Введение к работе
Актуальность темы исследования. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – главная причина смерти 90% больных с сердечно-сосудистой патологией в России, трудовых потерь, инвалидизации и снижения качества жизни, что делает ее важной медицинской, социальной и экономической проблемой (Люсов В.А., 2002; Оганов Р.Г., 2002; Чазов Е.И., 2008; Аронов Д.М. и Бубнова М.Г., 2010). В первый год после инфаркта миокарда (ИМ) умирает около 6,5-11% больных, причем более половины из них – внезапно в результате устойчивой желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков, повторного ИМ или сердечной недостаточности (Мазур Н.А., 2006; Al-Khalidi H.R. et al., 2001).
Под постинфарктным ремоделированием по M. Pfeffer и E. Braunwald (1990) принято понимать структурно-геометрические изменения левого желудочка (ЛЖ), включающие в себя процессы гипертрофии и дилатации сердца, приводящие к изменению его геометрии и нарушению систолической и диастолической функции. (Беленков Ю.Н. и др., 2006; Flather M. et al, 2000; Solomon S.D., 2001). В литературе подробно освещено благоприятное влияние на сердечную гемодинамику и выживаемость больных после ИМ различных препаратов ИАПФ, предотвращающих и замедляющих процесс ремоделирования сердца (Арутюнов Г.П. и др., 1998; Бокерия Л.А. и соавт.,2002; Терещенко С.Н. и др., 2005). По мнению многих авторов,
-адреноблокаторы (БАБ) также обладают способностью влиять на этот процесс (Перепеч Н.Б., 2004; Dargie H.J., 2001). Они снижают риск развития повторного ИМ, внезапной смерти и хронической сердечной недостаточности (ХСН) и тем самым способствуют улучшению прогноза у больных ИБС. Липофильный БАБ без собственной симпатомиметической активности (метопролол) по сравнению с гидрофильным (атенолол) имеет более высокую антифибрилляторную эффективность (Мазур Н.А. и Черевко В.Е., 1998; Мареев В.Ю., 1999; Fonarow G.C., 2005).
В условиях хронической гипоксии миокарда с метаболическими и функциональными изменениями в кардиомиоцитах дополнительная стимуляция сердечной деятельности катехоламинами может усиливать и ускорять процессы ремоделирования ЛЖ. Это обосновывает целесообразность использования в постинфарктном периоде в сочетании с эналаприлом и метопрололом цитопротектора миокарда с антиишемическим эффектом триметазидина, который применяется не только при хронических, но и при острых формах ИБС (Шляхто Е.В., 2003; Лупанов В.П., 2010). Он достоверно увеличивает время выполнения нагрузки до возникновения ишемической депрессии сегмента ST электрокардиограммы (ЭКГ) при велоэргометрической пробе, а также существенно уменьшает число эпизодов ишемии миокарда. Его применение и физические тренировки оказались равноценно эффективными по влиянию на физическую работоспособность на постстационарном этапе, выраженность ишемии миокарда и качество жизни (КЖ) больных, перенесших ИМ (Аронов Д.М. и др., 2002). Вместе с тем, этот вопрос изучен недостаточно и ответ на него, возможно, дадут будущие клинические исследования (Мартынов А.И. и др., 2001).
Одними из основных методик стратификации риска внезапной сердечной смерти ( ВСС) у больных ИБС признаны оценка поздних потенциалов желудочков (ППЖ), вариабельности ритма сердца (ВРС) и дисперсии интервала Q-T ЭКГ (Явелов И.С. и др., 1999; Болдуева С.А. и др., 2001, 2007). Совместный учет этих показателей значительно повышает достоверность прогнозирования тяжелых нарушений ритма как причины развития ВСС (Радзевич А.Э. и др., 2001).
Значимость комбинированной терапии для повышения ее эффективности и безопасности с использованием низких доз препаратов освещена в работе
И.А. Шамова (2004). В исследовании Г.П. Арутюнова и др. (1998) при лечении в течение 18 мес эналаприлом (ренитеком) больных с постинфарктной ХСН наиболее положительный эффект был получен у пациентов, получавших совместно ИАПФ и БАБ. По данным Р. Vantrimpont et al. (1997), комбинированное лечение БАБ с ИАПФ пациентов с ИМ достоверно на 30% уменьшало риск сердечно-сосудистой смерти и на 44% – развитие ХСН, но не влияло на рецидивы ИМ. В то же время Н.А. Мазур (2000) подчеркивает, что такие сочетания не совсем рациональны, так как БАБ ослабляют гипотензивное действие ИАПФ.
Таким образом, основной проблемой у пациентов, перенесших Q-ИМ, является предупреждение повторного ИМ, развития ХСН и аритмий сердца, что существенно снижает летальность при этом заболевании. Между тем, во вторичной профилактике ИБС после Q-ИМ много неясных моментов, обосновывающих поиск новых сочетаний медикаментов и их внедрение в практику для улучшения эффективности лечения и качества жизни (КЖ) пациентов. Отсутствие исследований по сравнению влияния разных сочетаний лекарств (триметазидин с эналаприлом, метопрололом или с рамиприлом, карведилолом) на развитие осложнений и выживаемость у пациентов, перенесших Q-ИМ, побудило нас к испытанию их эффективности в комплексном лечении. Необходимо подчеркнуть, что сочетанные схемы лечения дадут возможность для использования каждого составляющего комбинацию препарата в минимальных суточных дозах, что выгодно экономически и для снижения ятрогенной опасности. Научное обоснование эффективности использованных нами разных схем лечения может быть учтено при создании фиксированных комбинированных препаратов фирмами-производителями, что повысит приверженность пациентов лечению.
Интерес представляет дальнейшее изучение факторов, препятствующих развитию и прогрессированию ремоделирования ЛЖ, способствующих электрической стабильности миокарда и профилактике осложнений в постинфарктном периоде.
Работа выполнена по плану НИР ГОУ ВПО «ДГМА МЗ СР РФ» номер госрегистрации темы диссертации_______________________________________.
Цель исследования – повысить эффективность профилактики прогрессирования ИБС у пациентов, перенесших Q-ИМ, использованием разных лекарственных схем в первые 6 мес постинфарктного периода.
Задачи исследования:
1. Определить клиническую эффективность сочетания триметазидина со стандартным лечением в течение 6 мес раннего постинфарктного периода у пациентов, перенесших Q-ИМ.
2. Сравнить эффективность использования разных лекарственных схем (эналаприл+ метопролол+триметазидин и рамиприл+карведилол+триметазидин) в снижении частоты осложнений ИБС у пациентов, перенесших Q-ИМ.
3. Исследовать основные проявления развития и прогрессирования ремоделирования левого желудочка сердца в постинфарктном периоде.
4. Выявить сравнительные преимущества разных сочетаний лекарственных препаратов, использованных в первые 6 мес постинфарктного периода, в профилактике дезадаптивного ремоделирования сердца.
5. Определить сравнительное влияние испытуемых комбинаций лекарственных препаратов на толерантность к физической нагрузке.
6. Оценить КЖ пациентов, перенесших Q-ИМ, на фоне использования разных лекарственных схем лечения.
7. Сравнить характер изменений ВРС в течение двух лет постинфарктного периода в зависимости от применения в первые 6 мес после выписки из стационара разных сочетаний ИАПФ и БАБ с триметазидином.
8. Выявить по результатам суточного мониторирования ЭКГ (СМЭКГ) в постинфарктном периоде антиишемическую и антиаритмическую эффективность
триметазидина в сочетании со стандартной и испытуемой терапией.
9. Исследовать сравнительное влияние разных сочетаний ИАПФ и БАБ с триметазидином на частоту эпизодов ишемии миокарда и аритмий сердца в постинфарктном периоде.
10. Изучить влияние стандартной и испытуемой терапии в постинфарктном
периоде на динамику показателей ЭКГ высокого разрешения.
Научная новизна исследования
Впервые у пациентов, перенесших Q-ИМ, определена сравнительная эффективность испытуемых лекарственных схем (сочетание триметазидина с эналаприлом и метопрололом или с рамиприлом и карведилолом) и стандартного лечения в изменении конечных точек (смерть, развитие повторного ИМ или нестабильной стенокардии (НС), суммарный критерий – сумма всех конечных точек). Наибольшей эффективностью в снижении частоты осложнений в постинфарктном периоде обладала комбинация триметазидина с рамиприлом и карведилолом, наименьшей – стандартное лечение эналаприлом и метопрололом без включения триметазидина.
Получены новые сравнительные эхокардиографические (ЭхоКГ) данные по предупреждению дезадаптивного ремоделирования сердца в раннем постинфарктном периоде у пациентов, перенесших Q-ИМ, при использовании разных лекарственных схем лечения: уменьшение систолического миокардиального стресса (МС), индекса сферичности (ИС) и увеличение индекса относительной толщины миокарда ЛЖ (ИОТМ ЛЖ). Испытуемые схемы лечения оказались эффективными в предупреждении дезадаптивного ремоделирования миокарда ЛЖ. Преимущество в этом также выявлено у рамиприла, карведилола в сочетании с триметазидином, особенно у пациентов с механической дисфункцией миокарда.
При оценке влияния испытуемых схем лекарственных препаратов на показатели электрической стабильности миокарда выявлено уменьшение частоты регистрации поздних потенциалов желудочков (ППЖ), повышение активности парасимпатического звена вегетативной нервной системы (ВНС), уменьшение дисперсии корригированного интервала Q-T (QTcd). Лучшие результаты в изменении этих показателей получены при использовании комбинации триметазидин+рамиприл+ карведилол. Устранение этих факторов, определяющих риск развития осложнений постинфарктного периода, улучшило прогноз и выживаемость пациентов, перенесших
Q-ИМ. Повышение электрической стабильности миокарда и качества жизни (КЖ)
у этих пациентов имели место как в раннем (1-6 мес), так и в отдаленном постинфарктном периоде (7-24 мес наблюдения).
При сочетанном применении рамиприла, карведилола и триметазидина в отличие от группы с использованием эналаприла, метопролола и триметазидина и от контрольной группы только со стандартной терапией значительно улучшились
результаты теста 6-минутной ходьбы, уменьшилась частота регистрации эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда и нарушений ритма сердца.
Полученные результаты исследования могут быть рассмотрены как новое научное обоснование для использования разных лекарственных схем в решении проблемы вторичной профилактики ИБС в постинфарктном периоде.
Практическая значимость результатов исследования
Введение доступных, безопасных, высокоэффективных лекарственных схем в комплекс поликлинической реабилитации больных ИБС, перенесших Q-ИМ, позволяет улучшить клиническое течение заболевания и существенно повысить КЖ этих пациентов.
Учитывая, что комбинированная терапия рамиприлом, карведилолом и триметазидином более эффективна при вторичной профилактике постинфарктной дисфункции ЛЖ по сравнению с сочетанным использованием эналаприла, метопролола и триметазидина, способна уменьшить ремоделирование ЛЖ и предотвратить развитие ХСН, она может быть рекомендована для их длительной вторичной профилактики у пациентов, перенесших Q-ИМ.
Для предупреждения аритмий сердца и внезапной смерти пациентам в постинфарктном периоде рекомендуется назначение комбинации рамиприла и карведилола с триметазидином, которая повышает электрическую стабильность миокарда (по результатам ЭКГ ВР, СМЭКГ и ВРС) в большей степени, чем сочетание эналаприла и метопролола с триметазидином. Следовательно, результаты данного исследования найдут применение в практическом здравоохранении для профилактики осложнений в постинфарктном периоде. Одним из важных факторов является оценка КЖ пациентов, улучшение которого на фоне проведенного лечения установлено в нашем исследовании. Данное сочетание лекарств отвечает всем требованиям по выбору рациональной, эффективной и в то же время безопасной терапии пациентов в постинфарктном периоде.
Личное участие автора в получении результатов исследования
Автором самостоятельно проведён анализ динамики клинического состояния, теста 6-минут-ной ходьбы, КЖ, показателей ЭКГ, ЭхоКГ, параметров ЭКГ ВР и ВРС, СМЭКГ по Холтеру у 316 пациентов, перенесших Q-ИМ и выписанных из кардиологического и инфарктного отделений Республиканской больницы (РБ) №2 Центра скорой и экстренной медицинской помощи (ЦСЭМП) с 2006 по 2009 г. Ведение документации, регистрация и обследование, формулировка выводов, практических рекомендаций, анализ полученных результатов проведены лично автором. Диссертантом выполнено 848 ЭхоКГ, проанализировано 224 записей СМЭКГ, 676 ЭКГ в 12 отведениях, 235 ЭКГ ВР.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Триметазидин как в составе стандартной терапии, так и в сочетании с рамиприлом и карведилолом, способствует улучшению показателей ремоделирования сердца, что обосновывает целесообразность его применения при механической дисфункции миокарда.
2. Применение лекарственной схемы эналаприл+метопролол+ триметазидин в раннем постинфарктном периоде с учетом конечных точек исследования в течение 24 мес наблюдения клинически более эффективно по сравнению с таковой без триметазидина.
3. Включение триметазидина в стандартное лечение уменьшает частоту регистрации эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда, улучшает показатели ВРС. Наилучшие результаты в уменьшении активности симпатической и повышении парасимпатической нервной системы достигаются в постинфарктном периоде при использовании сочетания триметазидина с рамиприлом и карведилолом.
4. Сочетанное применение рамиприла, карведилола и триметазидина в постинфарктном периоде способствует большему повышению толерантности к физической нагрузке, чем эналаприл с метопрололом и триметазидином, улучшению КЖ, предупреждению развития аритмий сердца и ишемии миокарда.
5. Две испытуемые схемы лечения пациентов, перенесших Q-ИМ, почти одинаково уменьшают число случаев регистрации поздних потенциалов желудочков, в то же время схема без триметазидина в группе контроля – в меньшей степени.
6. Раннее применение трех лекарственных схем сочетаний препаратов для вторичной профилактики ИБС в постинфарктном периоде позволяет ранжировать их по эффективности в следующем порядке: 1) рамиприл+карведилол+ триметазидин, 2) эналаприл+метопролол+триметазидин и 3) эналаприл+ метопролол.
Внедрение результатов исследования в клиническую практику и учебный процесс
Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии, кардиологии и общеврачебной практики ФПК и ППС ГОУ ВПО «ДГМА МЗ СР РФ». Они внедрены в клиническую практику для профилактики электрической нестабильности миокарда у пациентов, перенесших Q-ИМ, в муниципальных поликлиниках №4, №6 г.Махачкалы, о чём имеются акты внедрения.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены на 1-й Всероссийской национальной ассамблее кардиологов (Саратов, 1998), Всероссийской научно-практической конференции (Нальчик, 2001), Российских национальных конгрессах кардиологов (М., 2001; СПб, 2002; М., 2003; Томск, 2004; М., 2005-2010), конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Челябинск, 2003); Третьем съезде кардиологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2004). Апробация диссертации проведена на межкафедральной научной конференции сотрудников ГОУ ВПО «ДГМА МЗ СР РФ» и Республиканской больницы №2 ЦСЭМП., протокол № 7
от 21.05.2011 г.
Публикации
Автором по теме диссертации опубликована 41 работа, в том числе 7 статей в рекомендованных ВАК МОН РФ журналах.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 225 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 301 источник, в том числе – 181 отечественных и 120 иностранных авторов. Работа содержит 35 таблиц и 19 рисунков.
