Содержание к диссертации
Введение
Глава I Обзор литературы
1.1. Состояние сердечно сосудистой системы у больных лимфопролиферативными заболеваниями до полихимиотерапии 11
1.2. Общее состояние проблемы антрациклиновой кардиотоксичностим
1.2.1. Механизм кардиотоксического действия антрациклинов 16
1.2.2. Клинико-инструментальные признаки антрациклиновой кардиотоксичности 22
1.2.3. Методы профилактики антрациклиновой кардиотоксичности 28
1.3. Нефротоксическое действие антрациклиновых антибиотиков 33
1.3.1 Профилактика антрациклиновой нефротоксичности 36
Глава II Материалы и методы
2.1 Объем наблюдений и клиническая характеристика больных 39
2.2 Методы исследования 45
Глава III Результаты исследования
3.1 Результаты обследования I группы
3.1.1 Клиническая картина поражения сердца у больных I группы на фоне полихимиотерапии с доксорубицином 52
3.1.2 Оценка структурно-функционального состояния сердечно сосудистой системы, центральной и почечной гемодинамики и фильтрационной функции почек у больных I группы 57
3.2 Результаты обследования II группы
3.2.1 Клиническая картина поражения сердца у больных II группы на фоне полихимиотерапии с доксорубицином 64
3.2.2 Оценка структурно-функционального состояния сердечно сосудистой системы, центральной и почечной гемодинамики и фильтрационной функции почек у больных II группы 3.3 Оценка эффективности триметазидина в профилактике кардиотоксического действия доксорубицина у больных лимфопролиферативными заболеваниями 72
Клинические примеры 80
Глава IV
Обсуждение результатов исследования 100
Выводы 110
Практические рекомендации 111
Список литературы 112
- Общее состояние проблемы антрациклиновой кардиотоксичностим
- Нефротоксическое действие антрациклиновых антибиотиков
- Клиническая картина поражения сердца у больных I группы на фоне полихимиотерапии с доксорубицином
- Клиническая картина поражения сердца у больных II группы на фоне полихимиотерапии с доксорубицином
Введение к работе
Актуальность темы
В большинстве развитых стран мира, в том числе и в России, отмечается тенденция к неуклонному росту заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них (В.И. Чиссов и др., 2000, 2002, 2011). В 2012 г. смертность от рака в РФ составила 125,2 человека на 100000 населения в год, а «примерный» показатель заболеваемости злокачественными новообразованиями составил 368,1 на 100000 населения, что на 1,1 % выше уровня 2010 г. и на 17,3% выше уровня 2001г. По данным 2010 г. смертность от онкологических заболеваний в России сократилась на 0,3%, при том, что заболеваемость растет (В.И.Чиссов, 2011).
Снижение смертности от онкологических заболеваний связано со значительными достижениями в области противоопухолевого лечения, благодаря разработке прогрессивных методов лучевой терапии, химиотерапии, хирургического лечения, внедрению комплексной и комбинированной терапии онкологических больных (Н.И. Переводчикова, 2011).
В то же время установлено, что прогресс в области противоопухолевой терапии, в частности химиотерапии, сопровождается ростом частоты и тяжести вызываемых ею осложнений со стороны различных органов и систем, включая, прежде всего, сердечно-сосудистую систему (М.Л. Гершанович, 2001; С.А. Калищук, 2003; J.Richard, 2013). Таковыми являются антрапиклиновые антибиотики, использующиеся при лечении злокачественных опухолей различной локализации, в том числе и лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ). Антрапиклиновые антибиотики вызывают развитие кардиомиопатии, исходом которой является сердечная недостаточность (СН). Этот эффект является дозозависимым и риск его появления резко возрастает после достижения кумулятивной дозы антрапиклинов:
доксорубицин - 550 мг/м , эпирубицин 1000 мг/м (Н.И.Переводчикова, 2011). Однако токсические свойства могут проявляться и при меньших дозах (D.Cardinale, 2004, 2006).
Медико-социальный аспект этой проблемы заключается в высокой частоте кардиотоксических осложнений, варьирующих от долей процента до 57% (Н.В. Калинкина, 2004, Adami et al, 2003).
В преодолении кардиотоксичности антрапиклинов в настоящее время существует несколько направленй: использование антрапиклиновых антибиотиков в дозах, не превышающих кумулятивные (для доксорубицина 550мг/м2); разработка новых препаратов с меньшей кардиотоксичностью; использование кардиопротекторов.
Учитывая обилие и противоречивость данных по способам преодоления кардиотоксичности антрапиклиновых антибиотиков, этот вопрос остается открытым. Создание комплекса диагностических мероприятий позволит выявлять наиболее ранние признаки поражения сердца на фоне полихимиотерапии (ПХТ) с доксорубицином и разработать своевременные профилактические меры с целью улучшения качества жизни и прогноза пациентов.
Цель исследования
Оценить влияние антрапиклинового антибиотика доксорубицина на сердечнососудистую систему и почечную гемодинамику и эффективность триметазидина в профилактике СН у больных лимфопролиферативными заболеваниями.
Задачи исследования:
-
Изучить клиническую картину поражения сердца у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии с доксорубицином.
-
Изучить структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, почечной гемодинамики и фильтрационной функции почек у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии с доксорубицином.
3. Оценить возможности триметазидина в профилактике кардиотоксического
действия доксорубицина у больных лимфопролиферативными заболеваниями.
Научная новизна исследования
Впервые на основании комплексного подхода с использованием ряда высокоинформативных неинвазивных методик (специфических опросников оценки клинического состояния больных СН (ШОКС, MLHFQ), ЭхоКГ, триплексного сканирования артерий почек, объемной компрессионной осциллометрии) осуществлен мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы и почечной гемодинамики у больных ЛИЗ до лечения и на фоне ПХТ с доксорубицином.
Выявлено пргорессирование СН по шкале ШОКС, снижение качества жизни по Миннесотскому опроснику, а также усугубления диастолической дисфункции ЛЖ на фоне ПХТ доксорубицином.
Определено у женщин достоверное ухудшение фильтрационной функции почек на фоне прогрессирования диастолической дисфункции ЛЖ при возрастании кумулятивной дозы доксорубицина от 75,09± 49,1 мг/м2 до 326,4±159,2мг/м .
Впервые методом триплексного сканирования почечных артерий проведен мониторинг почечной гемодинамики на фоне ПХТ доксорубицином. Определен высокий уровень индексированных показателей почечных артерии до проведения ПХТ. Выявлена взаимосвязь между скоростными и индексированными показателями почечных артерий и диастолической дисфункцией ЛЖ до проведения ПХТ.
Впервые у больных ЛПЗ показана эффективность триметазидина в профилактике кардиотоксического действия антрапиклинового антибиотика доксорубицина в виде отсутствия прогрессирования СН, усугубления диастолической дисфункции ЛЖ и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Практическая значимость работы
В клинической практике у больных ЛПЗ на фоне ПХТ доксорубицином своевременная оценка клинического статуса и кардиогемодинамики позволит выявить наиболее ранние признаки развития СН. Комплексное обследование больных актуально для амбулаторного приема больных.
Ухудшение фильтрационной способности почек у больных ЛПЗ с увеличением кумулятивной дозы доксорубицина (>75,09±49,1мг/м2) демонстрирует необходимость контроля СКФ.
Применение триметазидина у больных ЛПЗ, на фоне ПХТ с доксорубицином замедляет прогрессирование СН, способствует улучшению качества жизни.
Основные положения, выносимые на защиту
У пациентов с ЛПЗ, получающих ПХТ с антрациклиновым антибиотиком доксорубицином, наиболее чувствительным методом оценки клинического состояния является шкала ШОКС. Согласно данным ШОКС у 57% больных ЛПЗ на фоне терапии доксорубицином наблюдается прогрессирование клинических симптомов СН. Согласно Миннесотскому опроснику ухудшение качества жизни отмечается у
50% больных ЛПЗ на фоне ПХТ доксорубицином.
У 50% больных ЛПЗ исходно наблюдается нарушение диастолической функции ЛЖ, которая ухудшается на фоне ПХТ антрациклиновым антибиотиком доксорубицином.
На фоне терапии антрациклиновым антибиотиком доксорубицином при кумулятивной дозе 75,09±49,1мг/м2 и с нарастанием диастолической дисфункции ЛЖ нарушается фильтрационная функция почек у женщин.
Применение триметазидина 35мг 2 раза в день у больных ЛПЗ на фоне лечения антрапиклиновыми антибиотиками позволяет избежать ухудшения клинического статуса, усугубления диастолической дисфункции ЛЖ и нарушения фильтрационной функции почек.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику в гематологическом и кардиологических отделениях ГКБ № 81 г. Москвы. Материалы диссертационного исследования включены в программу обучения терапевтов на циклах усовершенствования врачей на кафедре общей терапии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на совместном заседании сотрудников кафедры общей терапии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и кафедры клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова в г. Москве 11 июня 2013 г. (протокол № 18).
Результаты исследования представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2009, 2010, 2011, 2013 гг.) и Российском национальном конгрессе терапевтов (Москва 2010 г.).
Публикации
По материалам диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи и 7 тезисов в изданиях, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертационных исследований.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Текст диссертации иллюстрирован 20 таблицами и 15 диаграммами и 5 рисунков, приведено 2 клинических примера. Библиографический указатель включает 142 источника, в том числе 70 работ отечественных и 72 работ зарубежных авторов.
Общее состояние проблемы антрациклиновой кардиотоксичностим
Одним из важнейших патогенетических механизмов кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков является непрямое повреждающее действие, обусловленни их высоким сродством к железу, приводящему к образованию свободных радикалов, непосредственно повреждающих клеточные мембраны, в частности, с помощью перекисного окисления липидов. Перекисное окисление липидов, индуцированное свободными радикалами, способно приводить к изменению структурной целостности, транспортных свойств мембраны и активности мембранных белков [21; 58]. Антрациклиновые антибиотики приводят к активации свободнорадикальных процессов под влиянием которого развивается дисфункция эндотелия. Которая сопровождается снижением продукции эндотелийрелаксирующего фактора (оксида азота) и повышением выработки эндотелина-1 - одного из самых мощных вазоконстрикторов.
Методом фазово-контрастной МРТ показано увеличение жесткости стенки аорты: снижение растяжимости грудной аорты (р 0,0001) и увеличение скорости распространения пульсовой волны (р 0,0001) в грудной аорте, через 4 месяца после начала химиотерапии с антрациклиновыми антибиотиками (кумулятивная доза доксорубицина 215,3 мг/м2, даунорубицина - 265 мг/м2) [82].
В работе Herceg-Cavrak et al (2011) по данным осциллометрии у детей, которым проводилась химиотерапия с антрациклиновыми антибиотиками не менее 1 года назад, наблюдалось достоверное увеличение СПВ по сравнению с контрольной группой (р 0,001) [93].
Современное состояние вопроса антрациклиновой кардиотоксичности базируется на уже изученных морфологических и биохимических основах возникающих нарушений, что позволяет находить пути профилактики и лечения этого осложнения.
Морфологические изменения в сердечной мышце Наиболее убедительными и доказательными, являются морфологические исследования воздействие антрациклиновых антибиотиков на органы и ткани. Доксорубицин может поражать миокард по замедленному и прогрессирующему типу. Вначале повреждение миофибрилл наблюдается в ЛЖ, в области основания сердца, около фиброзного кольца и в верхней части передней и задней папиллярных мышц. В последующем разрушение миофибрилл и вакуолизация кардиомиоцитов захватывают МЖП, реже ПЖ [24].
Первые изменения в сердце появляются на короткое время в виде ядрышковой сегрегации. Они зафиксированы уже через 10 минут после введения доксорубицина животным. Морфологическая картина поражения сердца при доксорубициновой КМП включает следующие изменения: дегенерацию, атрофию мышечных клеток, интерстициальный отек и фиброз, дилатацию полостей, пристеночный тромбоз [24]. Изменения клеток миокарда могут проявляться в виде разрушения миофибрилл и цитоплазматической вакуолизации. Jaenke в 1974 г. описал так называемые «адриамициновые клетки» (Adrial cells), характерные только для антрациклиновой КМП, которые представляют собой отмирающие миоциты с различной степенью саркоплазматической гомогенизации, что проявляется изменением их окраски. Эти изменения миокарда первоначально носят локальный характер, а затем становятся диффузными и определяются, в первую очередь, электронной микроскопией в миофибриллах, ядерных структурах, саркоплазматическом ретикулуме, митохондриях [95].
К числу нарушений на субклеточном уровне относятся, прежде всего, изменения в цитоплазме. Применение доксорубицина приводит к различным функциональным мембранным нарушениям. Изменения ультраструктуры, включающие агрегацию и образование регулярных цепей внутримембранных частиц, описаны в мембранах эритроцитов после применения доксорубицина in vitro [71]. Эти признаки авторы интерпретировали как показатель того, что молекулы доксорубицина включаются в мембранный липидный слой. Но не было определено, может ли доксорубицин вызывать подобные изменения в мембранах миоцитов.
Наиболее существенные изменения, вызванные большими дозами доксорубицина, были обнаружены в структуре митохондрий в виде деформаций, потери крист, дегенерации и образования миелиновых фигур. Считается, что степень выраженности повреждений митохондрий обусловлена режимом введения доксорубицина. Так, при пролонгированном введении препарата, в миоцитах обнаруживались относительно нормальные митохондрии [54].
Нефротоксическое действие антрациклиновых антибиотиков
Для оценки диастолической функции использовали допплерэхокардиографию. Измерялись следующие показатели: максимальная скорость кровотока в фазу быстрого наполнения (пик Е, см/с), максимальная скорость кровотока в систолу предсердия (пик А, см/с), их отношение (Е/А), время изоволюметрического расслабления ЛЖ (IVRT, мс), время замедления кровотока раннего диастолического наполнения (DT, мс) [64]. Признаком нарушения диастолической функции считалось: -по типу нарушение релаксации (I тип) - уменьшение отношения Е/А менее 1,0, увеличения IVRT 75MC И DT- 210 МС. -по типу псевдонормализации- 0,75 Е/А 1,5, IVRT 60-80MC И DT 140MC). -по рестриктивному типу (II тип)- увеличение отношения Е/А 1,5, уменьшения IVRT 75MC И DT 140 мс [61].
Триплексное сканирование артерий почек выполняли на ультразвуковом аппарате Toshiba «Aplio MX» конвексным датчиком, работающим в диапазоне частот 3,5 мГц. Проводилась запись спектров скоростей кровотока в режиме импульсно - волновой допплерографии на уровне основного ствола почечной артерии на расстоянии 1 см от устья. Автоматически оценивались спектральные скоростные показатели: максимальная систолическая скорость (Умакс, м/с), средняя скорость кровотока (Vcp, м/с), конечная диастолическая скорость (Укд, м/с). Определялись также внутрипочечные индексы сопротивления: пульсационный индекс (ПИ) и индекс резистентности (ИР).
Признаком нарушения почечной гемодинамики считалось уменьшение или увеличение показателей кровотока почечных артерий на уровне устьев: Умакс ниже 82±10,0 м/с (правая почка)- 89±10,0 м/с (левая почка), Укд ниже 27,9±3,9м/с (правая почка)-29,7±4,4м/с (левая почка), и увеличение индексированных показателей ПИ более 0,96±0,10 (правая почка)- 0,92±0,10 (левая почка), ИР 0,67±0,03 (правая почка)- 0,68±0,03 (левая почка) [3; 27; 38].
Основные параметры центральной и периферической гемодинамики оценивались методом объемной компрессионной осциллографии (ОКО) КАП ЦГосм «Глобус» в положении сидя. Анализировались следующие показатели: систолическое артериальное давление, мм рт. ст. (САД); диастолическое артериальное давление, мм рт. ст (ДАД); среднее артериальное давление, мм рт. ст. (СрАД); сердечный индекс, л/мин/м2 (СИ); ударный индекс, мл/ м2 (УИ); сердечный выброс, л/мин (СВ); скорость распространения пульсовой волны, м/сек (СПВ); общее периферическое сосудистое сопротивление, дин.с/см (ОПСС); удельное периферическое сосудистое сопротивление, у.е. (УПСС) [19]
Статистическая обработка материала
Количественные переменные описывались следующими показателями: средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (5). Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки р 0,05. Если выборки из переменных не соответствовали нормальному закону распределения, использовали непараметрические тесты: U-тест по методу Манна-Уитни, критерий Уилкоксона. При определении взаимного влияния показателей использовали корреляционный анализ Пирсона и Спирмена. Расчет выполнен на персональном компьютере с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных Statistica 6.1 for Windows (StatSoft Inc., USA).
ПХТ с доксорубицином Оценка соматического статуса у больных ЛПЗ проводилась по шкале ECOG-ВОЗ до начала ПХТ и на каждом этапе исследования согласно протоколу. На 1 этапе исследования установлено, что общее состояние было удовлетворительным у 36 пациентов 90% (позиция 0-1 по шкале), средней степени тяжести - у 4-х пациентов 10% (позиция 2 по шкале). Средняя сумма баллов составила 0,67±0,63. На 2 этапе (малая кумулятивная доза доксорубицина) - у больных I группы общее состояние было удовлетворительным у 36 пациентов (90%), средней степени тяжести - у 4-х пациентов (10%). Средняя сумма баллов составила 0,73±0,72. На 3 этапе исследования при средней кумулятивной дозе доксорубицина общее состояние было удовлетворительным у 38 пациентов (95%), средней степени тяжести - у 2-х пациентов (5%) (диаграмма 2). Средняя сумма баллов составила 0,73±0,61.
Клиническая картина поражения сердца у больных I группы на фоне полихимиотерапии с доксорубицином
Больная Б., 40 лет, проходила лечения в гематологическом отделении ГКБ№81 с 12.03.2010г. по 21.10.2010г. При поступлении предъявляла жалобы на слабость, увеличение периферических лимфоузлов, повышение температуры тела до 38С с ночными потами, снижение веса на 15 кг. Анамнез заболевания: в 2007 году отмечено увеличение шейных лимфоузлов. По пункционной биопсии шейного лимфоузла, предположительный диагноз - лимфома, однако больная далее не обследовалась и терапии не получала. Ухудшение состояние в течение 6 месяцев. При поступлении в гематологическое отделение состояние средней тяжести. Температура тела 37.2 С. Периферические лимфоузлы увеличены -шейные до 1,0 см, подмышечные до 1,5см с 2-х сторон. Кахексия. Органы дыхания: аускультативно в легких справа дыхание везикулярное, проводится во все отделы, слева дыхание не проводится от 5-6 ребра вниз. ЧДД 17-18 в мин. Органы кровообращения: Границы сердца- в норме, тоны сердца приглушены, ритм правильный. Шумов нет. АД 120/80 мм.рт.ст. ЧСС 78 ударов в мин. Органы пищеварения: живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Размер печени по Курлову: 11x9x8см. Селезенка не пальпируется. Физиологические отправления в норме. Мочевая система: мочеиспускание свободное, безболезненное, не учащенное. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.
Данные лабораторных и инструментальных исследований.
Общий анализ крови от 12.03.20Юг: гемоглобин - 87 г/л, эритроциты -3,51 х 1012/л, ретикулоциты - 31%о, тромбоциты - 422 х 109/л, лимфоциты - 36 х 109/л, лейкоциты- 29,7 х 109/л, палочкоядерные нейтрофилы - 9%, сегментоядерные нейтрофилы - 74%, эозинофилы - 1%, моноциты- 4, СОЭ - 48 мм/час. Общий анализ мочи от 12.03.20 Юг: цвет-соломенный, прозрачность-полная. Реакция-щелочная. Белок, глюкоза, кетоновые тела-отсутствуют. Относительная плотность-1008. Осадок: бактерии, слизь - отсутствуют, лейкоциты -2-3-3 в поле зрения, эритроциты 0-1 в поле зрения.
Биохимический анализ крови от 12.03.2010г: общий белок-77 г/л, мочевина-3,6 ммоль/л, мочевая кислота-156 мкмоль/л, креатинин-61 мкмоль/л, общий билирубин-7 мкмоль/л, АЛТ-8 Ед/л, ACT- 14 Ед/л, щелочная фосфатаза-209 Ед/л, ЛДГ общая-630 Ед/л, ОЖСС-32 мкмоль/л, общий холестерин-4,5 ммоль/л, СКФ-108 мл/мин/1,73кв.м.
Рентгенография органов грудной клетки - на снимке грудной клетки определяется интенсивное затемнение левой половины грудной клетки (гидроторакс), расширение тени средостения.
УЗИ органов брюшной полости - забрюшинные лимфоузлы визуализируются - в проекции малого сальника и парааортально до 17x12мм. Селезенка 14,6 х 4,3см. Левосторонний гидроторакс объем 400мл, диффузно-очаговые изменения паренхимы легкого. Эхо-структура почек не изменена.
Выполнена плевральная пункция - удалено 500мл жидкости (слева). Компьютерная томография органов грудной клетки - признаки внутригрудной, левосторонней подмышечной подключичной лимфоаденопатии, кистозно - солидных образований, дренированной полости распада левого легкого, левостороннего гидроторакса. Заключение: Выявленные изменения в большей степени соответствуют ЛПЗ. Компьютерная томография брюшной полости с контрастированием -признаки гепатоспленомегалии, внутрибрюшной и забрюшинной лимфоаденопатии, фокальных поражений селезенки.
Трепанобиоптат №7834-35 - Костный мозг нормоклеточный, соотношение с жировым 1:1, представлен всеми ростками костномозгового кроветворения.
Гистологическое заключение биоптата лимфоузла №8948 РОНЦ им Н.Н. Блохина - в кусочках ткани лимфоузла морфологическая картина соответствует лимфоме Ходжкина, вариант нодулярный склероз (NSI1 типа с учетом атипии опухолевых клеток, участков синцитиального роста - около 25%). Интенсивно выражена эозинофильная инфильтрация опухолевой ткани.
На основании жалоб, анамнеза, результатов лабораторных и инструментальных методов исследования поставлен диагноз: Лимфопролиферативное заболевание: лимфогранулематоз, нодулярный склероз-NSII типа, IY-LS X Бб, с поражением периферических, внутригрудных, внутрибрюшных лимфоузлов, печени, селезенки, левого легкого. Кахексия. Опухолевая интоксикация. С 22.03.2010г по 29.03.2010г проведен 1 цикл ПХТ по схеме ВЕАСОРР-14. циклофосфан 1100мг в 1-й день в/в кап х 1 р/дн №1, доксорубицин 40 мг в/в стр х 1 р/дн в 1-й день №1, вепезид 150 мг в/в кап х 1 р/дн 1-3 дни №3, натулан 200 мг 1-4 день, 100 мг 5-7 день, винбластин 10мг в/в стр х 1 р/дн в 8-й день №1, блеомицитин 15 мг в/в стр х 1 р/дн в 8-й ден № 1, преднизолон 100мг/с 1-7 день. Цикл ПХТ проводился на фоне симптоматической терапии: дезинтоксикационная терапия, бисептол 960мгх2р, аллопуринол 0,1мг 2тхЗр, верошпирон 25мгх2р. На фоне проводимого цикла ПХТ отмечена положительная динамика в виде нормализации температуры тела, со стороны сердечно-легочной системы картина прежняя, без ухудшения. Геморрагический синдром отсутствует. Рекомендовано госпитализация через 4 недели После 1-го цикла ПХТ по схеме ВЕАСОРР-14 на куммулятивной дозе доксорубицина 28 мг/м2 получены следующие данные: Жалобы на слабость. Состояние средней тяжести. Кахексия. Периферические лимфоузлы всех групп увеличены до 1,5 см. Органы дыхания: аускультативно в легких дыхание везикулярное, справа дыхание проводится во все отделы, слева дыхание не проводиться от 5 ребра вниз. ЧДД 16-18 в мин. Органы кровообращения: тоны сердца приглушены, ритм правильный. АД 120/80мм.рт.ст. ЧСС 85 ударов в мин. Органы пищеварения: живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Размер печени по Курлову: 10x9x8см. Селезенка не пальпируются. Физиологические отправления в норме. Мочевая система: мочеиспускание свободное, безболезненное, не учащенное. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Данные лабораторных и инструментальных исследований Общий анализ крови от 28.04.2010г: гемоглобин -91 г/л, эритроциты -3,65 х 10,2/л, ретикулоциты -70%о, тромбоциты-405 х 109/л, лимфоциты-11 х 109/л, лейкоциты- 6,7 х 109/л, палочкоядерные нейтрофилы - 2%, сегментоядерные нейтрофилы-53%о, эозинофилы - 2%, моноциты- 6, СОЭ-55 мм/час.
Общий анализ мочи от 28.04.2010г: цвет-соломенный, прозрачность-полная. Реакция-кислая. Белок, глюкоза, кетоновые тела-отсутствуют. Относительная плотность-1015. Осадок: бактерии, слизь - отсутствуют, лейкоциты -2-4-6 в поле зрения, эритроциты 0-1 в поле зрения. Биохимический анализ крови от 28.04.201 Ог: общий белок- 72г/л, мочевина-4,9 ммоль/л, мочевая кислота-279 мкмоль/л, креатинин-77 мкмоль/л, общий билирубин-8 мкмоль/л, АЛТ 33 Ед/л, ACT- 25 Ед/л, щелочная фосфатаза- 143 Еед/л, ЛДГ общая-331 Ед/л, ОЖСС- 6 мкмоль/л, общий холестерин-5 ммоль/л, СКФ-82 мл/мин/1,73кв.м. На фоне проводимого 2-го цикла ПХТ отмечена положительная динамика, однако ремиссия не достигнута. Больной планируется продолжить ПХТ. После 5 циклов ПХТ по схеме ВЕАСОРР-14 (через 3 месяца) при кумулятивной дозе доксорубицина 140 мг/м2 получены следующие данные: Жалобы на слабость, сердцебиение. Состояние при поступлении: средней тяжести. Температура тела 36.6С. Периферические лимфоузлы не пальпируются.
Клиническая картина поражения сердца у больных II группы на фоне полихимиотерапии с доксорубицином
Оценка общего состояния по шкале ECOG-ВОЗ не выявила существенных различий на всех этапах исследования между группами. Что можно объяснить отсутствием польной регрессией основного заболевания в обеих группах.
Следует отметить, что при оценке клинического статуса с использованием опросника ШОКС у II группы в динамике выявлено тенденция к снижению суммы баллов от 1,41 до 1,17. В то время у больных I группы в динамике произошло достоверное увеличение суммы баллов по ШОКС от 1,03 до 2,58.
Таким образом, прием триметазидина предотвратил ухудшение клинической картины поражения сердца у больных ЛПЗ на фоне ПХТ с доксорубицином.
Анализ качества жизни больных по Миннесотскому опроснику показал отсутствие достоверной разницы между группами исходно (1 этап) и на всех остальных этапах исследования (р 0,05). Таким образом, Миннесотский опросник оказался менее чувствительным для оценки поражения сердца у больных ЛПЗ. Вероятно, это обусловлено наличием опроснике вопросов связанным с основным заболеванием, а также вопросов отражающих эмоциональний статус, социально-экономические аспекты и общественные связи пациента.
Таким образом, назначение триметазидина способствовало предотвращению усугубления диастолической дисфункции ЛЖ у II группы, в то время как у больных, получавших только ПХТ, наблюдалось достоверное ухудшение диастолической функции ЛЖ. Такой эффект, вероятно, обусловлен кардиопротективньши механизмами действия триметазидина, заключающиеся в нормализации выработки энергии митохондриями ишемизированных клеток, поддержании синтеза АТФ, уменьшении ацидоза, препятствии образованию свободных радикалов и апоптозу кардиомиоцитов. Триметазидин также оптимизирует работу миокарда в условиях ишемии за счет снижения продукции протонов и ограничения внутриклеточного накопления натрия и кальция, что положительно влияет на функциональное состояние ЛЖ [2; 66].
Полученные результаты согласуются с данными других исследователей. Н.В. Калинкина изучала влияние триметазидина на функциональное состояние ЛЖ у пациентов получающих атрациклины в дозе 500-1000мг/м2. У пациентов, получавших триметазидин в дозе 70 мг вместе с ПХТ с доксорубицином, несмотря на увеличение кумулятивной дозы доксорубицина через 3 месяца произошла стабилизация диастолической функции ЛЖ [26].
С целью оценки центральной и периферической гемодинамики у больных ЛПЗ метод ОКО использовался впервые. На 2 этапе исследования при малой кумулятивной дозе доксорубицина у больных II группы показатели, отражающие сосудистую жесткость ДАД (р=0,01), СрАД (р=0,01), УПСС (р=0,007), были достоверно ниже, чем у больных I группы. При дальнейшем увеличении куммулятивной дозы доксорубицина статистически значимых изменении гемодинамических показателей у больных обеих групп не выявлено.
Следует отметить, что, отсутствие изменения центральной и периферической гемодинамики у II группы пациентов вероятно обусловлено нормализацией морфофункциональным состоянием поврежденных кардиомиоцитов и коронарного кровотока. Так как известно, что триметазидин не оказывает прямого влияния на гемодинамику. Данный кардиопротектор оптимизирует метаболизм миокарда, что сопровождается улучшением функционирования адрено- и холинергических рецепторов, повышением чувствительности синусового узла к воздействиям вегетативной нервной системы. Следствием этих процессов может быть нормализация вариабельности сердечного ритма. Оптимизация метаболизма миокарда под влиянием триметазидина обусловливает и его антиишемический эффект [2; 13].
Результаты нашего исследования согласуются с данными других авторов. В работе Ватутина Н.Т. (2005г.), оценена влияние триметазидина (предуктал в дозе 60 мг в 3 приема) на протяжении 3 месяцев, при средней кумулятивной дозе антрациклинов 765 мг/м2, на вариабельность сердечного ритма и безболевую ишемию миокарда. Триметазидин способствовал уменьшению тяжести безболевой ишемии миокарда, . обусловленной токсическим действием антрациклинов. На фоне приема триметазидина у пациентов, получающих антрациклины, произошло увеличение вариабельности сердечного ритма, снижение симпатического и увеличение парасимпатического тонуса нервной системы [9].
При оценке фильтрационной функции почек и почечной гемодинамики у пациентов II группы статистически достоверных изменений выявлено не было. Учитывая, что основным механизмом нефротоксичности является оксидативный стресс, можно предположить, что триметазидин предотвращает этот процесс.
По данным экспериментальных исследований позитивное влияние триметазидина на функцию почек выражается в восстановлении скорости клубочковой фильтрации, снижении уровня креатининемии, благоприятном влиянии на процессы канальцевого транспорта [17; 18].
