Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Роль печени, желудка и кишечника в формировании литогенной желчи
1.2. Моторно-тонические нарушения и воспаление желчного пузыря - факторы, способствующие формированию желчных камней .
Глава 2. Клиническая характеристика предкаменной стадии желчнокаменной болезни и методы, используемые в работе
2.1. Клиническая характеристика больных .
2.2. Методы лабораторно-инструментального исследования
2.2.1. Общеклинические и биохимические методы исследования .
2.2.2. Методы проведения дуоденального зондирования .
3.2.3. 2.2.3. Биохимическое исследование желчи .
2.2.4. Определение микроэлементов в желчи, сыворотке крови и желчных камнях .
2.2.5. Определение желчных кислот в желчи и сыворотке крови .
2.2.6. Ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы..
2.2.7. Динамическая гепатобилисцинтиграфия .
2.2.8. Морфологическое и функциональное исследование гастродуоденальной зоны пищеварительного тракта
2.2.9. Исследование гормонов и циклических нуклеотидов
2.2.10. Исследование функционального состояния тонкой кишки .
2.2.11. Методы клинико-эпидемиологического исследования и статистического анализа .
Глава 3. Эпидемиологическая характеристика заболеваемости патологией желчного пузыря и желчевыводящих путей в Удмуртской Республике
3.1. Анализ распространенности патологии желчного пузыря и желчевыводящих путей
3.2. Характеристика первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП .
3.3. Оценка заболеваемости с временной утратой трудоспособности при болезнях органов пищеварения
Глава 4. Обоснование применения немедикаментозного лечения при холелитиазе .
4.1. Общие закономерности терапевтического действия на организм минеральных вод при патологии системы пищеварения
4.2. Современные данные о возможности консервативного лечения больных ЖКБ
4.3. Характеристика минеральной воды «Увинская» (Удмуртская Республика)
4.4. Влияние минеральной воды «Увинская» на концентрационно-сократительную способность желчного пузыря у больных холелитиазом в «острых» клинических наблюдениях
Глава 5. Оценка эффективности консервативной терапии желчнокаменной болезни
5.1. Динамика основных клинических проявлений заболевания у пациентов холелитиазом в процессе проводимого лечения .
5.2. Изучение показателей моторно-тонических нарушений билиарной системы в процессе лечения .
5.3. Динамика показателей функционального состояния печени .
5.4. Влияние лечения на функциональное состояние поджелудочной железы
5.5. Влияние консервативных методов лечения холелитиаза на функционально-морфологическое состояние слизистой оболочки гастродуоденальной системы .
5.6. Клинико-функциональное состояние кишечника у обследуемых в процессе проводимого лечения
5.7. Клиническая оценка эффективности консервативного лечения холелитиаза в отдаленные сроки .
Глава 6. Некоторые патогенетические механизмы реализации терапевтического эффекта проводимого лечения .
6.1. Динамика холецистокинина-панкреозимина и гастрина у обследуемых в процессе терапии
6.2. Динамика уровня циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) в процессе курсовой терапии
6.3. Данные исследования желчных кислот и микроэлементов .
Заключение
Выводы .
Практические рекомендации .
Список сокращений и условных обозначений .
Список литературы .
- Моторно-тонические нарушения и воспаление желчного пузыря - факторы, способствующие формированию желчных камней
- Методы лабораторно-инструментального исследования
- Характеристика первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП
- Современные данные о возможности консервативного лечения больных ЖКБ
Введение к работе
Актуальность исследования. Проблема желчнокаменной болезни (ЖКБ) в наше время приобрела не только медицинское, но и социально-экономическое значение (Лейшнер У., 2001; Вахрушев Я.М., 2004; Лазебник Л.Б. с соавт., 2006; Махов В.М., Галеева М.Б., 2010; Ильченко А.А., 2011; Shaffer E.A., 2005). Важно подчеркнуть наличие выраженной тенденции к увеличению в мире числа пациентов за последние два-три десятилетия (Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2005; Галкин В.А., 2007; Carey M.C., Paigen B., 2002). Так, в Великобритании, по данным аутопсии, число больных холелитиазом выросло за этот период времени в 3,4 раза, в Японии – в 5,6 раза, в России – в 2,8 раза (Максимов В.А. с соавт., 1997; Решетников О.В. с соавт., 2004; Aerts R., Penninckz F., 2003).
Для холелитиаза характерна многогранность патогенетических механизмов в формировании болезни (Шаповалъянц С.Г. с соавт., 2006; Циммерман Я.С., 2010; Вахрушев Я.М., Хохлачева Н.А., 2011; Иванченкова Р.А. с соавт., 2012; Schweizer P. et al., 2000; Shaffer E.A., 2006), что диктует необходимость дальнейшего совершенствования его лечения.
При этом недостаточная эффективность стандартных методов лечения, растущая аллергизация населения и неблагоприятное влияние лекарственной нагрузки на организм придают особую актуальность разработке и дальнейшему совершенствованию немедикаментозных способов терапевтической коррекции (Барановский А.Ю., 2001; Филимонов Р.М., Дивнич Н.С., 2006; Шкляев А.Е., 2007; Чернышев А.Л. с соавт., 2012; Разумов А.Н., 2013). Природные лечебные факторы являются наиболее физиологичными для организма человека. Неудивительно, что и в глубокой древности и сейчас в лечении болезней человека широко использовались и продолжают использоваться питьевые минеральные воды (Выгоднер Е.Б., 1987; Гуляева С.Ф. с соавт., 2004; Циммерман Я.С., 2008; Тудакова В.Г. с соавт., 2013; Corradini S.G. et al., 2012).
Предложенные на сегодня для лечения холелитиаза препараты, содержащие желчные кислоты, обладают, на наш взгляд, одним основным и общим недостатком: не в полной мере ликвидируют причинно-следственные взаимоотношения развития литогенности желчи и, следовательно, не исчезают те патогенетические механизмы заболевания, которые в совокупности обусловливают развитие и рецидивы болезни.
Вместе с тем, в плане оптимизации его лечения, в теоретическом и практическом аспекте малоизученным остается одно из перспективных направлений – совместное применение препаратов, содержащих желчные кислоты, и лечебных минеральных вод.
На протяжении более чем 20 лет сотрудниками нашей академии изучается эффективность применения минеральной воды «Увинская» (Удмуртская Республика) при болезнях пищеварительной системы. При этом получены и научно обоснованы ее лечебные эффекты при различных нозологиях. Данное обстоятельство послужило основанием для применения лечебного комплекса минеральная вода (МВ) «Увинская» + урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в лечении больных предкаменной стадией ЖКБ. В использовании такой терапии было стремление не только дополнить терапевтические эффекты УДХК лечебными свойствами минеральной воды, но и оценить системный эффект данной комплексной терапии на органы пищеварения у больных на предкаменной стадии ЖКБ и научно обосновать ее применение в консервативном лечении холелитиаза.
Цель работы - оптимизация консервативного лечения больных с предкаменной стадией желчнокаменной болезни.
Задачи исследования:
1. Изучение распространенности желчнокаменной болезни в Удмуртской Республике.
2. Клиническая и патогенетическая характеристика течения ЖКБ на ранней стадии.
3. Комплексная клинико-функциональная оценка различных методов консервативной терапии ЖКБ.
4. Изучение функционального состояния других органов пищеварительной системы (печени, поджелудочной железы, желудка и кишечника) в динамике лечения ЖКБ.
5. Изучение роли системы «гормоны-циклазы» в механизмах реализации консервативного лечения больных ЖКБ.
6. На основе проведенных исследований предложить научно обоснованные рекомендации консервативной терапии больных предкаменной стадией ЖКБ.
Научная новизна. Впервые при углубленном комплексном ретро- и проспективном исследовании получены новые данные, характеризующие распространенность и особенности течения ЖКБ в Удмуртской Республике.
Установлено, что у всех больных формирование билиарного «сладжа» происходит на фоне гипотонической-гипокинетической дисфункции желчного пузыря и различных моторно-тонических нарушений сфинктерного аппарата желчевыводящих путей. В процессе комплексно-синхронных исследований впервые описаны изменения в составе микроэлементов в желчи и желчных камнях.
Обоснована необходимость, помимо сонографического исследования, определения биохимических свойств желчи для раннего выявления ЖКБ. При этом важное значение имеет не только изучение общего пула желчных кислот, но и различных фракций желчных кислот в желчи.
Представлены данные о нарушениях функционального состояния поджелудочной железы, желудка и кишечника при ЖКБ. Эти результаты позволяют полагать, что желчнокаменная болезнь является проявлением системной патологии органов пищеварения.
Впервые научно обосновано применение комплекса УДХК + МВ «Увинская» в лечении больных на предкаменной стадии желчнокаменной болезни. Показано, что такая терапия улучшает концентрационно-сократительную способность желчного пузыря, обладает противовоспалительным эффектом и вызывает снижение литогенности желчи.
Показано, что использование УДХК в сочетании с минеральной водой в лечении ЖКБ сопровождается восстановлением функциональной и ультраструктурной организации слизистой оболочки желудка, улучшением функции поджелудочной железы и нормализацией полостного и пристеночного пищеварения в тонкой кишке.
В нормализации моторно-тонических нарушений гепатобилиарной системы на фоне лечения больных на ранней стадии холелитиаза установлено участие холецистокинина-панкреозимина, гастрина, цАМФ и цГМФ.
Практическая значимость работы. Выполненное исследование имеет прикладной характер и существенно дополняет общепринятые методы диагностики и консервативного лечения ЖКБ. Разработаны научно-методические подходы к диагностике ранней стадии формирования ЖКБ, где существенное значение имеет гипотоническая-гипокинетическая дисфункция желчного пузыря, изменение в желчи общего пула и соотношения желчных кислот, что в конечном итоге приводит к изменению ее литогенности. Выявленная сопутствующая патология пищеварительной системы является ориентиром для более углубленного диагностического поиска признаков формирования предкаменной стадии ЖКБ.
В результате целенаправленных патогенетических мероприятий у пациентов на предкаменной стадии ЖКБ значительно улучшается сократительная способность желчного пузыря, снижаются литогенные свойства желчи, в ней исчезают признаки воспаления. Существенно улучшается ультраструктурная организация слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, функция поджелудочной железы и тонкого кишечника.
Предложенные методические подходы к лечению предкаменной стадии ЖКБ по результатам ближайших и отдаленных наблюдений приводили к положительной динамике клинико-функциональных показателей пациентов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Распространенность болезней желчного пузыря и желчевыводящих путей в Удмуртской Республике превышает федеративные показатели и в ближайшие 5 лет у взрослого населения может увеличиться в 1,2 раза.
2. В патогенезе ЖКБ установлено важное значение моторно-тонических нарушений гепатобилиарной системы и системы «гормоны-циклазы».
3. Для раннего выявления ЖКБ особое значение имеет определение в желчи различных фракций желчных кислот и микроэлементного состава желчи.
4. Желчнокаменная болезнь – проявление системной патологии органов пищеварения.
5. Применение комплексной терапии урсодезоксихолевой кислоты в сочетании с сульфатной натриево-кальциевой минеральной водой «Увинская» в лечении больных предкаменной стадией ЖКБ является патогенетически обоснованным и клинически эффективным методом.
Личный вклад автора. Автором выполнялись отбор и наблюдение за больными с оценкой клинических данных, принималось непосредственное участие в проведении дуоденального зондирования, в том числе многофракционного, регистрации и анализе результатов ультразвукового исследования и динамической гепатобилисцинтиграфии, лабораторно-инструментальных данных. Лично проведены «острые» клинические наблюдения и ретроспективный анализ заболеваемости холелитиазом в Удмуртской Республике. Лично проводилась пробоподготовка и спектральный анализ микроэлементного состава желчи и желчных камней. Лично выполнялись статистическая обработка результатов и оформление диссертации.
Внедрение в практику. Реализация и выход результатов в практику отражены в монографии и внедрены в профильные лечебные учреждения Министерства здравоохранения Удмуртской Республики (БУЗ УР «Городская клиническая больница №8 им. Однопозова И.Б. Министерства здравоохранения Удмуртской Республики» г. Ижевска и БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Удмуртской Республики»). Получен патент на изобретение № 2490017 от 20 августа 2013 года.
Практические аспекты диссертации используются в учебном процессе со студентами, интернами, ординаторами, врачами-курсантами на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела и кафедре поликлинической терапии с курсами клинической фармакологии и профилактической медицины ФПК и ПП ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава РФ.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на выездном пленуме НОГР (Ижевск, 2006), Первом Всероссийском Съезде врачей восстановительной медицины (Москва, 2007), 13 Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008), 12 Конгрессе с Международным участием «Парентеральное и энтеральное питание» (Москва, 2008), 9 съезде НОГР (Москва, 2009), 14 и 15 Российской гастронеделе (Москва, 2008, 2009), 12 Славяно-Балтийском форуме (Санкт-Петербург, 2010), 16 Российской гастронеделе (Москва, 2010), XI съезда Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2011), 14 Международного Славяно-Балтийского научного форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2012» (Санкт-Петербург, 2012), Общероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты медицинской реабилитации и курортологии» (Ижевск, 2012), 18 Российской гастронеделе (Москва, 2012), XIII Съезде гастроэнтерологов России с международным участием (Санкт-Петербург, 2013), 18 Российском Конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2013).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 работ, из них 14 – в журналах, рецензируемых ВАК для публикации докторских диссертаций (включая патент на изобретение). Издана 1 монография.
Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст изложен на 276 страницах машинописного текста, иллюстрирован 50 рисунками и 3 клиническими примерами, содержит 32 таблицы и 1 схему. Библиография включает 479 источников, из них 351 на русском языке.
Моторно-тонические нарушения и воспаление желчного пузыря - факторы, способствующие формированию желчных камней
По мнению многих исследователей, нарушение функции желчного пузыря является фактором, способствующим камнеобразованию (Галкин В.А., 1996, 2005; Хохлачева Н.А.,1998; Вахрушев Я.М. с соавт., 2002; Максименко В.Б., 2002, 2006; Тухтаева Н.С., 2006; Пулатов Д.И., Гиясов М.М., 2009; Fazzawi R.P. et al., 1995; Portincasa P. et al., 2000; Buchner A.M., 2002). Прежде всего к ним относятся функциональные моторно-тонические нарушения — дискинезии и дистонии желчного пузыря и сфинктерного аппарата желчевыводящих путей (Хазанов А.И. с соавт., 1995; Циммерман Я.С., 2001; Вахрушев Я.М., Петрова Л.И., 2002; Минушкин О.Н., 2004; Филимонов А.М., 2004; Chuang C.F., 2001; Marneli R.A. et al., 1992). Дискинезии билиарной системы – это несогласованное, чрезмерное или недостаточное сокращение желчного пузыря и сфинктеров Одди, Люткенса и Мирицци. В основе дискинезий внепеченочных желчных путей лежит нарушение взаимодействия иннервационной и паракринной систем, координирующих последовательность сокращения и расслабления желчного пузыря и системы сфинктеров. Двигательная функция желчного пузыря, желчевыводящих путей в значительной степени зависит от влияния симпатического и парасимпатического компонентов вегетативной нервной системы (Вейн А.М., Головской Б.В, 1987; Галкин В.А., 1993; 1997; Ногаллер В.В., 2000; Циммерман Я.С., 2001; Минушкин О.Н., 2004; Toouli J., Craig А., 2002). Дистония вегетативной нервной системы, усиление или ослабление вагусных и симпатических импульсов могут нарушать согласованность сокращения мускулатуры желчного пузыря и расслабление тонуса сфинктеров, вызывать задержку желчеотделения. Одновременно изменяется концентрационная и резорбционная функции желчного пузыря за счет усиления всасывания воды и некоторых органических веществ из желчи. Однако, решающая роль в регуляции желчевыводящей системы принадлежит не нервным, а гуморальным факторам, кишечным пептидным гормонам (Ногаллер А.М., Агаджанян Г.И., 1989; Вахрушев Я.М., 1992; Шварц В.Я. с соавт., 1998; Циммерман Я.С., 2003; Ильченко А.А., 2006; Хохлачева Н.А., 2012; Gurants D., 1984; Kline M.M., McCallum H.W., 1985; Sitzmann J.V. et al., 1990). Так, моторная функция регулируется различными нейропептидами: холецистокинин-панкреозимин и гастрин вызывают сокращение желчного пузыря. Стимулирующий эффект характерен также для секретина, глюкагона, церулеина, бомбезина, мотилина и инсулина (Лященко П.С. с соавт., 1987; Elkins R.P., 1980; Jonson L.R., 1980; Nakano I. et al., 1988; Schesten T., 1996; Vallenzuela J. et al., 1996). Нейротензин, вазоинтестинальный полипетид, энкефалины, ангиотензин тормозят сокращение желчного пузыря (Иванченкова Р.А., 1986; Балаболкин М.И., 1987; Галкин В.А., 1996). Снижению тонуса мускулатуры билиарной системы способствует также недостаточное образование тиреоидина, окситоцина, кортикостероидных и половых гормонов (Циммерман Я.С., 2001; Nakano I., 1988; Lichtenberger I. et al., 1991). В настоящее время дискинезии желчевыводящих путей считаются факторами высокого риска хронического калькулезного холецистита, частота обнаружения холелитиаза при них составляет 11 – 38% (Бурдина Е.Г., 1995; Бурков С.Г. с соавт., 1995; Ильченко А.А., 2002, 2011; Маев И.В. с соавт., 2011; Kachele V. et al., 2000). Как нами указывалось выше, в большинстве случаев формирование патологического процесса в билиарной системе проходит последовательно три этапа: 1) дискинезии желчного пузыря и сфинктерного аппарата внепеченочных желчных путей; 2) развитие хронического бескаменного холецистита; 3) развитие у части больных хроническим бескаменным холециститом хронического калькулезного холецистита (Галкин В.А., 1999; Циммерман Я.С., 2001). Дискинезии, дефицит некоторых интестинальных гормонов (холецистокинин, мотилин) и избыточное образование их антагониста (гормона соматостатина) ведут к развитию застоя желчи в желчном пузыре. Стаз желчи неизбежно приводит к композиционным и структурным изменениям в ней, желчь приобретает литогенные свойства. Так, при приеме больными октреотида (аналога соматостатина) у 70% из них образуются камни в желчном пузыре в течение нескольких недель (Циммерман Я.С., 2001).
Вследствие снижения сократительной функции желчного пузыря происходит снижение энтерогепатической циркуляции и усиление агрегации и агломерации компонентов желчи (Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011). Гиперсекрецию холестерина считают внутрипеченочным пусковым механизмом гиперпродукции арахидонил-лецитина. Увеличение содержания арахидоновой кислоты активирует каскадную реакцию синтеза простаноида, стимулирующего секрецию муцина в желчный пузырь. Муцин-глюкопротеиновый гель обеспечивает нуклеацию холестерина при участии гидрофобных полипептидных цепей, которые снижают критическую величину нуклеации, ослабляя связь холестерина с водой. При этом цементирующую роль играют ионы кальция (Иванченкова Р.А., 1998; Иванченкова Р.А., Свиридов А.В., 1999; Максименко В.Б., 2002; Corradini S.G. et al., 2000). Считается, что перенасыщение желчи холестерином может непосредственно приводить к снижению сократительной функции желчного пузыря, причем на ранних стадиях холелитиаза. Это обусловлено усилением абсорбции холестерина в стенку желчного пузыря и увеличением содержания холестерина в ней (Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011). Изменение сократительной функции желчного пузыря является реакцией воздействия холестерина на сарколеммную мембрану гладкой мускулатуры желчного пузыря. Возможно, что изначально снижение моторики желчного пузыря обусловлено изменением гормональной регуляции, в частности, снижением концентрации холецистокинина в крови у больных ЖКБ (Иванченкова Р.А., 2006). По мнению А.А. Ильченко (2006), перенасыщение желчи холестерином обязательное, но не единственное условие формирования желчных камней. Нарушение коллоидных свойств желчи с повышенной выработкой слизи и осаждение кристаллов ХС – дополнительный, но не решающий фактор развития ЖКБ. При этом в западных странах нет единого мнения, связывающего повышенный уровень ХС в сыворотке крови и желчнокаменную болезнь (Thijs C. et al., 1990). Для формирования билиарного сладжа, а в последующем — и желчных конкрементов, необходимым условием является снижение эвакуаторной функции желчного пузыря.
Методы лабораторно-инструментального исследования
При полном анализе крови обращали внимание на количество эритроцитов, лейкоцитов, уровень гемоглобина, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и лейкоцитарную формулу. Определение содержания общего белка и белковых фракций в сыворотке крови проводилось на аппарате «Livia user manual» фирмы «Cormay» (Италия). Содержание в крови общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), бета-липопротеидов, триглицеридов и глюкозы, определялось на анализаторе FP-901 (M) фирмы «Labsystems» (Finland), с последующим вычислением по формуле Фридвальда ХС ЛПНП (холестерин липопротеидов низкой плотности) и коэффициента атерогенности (КА), по формуле, предложенной А.Н. Климовым (1977 г.).
Содержание аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз, щелочной фосфатазы (ЩФ) и амилазы также определялось на анализаторе FP-901 (M) фирмы «Labsystems» (Finland). Содержание в сыворотке крови билирубина оценивалось на аппарате «Livia user manual» фирмы «Cormay» (Италия), а калия, натрия и кальция определялось при помощи анализатора «Easy Lyte Calcium» фирмы «Medica» (США). Полученные результаты выражались в следующих единицах: концентрация холестерина, триглицеридов, глюкозы, калия, натрия и кальция – в миллимолях на литр; АЛТ, АСТ, ЩФ, амилазы – в единицах на литр; билирубина – в микромолях на литр; белковых фракций – в процентах; общего белка, бета-липопротеидов – в граммах на литр. Определение альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов тест-системы «1-Antitrypsin Clearance ELISA-Kit» фирмы «Immunodiagnostik» (Германия). Концентрация альфа-1-антитрипсина выражалась в мг/дл. Полный анализ кала проводился по общепринятой методике.
Дуоденальное зондирование проводилось двумя методами: классическим (трехфазным) и многомоментным (фракционным). Многофракционное дуоденальное зондирование (МФДЗ) является наиболее информативным и основным методом в диагностике нарушений желчеобразовательной и желчевыделительной функции печени, а, главное, моторной функции билиарного тракта. МФДЗ предусматривает непрерывный сбор желчи в пронумерованные пробирки со сменой их каждые 5 минут и позволяет выявить и объективно оценить нарушения двигательной функции желчного пузыря и тонуса сфинктерного аппарата билиарного тракта, достоверно определить тип дискинетических расстройств и констатировать уровень секреторного давления печени. Получение различных порций желчи дает возможность при проведении биохимических исследований определить качественный состав каждой порции желчи, а также верифицировать литогенность желчи и объективизировать показатели процесса воспаления. Оценку функционального состояния билиарного тракта проводили по следующим этапам исследования:
I этап — этап базальной секреции желчи отражает динамику выделения желчи из общего желчного протока, секреторное давление печени вне периода принятия пищи и функциональное состояние сфинктера Одди. II этап — этап латентного периода желчеотделения (или этап закрытого сфинктера Одди), характеризует холестатическое давление в билиарном тракте, готовность желчного пузыря к опорожнению и его тонус. III этап — этап сфинктера Люткенса также относится к латентному периоду желчеотделения. IV этап — этап желчного пузыря (или этап пузырной желчи), характеризует скорость выделения пузырной желчи и позволяет точно определить эвакуаторную функцию желчного пузыря. V этап — этап внешней секреции желчи (или этап печеночной желчи) характеризует внешнесекреторную функцию и секреторное давление печени после введения раздражителя (фаза пищеварения). На каждом этапе МФДЗ, кроме объема выделившейся желчи (V, мл) и времени выделения желчи (t, мин), рассчитывали напряжение секреции желчи (Н, мл/мин). Последний показатель отражает скорость движения желчи, которая зависит от состояния сфинктера Одди на первом этапе, от сократительной силы желчного пузыря и сфинктера Люткенса на четвертом этапе и от секреторного давления на пятом этапе. Удлинение времени и увеличение объема желчи на IV этапе, а также уменьшение напряжения секреции менее 1,9 мл/мин свидетельствовали о гипотонической и гипокинетической дисфункции ЖП (Циммерман Я.С., 1992; Максимов В.А. с соавт., 1998). Для гипертонуса сфинктера Одди было характерно удлинение времени II этапа более 6 минут. На гипотонию сфинктера Одди указывало укорочение времени II этапа менее 3 минут. Изменение времени III этапа могло свидетельствовать о нарушении тонуса сфинктера Люткенса. Прерывистое выделение печеночной желчи на V этапе отмечалось при диссинергизме сфинктеров Мирицци и Одди. Оценка полученных результатов МФДЗ проводилась в сравнении с данными контрольной группы. При макроскопическом исследовании желчи обращалось внимание на цвет, прозрачность, наличие примесей, а при микроскопическом определялось наличие микролитов, кристаллов холестерина, билирубината кальция, «лейкоцитов», эпителиальных клеток.
Характеристика первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП
При анализе первичной заболеваемости болезнями желчного пузыря и желчевыводящих путей в Удмуртской Республике за 15-летний период (1996-2010 гг.) установлено, что показатели также имели тенденцию к росту. Относительный темп прироста заболеваемости в 2010 г. по сравнению с 1996 г. составил 22,1%. Наибольший темп прироста (28,5%) наблюдался в 2000 г. (рис. 3.2.1.). Рис. 3.2.1. Динамика первичной заболеваемости в УР болезнями ЖП и ЖВП (на 100 тыс. населения). Обращает на себя внимание, что уровень заболеваемости сельского населения в среднем за анализируемый период был статистически значимо (р 0,001) выше, чем аналогичные данные у населения городов и республики в целом (274,1 ± 3,9; 183,7 ± 3,2 и 184,0 ± 3,3 на 100 тыс. населения соответственно). Однако у городского населения наблюдалась отрицательная тенденция роста заболеваемости, особенно за последние 5 лет, более высокими темпами, чем сельского. Так, среднегодовой темп роста уровня патологии составил в первом случае 3,0%, а во втором – только 0,7%. По сравнению с 1996 г. первичная заболеваемость у городского населения выросла в 2010 г. в 2,1 раза, а относительный темп прироста составил 111,1%. У сельского населения уровень патологии повысился в 1,7 раза, относительный темп прироста составил 79,5%. (рис. 3.2.2.). По нашему мнению, это связано и с более качественной верификацией диагноза при болезнях органов пищеварения в городских медицинских учреждениях, и не в полном объеме отражает истинную ситуацию в сельских районах. Рис. 3.2.2. Динамика первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП в УР в зависимости от района проживания (на 100 тыс. населения). Прогнозирование заболеваемости на ближайшие пять лет показало дальнейшее ее увеличение и в городах и районах УР (рис. 3.2.3., 3.2.4.). Рис. 3.2.3. Прогноз первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП городского населения до 2015 г. (на 100 тыс. населения). Данные, представленные на рис. 3.2.3., свидетельствуют, что уровень первичной заболеваемости у городского населения республики может увеличиться к 2015 г. в 2,9 раза. У сельского населения прогнозируемый показатель увеличится к 2015 г. в 1,7 раза (рис. 3.2.4.). Рис. 3.2.4. Прогноз первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП сельского населения в УР до 2015 г. (на 100 тыс. населения). В связи с большим размахом показателей первичной заболеваемости нами по аналогии с распространенностью проведено картирование сельских районов республики (рис. 3.2.5.). В первую группу вошли 10 районов (Балезинский, Воткинский, Глазовский, Завьяловский, Малопургинский, Сарапульский, Шарканский, Як-Бодьинский, Юкаменский), где показатели первичной заболеваемости соответствовали среднему уровню в целом по республике. Вторую группу составили районы, в которых уровень первичной заболеваемости был выше среднереспубликанского в 1,5-2,0 раза. К их числу были также отнесены 10 районов (Алнашский, Вавожский, Дебесский, Каракулинский, Кезский, Киясовский, Красногорский, Селтинский, Сюмсинский и Ярский). В третьей группе районов показатели были ниже среднего уровня в республике в 1,2-1,4 раза. В нее вошли всего 4 района: Завьяловский, Игринский, Кизнерский и Можгинский. По нашему мнению, существенные различия в показателях обусловлены различиями в уровнях обеспеченности врачами и лечебно-диагностическим оборудованием в лечебно-профилактических учреждениях, а также организацией статистического учета и анализа заболеваемости, что требует проведения дифференцированной организационно-методической работы в районах республики. районы с уровнем выше среднего (2527,3±217,8) районы с уровнем ниже среднего (1139,7±130,4) районы со средним уровнем (1559,5±249,6) Рис. 3.2.5. Картограмма первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП в УР в среднем за 1996-2010 гг. в зависимости от районов проживания (). Сравнительный анализ распространенности болезней ЖП и ЖВП у взрослых и детей за период 2000-2010 гг. показал, что у последних уровень был достоверно (р 0,001) выше, составляя в среднем 773,1 ± 9,7 против 196,7 ± 10,3 на 100 тыс. населения соответственно. Наибольший темп роста патологии у пациентов в детском возрасте наблюдался в 2001 г., показатель был выше по сравнению с аналогичными данными у взрослых в 1,3 раза (рис. 3.2.6.). С 2003 года наблюдалось снижение уровня заболеваемости у детей, наибольший темп убыли отмечен в 2005 г., составивший по сравнению с 2000 г. 21,6 %. Положительно, что данная тенденция в этой возрастной группе сохраняется, темп убыли в 2010 г. по сравнению с 2000 г. составил 16,8%, тогда как у взрослых наблюдался рост показателя – соответственно 15,8%. Рис. 3.2.6. Динамика первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП взрослого и детского населения УР (на 100 тыс. соответствующего возраста) за 2000-2010 гг.
При анализе структуры первичной заболеваемости болезнями органов пищеварения населения Удмуртской Республики установлено, что она на протяжении всего периода наблюдения существенно не изменилась. Ежегодно лидирующее место занимали гастриты и дуодениты, при этом болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей находились на втором месте, неинфекционные энтериты и колиты занимали третье место, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и желудка – четвертое (рис. 3.2.12.). Рис. 3.2.12. Структура первичной заболеваемости болезнями органов пищеварения за 2010 г. (в %).
Таким образом, в Удмуртской Республике наблюдается многолетняя тенденция увеличения первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП. Выявленная в исследовании значительная разница между уровнем патологии в детском и взрослом возрасте (в 4,0 раза), свидетельствует о необходимости совершенствования лечебно-диагностических и профилактических мероприятий при болезнях желчного пузыря и желчевыводящих путей у данной категории.
Современные данные о возможности консервативного лечения больных ЖКБ
В последние годы лечебная тактика при ЖКБ менялась по мере накопления знаний и представлений о патогенезе заболевания, совершенствования диагностики, применения современных лекарственных препаратов и других методов лечения (Дадвани С.А. с соавт., 2000; Шерлок Ш., Дули Дж., 2001; Вахрушев Я.М., 2004; Иванченкова Р.А., 2006; Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2005; Ильченко А.А. с соавт., 2004; Гирса В.Н. с соавт., 2006; Хавкин А.И., Волынец Г.В., 2006; Васильев Ю.В., Живаева Н.С., 2008; Маев И.В., Дичева Д.Т., 2008; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2012; Lee S. P. et al., 1994). При этом длительное время основным методом лечения ЖКБ было хирургическое вмешательство. В настоящее время возможности лечения холелитиаза, в том числе и с применением консервативных методов лечения, значительно расширились. С.С. Чубенко (2004) и А.А. Ильченко (2006; 2010) выделяют следующие патогенетические подходы к медикаментозной коррекции предкаменной стадии ЖКБ: - уменьшение синтеза холестерина в гепатоците; - повышение секреции холестерина с желчью; - восстановление сократительной функции желчного пузыря; - уменьшение всасывания холестерина в кишечнике (блокаторы липаз, энтеросорбенты); - восстановление кишечного транзита.
Большим достижением современной медицинской науки, в частности фармакологии, считают появление новых лекарственных препаратов, позволяющих проводить консервативную терапию ЖКБ (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2005; Иванченкова Р.А., 2006; Ильченко А.А., 2006, 2011; Хохлачева Н.А., 2012; Petroni M.L. et al., 2001). На современном этапе практически вся консервативная терапия при этой патологии основана на применении препаратов урсодезоксихолевой кислоты, влияющих на основные звенья патогенеза заболевания (Дрожжина Ю.В., 2006; Ильченко А.А., Дрожжина Ю.В., 2007, 2009; Мехтиев С.Н. с соавт., 2007; Ильченко А.А., 2012; Симаненков В.И. с соавт., 2012; Иванченкова Р.А. с соавт., 2012; Hirota I. et al., 1992; Colecchia A. et al., 2006; Ikergami T., Matsuzaki Y., 2008). Хотя удельный вес УДХК среди желчных кислот составляет всего 1%, ее роль в поддержании реологии желчи и модуляции моторики билиарной системы можно рассматривать как ключевую (Дадвани С.А. с соавт., 2000; Косарев В.В. с соавт., 2008; Хисматуллина Г.Я. с соавт., 2012; Colecchia A. et al., 2006). В материалах III Римского консенсуса, касающихся лечения дисфункций желчного пузыря, сфинктера Одди, показана потенциальная профилактическая роль УДХК в отношении развития ЖКБ и лечения ее начальной стадии (Пиманов С.И., Силивончик Н.Н., 2006). Механизмы эффекта УДХК достаточно хорошо изучены. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что УДХК оказывает антихолестатический, литолитический, гипохолестеринемический, иммуномодулирующий, гепатопротективный, антифибротический, антиоксидантный, апоптознормализующий и антиканцерогенный эффекты (Трухан Д.И., Тарасова Л.В., 2013). Так, эта кислота оказывает умеренный подавляющий эффект на продукцию холестерина в печени, тормозя фермент синтеза холестерина в гепатоците – гидрокси-метил-глутарил-коэнзим-А-редуктазу, повышает активность холестерин-7-гидрокислазы – ключевого фермента синтеза желчных кислот. В результате изменения активности этих ферментов в печени снижается синтез холестерина, уменьшается секреция его в желчь и всасывание в кишечнике и, соответственно, снижается его уровень в крови, что и обуславливает гипохолестеринемический эффект (Ильченко А.А. 2006, 2010; Okamoto S. et al., 1994; Cicognani C. et al., 1999). УДХК обеспечивает улучшение реологических свойств желчи (Hirota I. et al., 1992; Brites D. et al., 1998; Jungst C. et al., 2006; Ikergami T., Matsuzaki Y., 2008). Кроме того, на фоне урсотерапии увеличивается доля липопротеидов высокой плотности, а липопротеидов низкой плотности снижается (Овсянникова О.Н., 2007; Хисматуллина Г.Я. с соавт., 2012; Cyrak S., 2000). Так, на фоне 3-месячного лечения «Урсосаном» был отмечен подьем уровня ХС ЛПВП на 40% при БС и снижение уровня ХС ЛПНП на 20%. (Ильченко А.А., Дрожжина Ю.В., 2009). Эффективность урсотерапии, продолжающейся до нескольких месяцев в зависимости от вида БС, составляет 75-85% (Ильченко А.А., 2005). «Урсофальк» успешно применяется в лечении детей с билиарным сладжем с наследственной предрасположенностью к холелитиазу (Авдошина С.П. с соавт., 2006). В некоторых исследованиях отмечено, что гиперхолестеринемия является фактором, снижающим эффективность УДХК. Так, частота полной элиминации БС при нормохолестеринемии составила 96,7%, в то время как при гиперхолестеринемии она равнялась 70%. При этом «Урсосан» оказывал наибольший эффект при уровне холестерина в сыворотке крови пределах от 5,3 до 6,6 ммоль/л (Ильченко А.А., Дрожжина Ю.В., 2009). С.Н. Мехтиев с соавторами (2007) назначали «Урсосан» в дозе 15 мг/кг массы тела при однократном приеме через час после ужина в течение 6-12 месяцев. На фоне лечения у всех больных отмечалась положительная динамика: исчезали или уменьшались боли в правом подреберье, купировались симптомы билиарной диспепсии. Урсотерапия способствовала восстановлению сократительной функции желчного пузыря, так как на фоне приема препарата увеличивались фракция выброса и коэффициент опорожнения пузыря. В наблюдениях Н.С. Тухтаевой с соавторами (2006) было изучено влияние УДХК в сочетании с домперидоном на процесс растворения билиарного сладжа у 35 больных с различными стадиями ЖКБ. Автором отмечено, что наряду со стиханием болей в правом подреберье, в области эпигастрия, исчезновением диспепсических нарушений, восстановлением функции толстой кишки со стабилизацией химизма желчи происходит коррекция состава желчных кислот, повышение холато-холестеринового коэффициента (с 2,45 до 5,8), увеличение содержания фосфолипидов в желчи и снижение уровня продуктов перекисного окисления в сыворотке крови. Таким образом, диагностика ЖКБ на предкаменной стадии и целенаправленное лечение может дать существенные результаты по первичной и вторичной профилактике холелитиаза, значительно уменьшить число оперативных вмешательств. Медико-экономический анализ показывает, что терапия на стадии билиарного сладжа не только достаточно эффективна, но и экономически более обоснована (Marschall H.–U., Einarsson C., 2007). Вместе с тем, вышеизложенные научные факты свидетельствуют о необходимости дополнительного включения в комплексную терапию предкаменной стадии желчнокаменной болезни методов лечения, обладающих противовоспалительным эффектом и одновременно нормализующих (или) улучшающих моторно-эвакуаторную функцию желчного пузыря. Несмотря на определенный положительный эффект применения УДХК в терапии больных ЖКБ, данные препараты не оказывают достаточного терапевтического воздействия на все патогенетические звенья заболевания. В частности, они недостаточно активно улучшают процессы желчевыведения. Приведенные соображения послужили основанием для применения УДХК в комбинации с минеральной водой (МВ) «Увинская» при ЖКБ. Использование такой терапии имело цель не только дополнить гепатопротекторное, литолитическое, иммуномодулирующее и другие эффекты УДХК желчегонным воздействием минеральной воды, но и оценить системный эффект данной схемы комплексной терапии на органы пищеварения у больных на предкаменной стадии холелитиаза.
