерно несколько большее среднее содержание общего холестерина; по остальным показателям (кроме лодыжечно - плечевого индекса давления) в табл. 1 достоверных различий между группами установлено не было.
Вполне естественно, что частота приема антиагрегантных препаратов была выше в группе больных. Исследование реактивности плечевой артерии и параметров гемостаза проводилось либо до начала лекарственной терапии, либо после 24-х часовой отмены приема препаратов. У многих пациентов отменить лекарственные препараты на больший срок не представлялось возможным, учитывая тяжесть проявлений заболевания или потенциальный риск осложнений. Ниже приведены основные медикаментозные средства, принимаемые субъектами основной и контрольной группы на протяжении не менее месяца (см. табл. 2).
Клинические характеристики группы обследуемых больных ОАСПА представлены в табл. 3. На основании характера патологических изменений в аорте, подвздошных артериях и артериях нижних конечностей, среди исследуемых были выявлены случаи проксимального, дистального и смешанного типа атеросклеротического поражения. Проксимальный тип поражения предполагал наличие окклюзии или стенозов более 50 % в аорте, подвздошных или бедренных артериях без значительных гемодинамических препятствий в подколенной и берцовых артериях. При дистальном типе стенозы более 50 % или окклюзии имели место в подколенной и/или берцовых артериях, при этом бедренные, подвздошные артерии и аорта были мало изменены. Наличие смешанного типа поражения определялось, если имело место сочетание характеристик проксимального и дистального типов.
Характер трофических изменений на пораженных конечностях оценивался двояко: ограниченные некрозы или язвы неизбежно возникали в случаях хронической ишемии IV степени, между тем как трофические язвы, не заживающие более 3 месяцев у больных, ишемия у которых по клиническим и инструментальным данным не превышала степень Иб, возникшие вследствие травмы или инфекции, расценивали как хронические спровоцированные трофические нарушения. Всего среди обследованных имелось 9 (16,4 %) больных с трофическими нарушениями, из них 4 (7,3 %) - с хроническими спровоцированными трофическими нарушениями.
При описании сути работы, магистральными артериями считались коронарные, церебральные артерии и аорта; периферическими артериями считались подвздошные артерии и артерии конечностей.
Наличие признаков церебрального атеросклероза определялось у 15 (27,3 %) больных, наличие ИБС - у 21 больного (38 %). Острый инфаркт миокарда в анамнезе имели 14 (25,5 %) больных, ОНМК по ишемическому типу в анамнезе - 4 (7,3 %) больных.
