Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1 Представления о структуре и функции соединительной ткани 14
1.2 Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, классификация 19
1.3 Этиология дисплазии соединительной ткани 23
1.4 Распространенность синдрома дисплазии соединительной ткани. 25
1.5 Клиническая значимость синдрома дисплазии соединительной ткани - 26
1.6 Патогенетические механизмы развития, клиническое течение, диагностика заболеваний, связанных с воздействием промышленной пыли 39
1.7 Патогенез, клиника, диагностика болезней, вызванных воздействием неорганических соединений фтора 47
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 52
2.1 Основные этапы исследования и принципы формирования исследуемых групп 52
2.2 Методы диагностики синдрома дисплазии соединительной ткани 57
2.3 Диагностика заболеваний связанных с воздействием факторов внешней среды (производственной пыли и неорганических соединений фтора) 66
2.4 Методы математической обработки и статистического анализа материала 70
ГЛАВА 3. Дисплазия соединительной ткани как маркер системного поражения
3.1 Результаты исследования корреляционных зависимостей между признаками слабости соединительной ткани 77
3.2 Анализ особенностей развития заболеваний у пациентов с дисплазией соединительной ткани 91
3.3 Результаты инструментальных и лабораторных исследований наблюдаемых пациентов 102
3.4 Особенности формирования заболеваний сердечно-сосудистой системы у пациентов с синдромом дисплазии соединительной ткани 108
3.5 Анализ специфики заболеваний у пациентов с синдромом дисплазии соединительной ткани 116
ГЛАВА 4. Особенности формирования клинико- диагностических признаков пылевой патологии у пациентов с синдромом дисплазии соединительной ткани
4.1 Анализ сроков формирования клинико-диагностических признаков силикоза, развития дыхательной недостаточности и инвалидизации, пациентов находящихся в контакте с кремнийсодержащей пылью 121
4.2 Анализ сроков формирования асбестоза, пылевого бронхита от пыли хризотил-асбеста, пневмокониоза от воздействия смешанной пыли, токсико- пылевого бронхита у пациентов, находящихся в контакте с производственной пылью 133
4.3 Влияние концентраций производственной пыли на сроки формирования пылевой патологии 136
4.4. Особенности формирования клинико-диагностических признаков пневмокониозов от смешанной пыли у пациентов с синдромом дисплазии соединительной ткани 139
4.5 Сравнительный анализ сроков формирования пылевой патологии у пациентов с СДСТ 155
ГЛАВА 5. Клинико-диагностические особенности флюороза у пациентов с дисплазией соединительной ткани
5.1. Анализ риска развития флюороза у работников фтористых производств 162
5.2. Клинико - диагностические особенности флюороза у пациентов с дисплазией соединительной ткани 168
5.3. Рентгенологическая диагностика костного флюороза у пациентов с синдромом дисплазии соединительной ткани 174
5.4. Использование немедикаментозных воздействий в терапии остеоартроза у наблюдаемых групп пациентов 178
Глава 6 заключение 196
Выводы 210
Практические рекомендации 212
Список литературы
- Этиология дисплазии соединительной ткани
- Диагностика заболеваний связанных с воздействием факторов внешней среды (производственной пыли и неорганических соединений фтора)
- Анализ особенностей развития заболеваний у пациентов с дисплазией соединительной ткани
- Анализ сроков формирования асбестоза, пылевого бронхита от пыли хризотил-асбеста, пневмокониоза от воздействия смешанной пыли, токсико- пылевого бронхита у пациентов, находящихся в контакте с производственной пылью
Введение к работе
Актуальность проблемы
Одной из отличительных тенденций современной медицины является стремление к раннему выявлению патологических состояний, определение групп пациентов с повышенной чувствительностью к различным воздействиям для разработки мер профилактики развития и хронизации заболеваний [Величковский Б.Т., 2003; Черешнев В.А., Кузьмин С.В., Никонов Б.И., 2004].
В последние годы многочисленными исследованиями установлено, что на течение практически любого заболевания влияет не только наследственная предрасположенность, или нарушение иммунологического реагирования, но и несостоятельность соединительной ткани [Wilson W. et al., 2006].
Соединительная ткань занимает в организме особое место, определяя его морфологическую и функциональную целостность; образует опорный каркас, формирует внутреннюю среду организма и наружные покровы [Чемоданов В.В. и соавт., 2004].
При дисплазии соединительной ткани имеет место генетически измененный фибриллогенез внеклеточного матрикса, приводящий к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях, которые проявляются различными морфо-функциональными дефектами висцеральных и локомоторных органов [Яковлев М.В. и соавт., 1994].
Предпосылки для возникновения дисплазии складываются во внутриутробном периоде, однако клиническое значение она может приобрести в различные периоды жизни человека. Важную стимулирующую роль в такой «клинической реализации» пороков развития могут сыграть различные факторы внешней и внутренней среды, в том числе и неблагоприятные производственные условия.
Соединительнотканная дисплазия не только сама по себе приводит к снижению качества жизни, но и служит фоном для ассоциированных заболеваний, изменяя течение последних с тенденцией к хронизации, а также способствует снижению эффективности традиционных схем лечения [Нечаева Г.И. и соавт., 2006].
В современной литературе имеется достаточное количество работ, в которых указывается на роль дисплазии соединительной ткани в формировании различных видов соматической патологии [Земцовский Э.В., 2000; Инзель Т.Н., 2000; Кадурина Т.И, Горбунова В.Н., 2009; Трутнева Л.А., 2007].
Генерализованный характер поражения соединительной ткани с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем не могут не отразиться на возникновении и течении патологии у лиц, находящихся в неблагоприятных условиях производства. Однако данный аспект проблемы очень мало изучен.
На сегодняшний день в России в промышленности, строительстве, на предприятиях транспорта и связи 1,6 млн. человек работают в условиях повышенного уровня запыленности и загазованности воздуха рабочей зоны [Измеров Н.Ф., Свирская Г.П., 2004].
Публикаций, посвященных исследованиям сопряженности вероятности развития различных заболеваний у пациентов с дисплазией соединительной ткани в условиях воздействия производственных факторов и их клинических особенностям, в доступной литературе нам не встретилось. Не отражены также вопросы развития патологии различных систем – сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, а также производственно обусловленных заболеваний у данной категории пациентов.
Все вышеперечисленное и определило актуальность, цель и задачи данной работы.
Цель исследования:
Оценить клинико-функциональное значение дисплазии соединительной ткани и ее влияние на формирование, и течение заболеваний, ассоциированных с воздействием факторов внешней среды для обоснования концепции профилактики.
Задачи исследования:
1. Определить распространенность синдрома дисплазии соединительной ткани, частоту выявления отдельных признаков ДСТ и корреляционные взаимосвязи между ними в когортах, находящихся в неблагоприятных условиях внешней среды.
2. Изучить результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования больных и оценить клинико-функциональную роль ДСТ в формировании патологии различных систем (сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата).
3. Проанализировать частоту и особенности развития заболеваний, ассоциированных с воздействием неблагоприятных условий внешней среды (производственной пыли).
4. Изучить особенности формирования и течения заболеваний, вызванных воздействием производственной пыли у пациентов с ДСТ.
5. Провести сравнительный анализ формирования и течения патологии вызванной воздействием неорганических соединений фтора с учетом с ДСТ.
6. Оценить эффективность немедикаментозной коррекции патологических симптомов у больных флюорозом на фоне дисплазии соединительной ткани.
7. Разработать концепцию к профилактике заболеваний ассоциированных с воздействием неблагоприятных условий внешней среды с учетом ДСТ.
8. Оценить возможность использования математического аппарата теории выживаемости для построения прогноза формирования и течения заболеваний.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Впервые проведено исследование течения заболеваний, возникающих под влиянием неблагоприятных производственных факторов, во взаимосвязи с дисплазией соединительной ткани. Показано, что признаки слабости соединительной ткани сопряжены между собой достоверными корреляционными взаимосвязями, образуя группы, включающие признаки со стороны разных систем организма, что может служить основой для развития различных заболевании, в том числе профессиональных.
Установлены диспластикозависимые особенности течения и прогноза развития патологии сердечно - сосудистой, дыхательной, мочевыделительной систем, желудочно-кишечного тракта и опорно-двигательного аппарата при воздействии факторов внешней среды.
Предложены прогностические модели развития и течения заболеваний от воздействия факторов производственной среды (пыль, неорганические соединения фтора) на фоне ДСТ. Наличие синдрома дисплазии соединительной ткани является достоверным предиктором более раннего развития у данных пациентов пылевой патологии легких,
Предложен физиобальнеотерапевтический комплекс для лечения остеоартроза у больных с синдромом дисплазии соединительной ткани, в том числе у лиц, контактирующих с неорганическими соединениями фтора.
Практическая значимость исследования
Выявленные в результате исследования данные о наличии диспластикозависимых особенностей развития заболеваний у работающих в условиях производственных вредностей служат аргументированной основой для осуществления дифференцированной тактики ведения и лечения этой категории больных.
Выполненная работа позволила обосновать необходимость выделения пациентов, имеющих синдром дисплазии соединительной ткани, в отдельную группу риска раннего развития ряда соматических и профессиональных заболеваний.
У пациентов, имеющих проявления дисплазии соединительной ткани, формирование рентгенологических признаков костного флюороза происходит достоверно позже, что приводит к несвоевременной постановке диагноза профпатологии и диктует необходимость использования различных методов в диагностике.
Предложенный метод немедикаментозной коррекции симптомов остеоартроза может быть использован для пациентов с синдромом дисплазии соединительной ткани, в том числе у лиц, контактирующих с неорганическими соединениями фтора.
Обоснованы дифференцированные подходы к тактике ведения пациентов с синдромом дисплазии соединительной ткани, находящихся в условиях неблагоприятных внешних воздействий.
Положения, выносимые на защиту:
1. В когортах работающих в неблагоприятных условиях внешней среды частота распространенности СДСТ такая же, как в популяции. Отдельные признаки слабости соединительной ткани сопряжены между собой достоверными корреляционными взаимосвязями, образуя группы, отражающие наличие ДСТ разных органов, что свидетельствует о системности поражения и служит основой для развития ассоциированных заболеваний.
2. Клинико-диагностические симптомы развития и течения заболеваний различных систем (сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата) у лиц, находящихся в условиях воздействия неблагоприятных производственных факторов, при наличии дисплазии соединительной ткани формируются достоверно чаще и в более раннем возрасте.
3. Пациентов с синдромом дисплазии соединительной ткани, подвергающихся воздействию производственной пыли, следует рассматривать как группу риска по раннему развитию пылевой патологии легких и ее декомпенсации.
4. Пациентов, имеющих дисплазию соединительной ткани, контактирующих с неорганическими соединениями фтора можно отнести к группе риска по позднему формированию рентгенологического признака (коэффициента гиперостоза) костного флюороза. Данным пациентам рекомендуется проведение курсов профилактического лечения, в том числе физиотерапевтический комплекс, включающий СВЧ- терапию, грязелечение и массаж.
5. Для прогнозирования сроков формирования заболеваний, в том числе вызванных воздействием неблагоприятных факторов внешней среды, может быть использован математический аппарат теории выживаемости.
Внедрение результатов работы
Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в программу лекций и практическую работу Екатеринбургского медицинского научного центра профилактики и охраны здоровья рабочих промышленных предприятий. Материалы диссертации представлены в монографии «Восстановительная медицина в реабилитации профессиональных и производственно обусловленных заболеваниях / Под ред. И.Е. Оранского, Е.И. Лихачевой, С.В. Кузьмина.– Екатеринбург, 2009. и методических пособиях для врачей: «Дифференцированная терапия сочетанной бронхолегочной и сердечно-сосудистой патологии у лиц, контактирующих с хризотил-асбестом», 2005; «Профилактика производственно обусловленного остеоартроза с сопутствующей патологией у работающих в горно-металлургической промышленности», 2009; «Диагностика и медицинская профилактика профессиональных заболеваний у рабочих основных и вспомогательных профессий электролизных цехов алюминиевых предприятий», 2009.
Получены патенты на изобретения: «Способ лечения нарушений сердечного ритма у больных хроническим обструктивным бронхитом» ( регистрационный № 2263522, 2005 г); «Способ определения групп риска по раннему развитию асбестоза»(регистрационный № 2373844. ноябрь 2009 г). По заявке «Способ лечения больных остеоартрозом» получена приоритетная справка № 874532808 и получено положительное решение о выдачи патента от 7 июня 2010 года.
По теме диссертации опубликована 51 научная работа, в том числе 12 в изданиях, рекомендованных ВАК, 34 – в материалах научно-практических конференций, в том числе с международным участием.
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации доложены на клинических конференциях и заседаниях Ученого совета Екатеринбургского медицинского научного центра профилактики и охраны здоровья рабочих промышленных предприятий г. Екатеринбурга (2006-2009 гг.); на VII Международной конференции «Современные технологии восстановительной медицины», май 2004, г. Сочи; на конференции, посвященной 75-летию организации Екатеринбургского медицинского научного центра профилактики и охраны здоровья рабочих промышленных предприятий г. Екатеринбурга, октябрь 2004, г. Екатеринбург; на VIII Международной конференции «Современные технологии восстановительной медицины», май 2005, г. Сочи; на VIII и IX Международной конференции и дискуссионного научного клуба «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии», июнь 2007, 2008 г. Гурзуф, на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Охрана здоровья населения промышленных регионов: стратегия развития, инновационные подходы и перспективы», ноябрь 2009 г., Екатеринбург.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 295 страницах машинописного текста и состоит из введения; 7 глав, в которых изложены обзор литературы, изложение собственного материала; выводов, практических рекомендаций; списка литературы, включающего 329 источников (222 отечественных и 107 зарубежных). Работа иллюстрирована 31 таблицей и 60 рисунками.
Этиология дисплазии соединительной ткани
Соединительная ткань, как и любая ткань организма, состоит из клеток и межклеточного матрикса. Однако в отличие от других тканей, она содержит мало клеток, которые при этом отличаются большим разнообразием [Юрина Н.А., Радостина А.И., 1990].
Основными структурными элементами соединительной ткани являются: клеточные элементы, в том числе фибробласты и их разновидности; экстрацеллюлярный матрикс, представленный волокнами коллагена и эластина; аморфное вещество, содержащее гликозаминогликаны и протеогликаны [Лысов А.В., Нечава Г.И., Высокогорский В.Е., Васнева С.А., Вершинина М.В., Притыкина Т.В., 2003].
От содержания аморфного компонента зависит консистенция соединительной ткани. Коллагеновые волокна придают всей ткани прочность и позволяют растягиваться, а эластические волокна возвращают ткань в исходное положение после ее растяжения [Kuivaniemi Н., Tromp G., ProckopDJ., 1991].
В. отличие от других тканей, в СТ, как правило, преобладает межклеточный матрикс, в состав которого входят: коллагеновые и эластиновые волокна, аморфное вещество, неколлагеновые структурные белки и минеральный компонент (он придает механическую прочность) [Юрина Н.А., Радостина А.И., 1990].
Благодаря различному клеточному составу и строению межклеточного матрикса, соединительная3 ткань отличается большим разнообразием и включает следующие виды: собственно соединительная ткань, в том числе, рыхлая соединительная ткань (сопровождает все сосуды); плотная соединительная ткань (кожа, сухожилия, связки, апоневрозы, твердая мозговая оболочка); жировая ткань; ретикулярная ткань (красный костный мозг, лимфоузлы, тимус, селезенка); пигментная ткань (волосы, сетчатка глазного яблока, кожа), хрящевая ткань, костная ткань, кровь.
Разные виды соединительной ткани существенно отличаются по выполняемым функциям и соответственно имеют заметные различия в обмене веществ и энергии. Из-за низкой концентрации клеток, обмен веществ и энергии в соединительной ткани протекает медленнее, чем в других тканях [Елисеев В.Г., 1961; Лазарев В.А.,1981; Вальтищев Ю.Е., 1985].
Многочисленными исследованиями этиопатогенеза врожденной неполноценности соединительной ткани было показано, что клинические проявления дисплазий соединительной ткани обусловлены аномалией коллагеновых структур [Сигидин Я.А., 1994].
Коллаген это самый распространенный белок организма, на него приходится до 33 процентов общего количества белка в организме, т.е. 6 процентов массы тела, это основной структурный компонент межклеточного матрикса, обладающий значительной прочностью и практически не растяжим. В геноме человека существует около 50 генов кодирующих различные коллагены, и продукты этих генов образуют более 20 типов коллагеновых волокон, найденных в разнообразных тканях [О.А.Громова, 2007].
Синтез коллагена стимулируют половые гормоны, инсулин, соматотропный гормон, тиреоидные гормоны, аскорбиновая кислота.
При снижении активности лизилоксидазы, при недостатке меди, витаминов РР, В6 нарушается образование поперечных сшивок и, снижается прочность и упругость коллагеновых волокон.
Разрушение коллагеновых волокон осуществляется активными формами кислорода и ферментативно коллагеназами тканевыми и бактериальными. Нарушение распада коллагена ведет к фиброзу органов и тканей (в основном печени и легких).
В результате распада коллагена в крови и моче появляется свободный гидроксипролин, часть его выводится с мочой, и поэтому гидроксипролин является маркерной аминокислотой, по которой судят о скорости распада коллагена.
У молодых людей обмен коллагена протекает быстрее, с возрастом он заметно снижается, так как при старении увеличивается количество поперечных сшивок, что затрудняет работу коллагеназы. Поэтому, если у молодых людей в возрасте 10—20 лет содержание гидроксипролина в моче может достигать 200 мг/сутки, то с возрастом экскреция гидроксипролина снижается до 15—20 мг/сутки [Шараева П.Н., Иванова В.Г., Гаврилова А.Л., 2003].
Наиболее распространен в тканях человека коллаген I типа. В тканях подавляющая часть коллагена находится в составе коллагеновых волокон, они образуются из фибрилл, в процессе синтеза волокон принимают участие протеогликаны и гликопротеины, играющие роль интерфибриллярного цементирующего вещества [О.А.Громова, 2007].
Каждая ткань характеризуется достаточно строгим набором, строением и соотношением типов коллагена. Специфическая локализация IV типа коллагена в базальных мембранах кожи, сосудов, клубочков и канальцев почек, альвеол. До 90 процентов коллагена гиалиновых хрящей составляют коллагены. II типа, X тип выявляется в основном в местах перехода хряща в костную ткань. В капсуле суставов коллагены представлены главным образом коллагеном I типа, в синовиальной оболочке - I и Ш типов, в сосудах - IV, V, VI и VII типов. С наличием V типа коллагена на поверхности эндотелия сосудов связывают атромбогенные свойства сосудистой стенки, поскольку в отличие от других типов коллагенов он не вызывает агрегации тромбоцитов. Кожные структуры содержат в основном коллаген I и III типов. Интерстициальный коллаген в большинстве органов представлен коллагеном двух типов -1 и III. Наиболее распространены коллагены I - IV типов, а коллагены V -XII типов - минорны.
Синтез и распад коллагеновых белков многоэтапны и сложны. Синтезируются они клетками мезенхимального происхождения: фибробластами (коллагены I, III, VI типов), хондробластами (коллаген II типа), остеобластами и хондроцитами коллагены типов VIII, IX, X), клетками гладкой мускулатуры (коллаген V типа), эпителиальными и эндотелиальными клетками (коллагены IV и VIII типов) и подчиняются общим законам синтеза гликопротеидов. Один и тот же тип клетки в состоянии синтезировать одновременно несколько коллагенов или изменять их спектр под влиянием внешних воздействий [Юрина Н.А., Радостина А.И., 1990]. Основным фактором в процессе деградации коллагена и его освобождения из тканей является действие коллагеназы. Продукты деградации коллагена и цитокины активируют синтез фибробластами коллагеназы, а а - и у - интерфероны и кортикостероиды оказывают противоположное действие.
Диагностика заболеваний связанных с воздействием факторов внешней среды (производственной пыли и неорганических соединений фтора)
Группа наследственных заболеваний соединительной ткани (далее -СТ) и скелета была впервые выделена американским генетиком Мс Kusick в 1955 году. Она объединяла лишь некоторые нозологические формы: несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса-Данло, эластическую псевдоксантому и гаргоилизм .
В конце прошлого века R. Beighton предложил обозначать врождённую патологию соединительной ткани, проявляющуюся снижением ее прочности, термином «дисплазия» [Beighton R., 1988], что в переводе с греческого означает «отклонение в формировании».
Авторы, занимающиеся этой проблемой, по-разному обозначали данные состояния, например, Т. Милковска-Димитрова (1987) предлагала название "врожденная неполноценность соединительной ткани", подразумевая под этим не заболевание, а особое состояние, при котором пациенты не имеют выраженных отклонений в физическом и психическом развитии от нормы, но отличаются повышенной гибкостью, пластичностью.
MJ.Glesby и R.E.Pyeritz (1989) предложили применять для обозначения данного состояния акроним «MASS-фенотип» по первым буквам наиболее частых фенотипических признаков (Mitral valve, Aorta, Skeleton, Skin) для характеристики нозологических форм болезней, временно не имеющих места в классификации наследственных заболеваний соединительной ткани. В отечественной литературе был более распространен термин "дисплазия соединительной ткани", предложенный Д. Н. Бочковой, Г.И. Сторожаковым (1983). По определению, данному Д. Саркисовым, понятие «дисплазия» означает неправильное развитие (dysplasia - от греческой приставки dys -раз, означающей какое-либо расстройство, нарушение, и plasis -формирование, образование).
В настоящее время под термином «дисплазия соединительной ткани» (ДСТ) понимают аномалию тканевой структуры с уменьшением содержания отдельных видов коллагена или нарушением их соотношения, что приводит к снижению прочности СТ органов и систем. Следствием этого является расстройство гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях, которое сопровождается различными морфофункциональными нарушениями висцеральных и локомоторных систем с прогредиентным течением [КадуринаТ.И.,2000].
Использование различных терминов - «соединительнотканная дисплазия со смешанным фенотипом», «синдром мезенхимальной недостаточности», «малые формы дисплазии», «легкая генерализованная патология», «синдром соединительнотканной дисплазии», «генерализованная ДСТ, включающая MASS-фенотип» и др. [Земцовский Э.В., 2000; Кадурина Т.И., 2000] отражает несовершенство классификационных подходов.
Предлагается несколько классификаций ДСТ. Согласно одной из них, наследственные заболевания СТ подразделяют на две группы: - заболевания, обусловленные нарушением синтеза или катаболизма волокнистых компонентов СТ; - заболевания, обусловленные нарушением синтеза или катаболизма основного вещества СТ [Мартынов А.И., Степура О.В., Остроумова О.Д, 1998].
Данные группы могут быть монофакторными (хромосомного или иного характера), и мультифакторными [Земцовский Э.В., 2000].
Есть вариант классификации ДСТ, выделяющей конкретные синдромы и симптомы: аномалии скелета и кожи; ДСТ внутренних органов и нервной системы; а также ДСТ, ассоциированную с врождённой и приобретённой, патологией различной этиологии -и патогенеза. Т.И. Кадурина (2000г.) в рамках НДСТ выделяет MASS-фенотип, марфаноидный и элерсоподобный фенотипы. Выделение синдромов, связанных с диспластикозависимыми изменениями и патологическими состояниями, позволяет рассматривать ассоциированную хроническую патологию и ДСТ как единый этиопатогенетический процесс [Glesby М. J., Pyeritz R.E., 1989].
В 1990-х годах прошлого века была принята классификация, согласно которой были выделены также две группы патологии СТ.
К первой группе относят дифференцированные ДСТ, имеющие определенный тип наследования, чаще - аутосомно-доминантный, и четко очерченную клиническую симптоматику: синдром Марфана, Элерса-Данлоса, несовершенный остеогенез и др., встречающиеся редко и относящиеся к коллагенопатиям [Кадурина Т.И, 2000]. В частности, современные критерии диагноза синдрома Марфана (Гентская диагностическая нозология) разработаны в 1996 году [Раере А., Devereux R.B., Dietz Н. С, Hennekam R.C. М., Pyeritz R.E].
Во вторую группу включены недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ), которые выделяют как нозологически самостоятельный синдром ДСТ полигенно-мультифакториальной природы, проявляющийся внешними фенотипическими признаками с диспластическими изменениями СТ и клинически значимой дисфункцией одного или нескольких внутренних органов [Земцовский Э.В., 2000].
Среди НДСТ выделяют подгруппу, в которой внешние признаки дисплазии и дисфункции вегетативной нервной системы сочетаются с признаками дисплазии одного или нескольких внутренних органов. Вегетативная дисфункция у больных с дисплазией носит конституциональный характер с опосредованным влиянием гипоталамуса на синтез коллагена. В другую подгруппу выделяют изолированную НДСТ, при которой поражается один какой либо орган, а внешние признаки дисплазии отсутствуют. Чаще всего это касается сердечной патологии. Эти состояния обозначают как "малые аномалии сердца" (МАРС) - анатомические изменения архитектоники сердца и магистральных сосудов, не приводящие к грубым нарушениям функций сердечно-сосудистой системы [Бел Озеров Ю.М].
Э. В. Земцовским был предложен термин "недифференцированные дисплазии СТ", для которых характерны проявления диспластических изменений как в одном, так и в нескольких органах или системах. Случаи дефекта соединительной ткани, имеющего только одну четкую локализацию, предлагается называть изолированными НДСТ.
В.М. Яковлевым недифференцированные расстройства структуры и функции соединительной ткани определяются как «генетически гетерогенная группа, которая имеет признаки аутосомно-доминантного типа наследования, без четких клинико-генеалогических критериев, с различным набором количественных и качественных фенотипических симптомов, обусловленных степенью выраженности структурно-функциональных нарушений твердой и рыхлой соединительной ткани и осложнениями, формирующимися в процессе онтогенеза.
В методических рекомендациях ВНОК 2009 года дано определение дисплазия соединительной ткани (ДСТ) — наследственные нарушения соединительной ткани, объединенные в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и характеризующиеся генетической неоднородностью и многообразием клинических проявлений от доброкачественных субклинических форм до развития полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением.
Анализ особенностей развития заболеваний у пациентов с дисплазией соединительной ткани
Диагноз пневмокониоза устанавливался на основании клинической картины заболевания, функциональных расстройств, характерных рентгенологических изменений в легких при соответствующем профессиональном анамнезе.
Обзорное рентгенологическое исследование органов грудной клетки производилось в переднезадней проекции больного и для уточнения локализации патологического процесса соответственно по сегментам — в боковой проекции.
По показаниям (при нормальных функциональных тестах на фоне воздействия слабофиброгенной пыли, для уточнения этиологии злокачественных новообразований легких и плевры) использовалась компьютерная томография, магнитно-резонансная томография.
Для дифференциальной диагностики и уточнения характера патологических изменений проводилась бронхофиброскопия бронхоскопом «Olympus» CLK-4 с биопсией слизистой оболочки бронхов, трансбронхиальной биопсией легочной ткани, исследованием бронхоальвеолярного лаважа.
В комплекс клинических исследований входила оценка показателей ФВД, газообмена, при необходимости - пробы с бронхолитиками.
Оценку степени и типа дыхательной недостаточности проводаии на основании следующих показателей функции внешнего дыхания: жизненной емкости легких (ЖЕЛ), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ),
К группе - «подозрение на пылевую патологию» относили пациентов, у которых при рентгенологическом обследовании наблюдались начальные признаки воздействия пыли (что не давало основания для диагноза «профессиональное заболевание»). Этими признаками служили изменения легочного рисунка в виде намечающейся сетчатой деформации в нижних и средних полях легких: профузия 1/0, 0/1, 1/1, тип s, st в соответствии с Международной классификацией пневмокониозов (ILO,1980), а также признаки уплотнения и расширения корней легких.
Пациенты, у которых не было установлено совокупности клинических и рентгенологических признаков профессиональной пылевой патологии составили группу наблюдения - «стажированные работники, не имеющие пылевой патологии».
Диагностика заболевания вызванного воздействием неорганических соединений фтора - профессионального флюороза проводилась согласно методическим рекомендациям «Хроническая профессиональная интоксикация фтором и его соединениями - флюороз» 2003года и «Клиника, диагностика, экспертиза трудоспособности и лечение профессиональной интоксикации соединениями фтора» 2008 года, разработанными ФГУН «Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий».
Основными рентгенологическими проявлениями считали: усиление рисунка губчатой сети костей, утолщение и уплотнение трабекул, недиференцированность рисунка кости (вид белого молочного стекла), смазанность их контуров, шероховатость, поверхностные пери-и параостальные разрастания. На местах прикрепления мышц и сухожилий наслоения в виде зубцов, заострений.
При генерализованном поражении диагностировали признаки окостеневания между остистыми отростками позвонков, распространение мраморности на весь скелет, в том числе и на кости конечностей. Корковое вещество длинных костей утолщалось как кнаружи, так и кнутри, костномозговой канал суживался или даже полностью исчезал, устанавливался гипер- и эностоз.
Рентгенологические изменения костной ткани (аппарат Медикс-Р) оценивали по ее плотности, наличию участков остеопороза, периостальных изменений, остеофитов и по размерам костно-мозгового канала, а также определяли стадию остеоартроза по A. Larsen.
Для оценки процессов ремоделирования костной ткани использовали маркеры: производные коллагена 1 типа- С1СР (С-терминальный пропептид общего коллагена 1 типа), характеризующего изменения в синтезе коллагена 1 типа и P-Cross Laps (С-терминальный телопептид), являющегося продуктом деградации коллагена 1 типа. Колебания данных показателей в пределах нормативных величин, указанных в стандартных наборах реактивов, составили соответственно для С1СР 69-163 нг/мл, и для P-Cross Laps 0,12 -0,75 нг/мл.
Динамическое исследование этих показателей иммуноферментным методом (наборы фирмы ВСМ Diagnostics, Дания) позволило оценить патогенетическую направленность лечебных мероприятий и их эффективность.
Состояние обмена гликозаминогликанов оценивали по суточной экскреции оксипролина с мочой — по, Bergman и Loxley. О состоянии процессов перикисного окисления липидов судили по концентрации малонового диальдегида (МДА), пероксидазы, и каталазы (В.Г. Колб, 1976; В.Е.Каган с соавт., 1986).
Для оценки состояния реологических свойств крови, оценивались: концентрация фибриногена по Р.А. Рутберг (1961, 1966) с модификацией расчета М.А. Котовщиковой и З.Д. Федоровой.
Для определения, эффективности физиотрапевтического лечения при остеоартрозе проводили балльную оценку болевого синдрома: и утренней скованности по визуально-аналоговой шкале (в димнамике).
Об активности воспалительного процесса судили по уровню в крови серомукоида (по Weimerи Moshin в модификации;Н.И. Кузьмак), белковых фракций (по А .Е. Гурвичу) и С-реактивного протеина тест-латекс системой.
О процессах ремоделирования костной ткани судили по маркерам СЮР (С-терминальный пропептид общего проколлагена 1 типа), отражающего изменения; в синтезе коллагена, 1 типа и (3 -Gross Laps не терминальный тел опептид), являющегося продуктом деградации коллагена 1 типа. Всем больным ДОЇ и после лечения проводилась фотогемоксиметрия на аппарате «Spirovit SP - 100», (Швейцария), исследование функции внешнего, дыхания (ФВД) на аппарате «Pneumoscop» (Германия),, определялось бронхиальное сопротивление, , проводилась допплерэхокардиография на аппарате «Sim 5000» (Италия), Кроме того, назначалась рентгенография костей и суставов с целью диагностики флюороза и определения стадишостеоартроза (ОА).
Анализ сроков формирования асбестоза, пылевого бронхита от пыли хризотил-асбеста, пневмокониоза от воздействия смешанной пыли, токсико- пылевого бронхита у пациентов, находящихся в контакте с производственной пылью
Несколько чаще отмечалось развитие хронической почечной недостаточности у больных с СДСТ (1,53% и 0,68% соответственно, t =0,53, р = 0,596), что может быть связано с немногочисленностью случаев ХПН. Онкологические заболевания мочевыделительной системы среди больных наблюдаемых когорт регистрировались несколько реже у пациентов с СДСТ (0,305% и 0,580% соответственно, t = 0,922, р = 0,357).
Количество наблюдений сахарного диабета второго типа, нарушений толерантности к глюкозе и ожирения в группах пациентов статистически не различалось. Вероятно, развитие метаболических нарушений происходит независимо от наличия или отсутствия слабости соединительной ткани.
Одинаково часто регистрировались случаи развития остеоартроза (соответственно 65,14% - 213 наблюдений и 67,55% - 691 случай, t =0,932, р = 0,352) и остеохондроза позвоночника (83,79% - 274 случая и 84,07% - 860 наблюдений соответственно, t =0,168, р = 0,867), что, возможно, связано с тем, что все наблюдаемые работники имели в своей трудовой деятельности физические нагрузки.
Таким образом, резюмируя, можно сказать, что у пациентов с проявлениями дисплазии соединительной ткани достоверно чаще формируется кардиоваскулярная патология (ИБС, ПИКС, нарушения ритмической деятельности сердца), заболевания дыхательной системы (ХОБЛ, пневмосклероз, эмфизема легких, бронхиальная астма, дыхательная недостаточность и легочное сердце), патология желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки, гастроэзофагальная болезнь, гастрит, холецистит, панкреатит), заболевания мочевыделительной системы (пиелонефрит, мочекаменная болезнь) и нервной системы (астеновегетативный синдром, дисциркуляторной энцефалопатии).
Не установлено влияния дисплазии соединительной ткани на развитие артериальной гипертензии, плевритов, церебрльного атеросклероза, преходящих нарушений мозгового кровообращения, инсультов, хронической почечной недостаточности. Хотя отсутствие статистической закономерности по формированию сосудистых мозговых катастроф и почечной недостаточности, возможно, связано с малочисленность наблюдений данной патологии.
Не выявлено взаимосвязи между развитием метаболических нарушений (сахарный диабет 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе и ожирения) и дисплазией соединительной ткани, что, возможно, связано с тем, что это два независимых предиктора формирования патологии внутренних органов.
Не получено связи между наличием у пациентов СДСТ и развитием онкологических заболеваний дыхательной, мочевыделительной систем и заболеваний желудочно-кишечного тракта.
В данном разделе представлены в сравнительном аспекте результаты углубленного исследования у наблюдаемых пациентов показателей функционального состояния и гомеостаза, которые удалось отследить у 106 больных, имеющих признаки дисплазии соединительной ткани и 120 пациентов, не имеющих СДСТ. Группы были сравнимы по возрасту (56,24 ± 0,653 и 55,95 ± 0,726 лет, р = 0,772) и полу (0,74 ± 0,043 и 0,76 ± 0,039 соответственно, р = 0,699).
Сравнение состояния двух наблюдаемых групп выявило следующее. Группы статистически не различались по уровню среднего систолического и диастолического артериального давления (АД). Так, средние значения систолического и диастолического АД в группе пациентов с СДСТ составили соответственно: 151,30 ± 2,33 мм.рт.ст. и 93,92 ± 1,09 мм.рт.ст, а для больных без признаков дисплазии 149,25 ± 2,23 мм. рт.ст. (р = 0,525) и 92,35 ± 0,91 мм. рт.ст (р = 0,268). 0,52 м/час и 7,08 ± 0,45, м/час, соответственно, р = 0,972) не отличались от нормы и не имели значимых различий между группами.
По данным ЭКГ наблюдалась достоверно меньшая длительность интервала PQ у больных, имеющих СДСТ: длительность интервала у больных этой группы составила 0,149 ± 0,002 мс, у пациентов, не имеющих признаков дисплазии длительность интервала была 0,159 ± 0,003 мс (р = 0,019). Кроме того, частота встречаемости синдрома ранней реполяризации левого желудочка также была значимо выше в группе пациентов с СДСТ (0,59 ± 0,057), чем у больных, не имеющих СДСТ (0,33 ± 0,060, р = 0,002).
Остальные характеристики ЭКГ - частота сердечных сокращений (68,25 ± 1,23 и 69,41 ± 1,16 уд/мин, р = 0,498), длительность корригированного интервала QT (0,410 ± 0,003 и 0,409 ± 0,002, р = 0,817), интервала QRS (0,095 ± 0,0015 мс, и 0,096 ± 0,0016 мс, р = 0,703) достоверных различий между группами не имели и не выходили за пределы колебаний референтных величин.
В обеих группах наблюдалась умеренная гиперлипидемия: уровень общего холестерина в группе пациентов с СДСТ составил 5,64 ± 0,12 ммоль/л, а в группе без признаков СДСТ 5,72 ±0,11 ммоль/л (р = 0,613); беталипопротеидов 6,18 ± 0,27 г/л в первой группе и 6,37 ±0,19 г/л во второй (р = 0,556). По уровню липопротеидов низкой плотности имелась выраженная тенденция к большим значениям в группе, имеющей признаки дисплазии соединительной ткани: соответственно 4,63 ± 0,47 ммоль/л и 3,19 ± 0,14 ммоль/л (р = 0,081). Также в этой группе выше был уровень триглицеридов - 3,73 ± 1,96 ммоль/л и 1,75 ± 0,16 ммоль/л (р = 0,322). На нижней границе нормы был уровень ЛПВП в обеих группах: 1,01 ± 0,17 ммоль/л в группе пациентов с СДСТ и 0,92 ± 0,14 ммоль/л у больных без признаков слабости соединительной ткани.
