Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Эпидемиологическая, патогенетическая и клиническая характеристика диабетической остеоартропатии, диабетической макроангиопатии и медиакальциноза 13
1.1. Диабетическая остеоартропатия 13
1.2. Диабетическая макроангиопатия артерий нижних конечностей 18
1.3. Медиакальциноз артерий нижних конечностей 23
Глава II. Молекулярные механизмы формирования кальцификации артерий 27
2.1. Система остеопротегерин (OPG) / лиганд рецетора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) 27
2.2 Активная модель кальцификации артерий 36
2.3 Модель остеокластподобной клетки 37
2.4. Пассивная биохимическая модель кальцификации артерий 39
2.5 Система ОПГ/РАНКЛ: связь между повышенной резорбцией костной ткани, медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей 41
Глава III. Методы диагностики изменений костной ткани при диабетической остеоартропатии 44
3.1. Биохимические показатели костного обмена 48
Глава IV. Методы диагностики диабетической макроангиопатии 50
Глава V. Материалы и методы исследования 53
5.1. Характеристика групп обследованных пациентов 53
5.2. Методы исследования 54
Глава VI. Результаты и их обсуждение 59
6.1. Клиническая характеристика обследованных больных 59
6.2. Показатели минеральной плотности костной ткани по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии 76
6.3. Рентгенологическая характеристика костных структур у пациентов с острой и хронической стадиями диабетической остеоартропатии 84
6.4. Толщина комплекса интима-медиа у больных медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей 88
Заключение 91
Выводы 99
Практические рекомендации 101
Список литературы
- Диабетическая макроангиопатия артерий нижних конечностей
- Пассивная биохимическая модель кальцификации артерий
- Биохимические показатели костного обмена
- Методы исследования
Введение к работе
Актуальность темы исследования.
Дистальная диабетическая нейропатия (ДН) является одним из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД) и ассоциируется с медиакальцинозом артерий нижних конечностей, значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) стоп и высокой частотой сердечно-сосудистых заболеваний. В большинстве случаев эти изменения встречаются у пациентов с диабетической остеоартропатией (ДОАП), когда наблюдается локальный остеопороз (ОП) стоп и в 90% случаев происходит обызвествление сосудов (89).
Поиск связующего звена между повышенной резорбцией костной ткани, медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей привел к выдвижению предположения, основанного на взаимодействии локальных молекулярно-биологических механизмов, в том числе между остеопротегерином (OPG) и лигандом рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL), являющихся членами семейств лигандов и рецепторов фактора некроза опухолей (TNF). Исследования последних лет свидетельствуют о том, что они играют ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности клеток костной ткани (31, 86).
RANKL, является ключевым фактором активации остеокластов (ОК). Связываясь со специфическим рецептором ОК, который обозначается как рецептор-активатор ядерного фактора каппа-В (RANK), стимулирует резорбирующую активность этих клеток. Полагают, что характер ремоделирования костной ткани во многом определяется соотношением продукции OPG и RANKL. OPG, связывая RANKL, предотвращает активирующее влияние последнего на RANK ОК, что снижает как остеокластогенез, так и активность ОК (147).
В ряде исследований было показано, что экспрессия RANKL и остеолиз индуцируются теми же факторами, что и кальцификация гладкомышечных клеток в средней оболочке артерий (51, 97, 147, 163 ). Также показана экспрессия OPG в атеросклеротических бляшка (89, 139). Механизм, посредством которого изменение скорости кровотока индуцирует патологические процессы в костных клетках, неизвестен, однако, некоторые работы демонстрируют, что система OPG/RANKL играет важную роль в процессе как кальцификации артерий, так и развитии локальной остеопении (31, 86).
В этой связи, представляет интерес изучение особенностей данного многофакторного взаимодействия при синдроме диабетической стопы, где ДН, медиакальциноз, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и остеоартропатия носят комплексный и прогрессирующий характер.
Целью работы является:
Изучить состояние системы OPG/RANKL у пациентов с острой и хронической стадиями диабетической остеоартропатии, медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:
1. Изучить взаимосвязь OPG и RANKL с различными метаболическими
параметрами (углеводный обмен, липидный обмен).
Оценить взаимосвязь OPG и RANKL со значениями биохимического маркера костного формирования - костного изофермента щелочной фосфатазы (КЩФ) у исследуемых групп.
Оценить взаимосвязь OPG и RANKL с показателями минеральной плотности костной ткани у исследуемых групп.
4. Оценить взаимосвязь OPG и RANKL с толщиной комплекса интима-
медия у пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей и
облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
5. Оценить диагностическую значимость инструментальных методов исследования костных структур (рентгенография, цифровая рентгенография и мультиспиральная компьютерная томография) у пациентов с ДОАП.
Научная новизна.
Показана ведущая роль системы OPG/RANKL в развитии процессов кальцификации медиальной оболочки и локальной остеопении при острой и хронической стадиях ДОАП.
Впервые определена специфичность маркеров костного метаболизма и изменения в системе OPG/RANKL у всех исследуемых групп.
Получены данные о взаимосвязи системы OPG/RANKL с липидным обменом, что позволяет рассматривать дислипидемию, как фактор риска развития ДОАП.
Проведена сравнительная характеристика методов исследования костных структур (рентгенография, цифровая рентгенография и мультиспиральная компьютерная томография) у пациентов с ДОАП.
Практическая значимость.
Полученные данные о высокой частоте локального остеопороза костей стоп и остеопении проксимальных отделов бедра у пациентов с ДОАП и медиакальцинозом без ДОАП, доказывают необходимость контроля состояния МПКТ дистальных и проксимальных отделов нижних конечностей и ранней коррекции выявленных изменений у пациентов с диабетической нейропатией.
Доказана высокая информативность определения уровня КЩФ в диагностике острой стадии ДОАП.
Полученные данные о взаимосвязи дислипидемии со снижением МПКТ у пациентов с ДОАП, доказывают необходимость ранней диагностики, мониторинга и коррекции липидного спектра у данных больных.
В ходе проведенного исследования выявлена высокая информативность мультиспиральной компьютерной томографии для диагностики острой стадии диабетической остеоартропатии.
Реализация работы и ее апробация.
Основные результаты исследований, представленных в диссертации, доложены в виде устных докладов на 4-ом Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008); VIII Конференции Рабочей группы по изучению диабетической стопы при Европейской Ассоциации по изучению диабета (Лукка, Италия, 2008); III Российском конгрессе по остеопорозу (Екатеринбург, 2008).
Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ (25 июня 2008).
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками и 10 таблицами. Включает: оглавление, введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, приложение и список литературы, содержащий ссылки на 27 отечественных и 137 иностранных источника.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Диабетическая нейропатия (ДН) является одним из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД). По данным эпидемиологических исследований, распространенность ДН составляет 35-90%, в связи с отсутствием единых диагностических критериев и методов ее выявления. Важными факторами, влияющими на распространенность ДН, являются возраст больного, длительность заболевания и степень компенсации углеводного обмена. Так, при длительности СД более 5 лет распространенность нейропатии не превышает 15%, а при длительности более 30 лет достигает 50-90% (10). Она практически одинаково часто обнаруживается как у больных СД 1 типа, так и СД 2 типа (8).
Наиболее характерной формой поражения нижних конечностей у лиц с нарушенным углеводным обменом и ДН является синдром диабетической стопы, который представляет собой комплекс изменений периферической нервной системы (дистальная полинейропатия) и артериального русла (облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, склероз Менкеберга), представляющие непосредственную угрозу развития язвенно-некротических процессов и гангрены стопы.
Дистальная диабетическая нейропатия ассоциируется с
медиакальцинозом артерий нижних конечностей, значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МГПСТ) стопы и высокой частотой сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В большинстве случаев эти изменения встречаются у пациентов с диабетической остеоартропатией (ДОАП), когда наблюдается локальный остеопороз (ОП) стоп и в 90% случаев происходит обызвествление сосудов (89).
ДОАП (стопа Шарко) выражается в поражении костей и суставов стоп
и, по сути, проявляется разобщением процессов синтеза и резорбции костной
ткани. В ряде исследований было обнаружено повышение маркеров костной резорбции - пиридинолина и дезоксипиридинолина, а также экскреции гидроксипролина у больных со стопой Шарко. Однако, не все исследователи подтверждают эти данные, таким образом, вопрос о состоянии резорбтивных процессов в костной ткани при СД остается неясным. Изучение маркеров костеообразования и резорбции в острой фазе ДОАП показало значительное повышение уровня костного изофермента щелочной фосфатазы (КЩФ) (111, 112, 133). Другие исследования продемонстрировали значительное повышение уровня С-терминального телопептида коллагена I типа в крови у больных в острой и хронической стадии заболевания, что свидетельствует о преобладании резорбтивных процессов (особенно в острой стадии заболевания) (76). Важно, что метаболические и структурные нарушения в костной ткани при ДОАП сопряжены с медиакальцинозом артерий нижних конечностей и ДН.
Медиакальциноз артерий нижних конечностей (склероз Менкеберга) является следствием вегетативной нейропатии и заключается в неатеросклеротическом поражении средних и крупных артерий нижних конечностей. Патоморфологически склероз Менкеберга представляет собой обызвествление (кальциноз) средней оболочки (медии) артерий на фоне ее утолщения и склероза. Данный процесс не уменьшает диаметр просвета сосуда, но в результате обызвествления, его стенка теряет эластичность, становится ригидной, что резко снижает адаптационные способности в системе кровообращения нижних конечностей (7). Медиакальциноз определяется рентгенологически и нередко ошибочно расценивается, как проявление облитерирующего атеросклероза. Обызвествление стенок артерий может обнаруживаться и у лиц с нормальным углеводным обменом, причем с возрастом его частота возрастает от 5% у молодых до 37% у пожилых. У больных СД склероз Менкеберга выявляется, в среднем, в 3 раза чаще, чем у лиц без нарушения углеводного обмена (147).
Кальцификации могут подвергаться различные слои сосудистой стенки, включая медию при склерозе Менкеберга и интиму при атеросклерозе. Кальцификация является компонентом поражения стенок сосудов, не связанным с формированием атером. В свою очередь, прослеживается тесная связь между наличием медиакальциноза и частотой СС заболеваемости. По данным ряда авторов, риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) при СД выше в 2 раза у мужчин и в 3 раза у женщин, а гангрены более чем в 20 раз по сравнению со здоровой популяцией (6, 28, 63, 78). Общая смертность взрослых больных диабетом от ССЗ составляет 75-80%, при этом две трети приходится на ИБС, а остальная часть - на церебро-васкулярные заболевания и заболевания периферических сосудов (11, 32, 144).
Одной из ведущих причин инвалидизации более чем половины больных
СД, является облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей,
который имеется у 15-30%. Атеросклеротический процесс при СД
характеризуется более ранним появлением и быстрым прогрессированием, отсутствием специфического распределения по половому признаку, мультисегментарностью и симметричностью поражения дистально расположенных артерий среднего и малого калибра. В отличие от склероза Менкеберга, кальцификация интимы при атеросклерозе ассоциирована с гиперлипидемией и воспалением (1, 7, 40, 96, 98).
Поиск связующего звена между повышенной резорбцией костной ткани, медиакальцинозом артерий нижних конечностей и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей привел к выявлению локальных молекулярно-биологических механизмов, основанных на взаимодействии между остеопротегерином (OPG) и лигандом рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL), являющихся новыми членами семейств лигандов и рецепторов фактора некроза опухолей (TNF), которые играют ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности клеток костной ткани (51, 97, 147, 163 ). Факторы, запускающие экспрессию RANKL и остеолиз в костной
ткани идентичны тем, которые задействованы в процессах кальцинирования
гладкомышечных клеток в средней оболочке артерий. Также показана
экспрессия OPG в атеросклеротических бляшках (89, 139). Механизм, с
помощью которого изменение скорости кровотока индуцирует
патологические процессы в костных клетках не известен, однако, некоторые исследования показывают, что система OPG/RANKL играет важную роль в процессе кальцификации артерий и развитии локальной остеопении (31, 86).
Диабетическая макроангиопатия артерий нижних конечностей
Одной из причин инвалидизации и смертности более чем половины больных СД являются поздние осложнения СД: макроангиопатии (облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, склероз Менкеберга) и микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия). Повышенный риск развития поражений СС системы у пациентов с СД зависит от распространения этой патологии в общей популяции. По данным ряда авторов, риск развития ИБС и инсульта при СД выше в 2 раза у мужчин и в 3 раза у женщин, а гангрены более чем в 20 раз по сравнению со здоровой популяцией (6, 28, 63, 78). Смертность больных СД от острых осложнений ИБС в возрасте до 55 лет составляет 35% (10,11). Смертность больных диабетом от ССЗ составляет 75-80%, при этом две трети приходится на ИБС, а остальная часть - на церебро-васкулярные заболевания и заболевания периферических сосудов (11, 32, 145). Частота острого ИМ, как основной причины смерти среди больных СД выше, чем среди лиц без нарушения углеводного обмена и достигает 40-50% (29, 63, 79). На хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей (ХОЗАНК) приходится 15-30% пациентов с СД 2 типа (28, 31, 93, 96, 98, 102, 117). Таким образом, макроангиопатии в значительной степени определяют тяжесть СД и обусловливают необходимость ранней диагностики и лечения данной патологии.
Диабетическая ангиопатия - это генерализованное поражение кровеносного русла при СД, распространяющееся как на мелкие сосуды (микроангиопатия), так и на артерии среднего и крупного калибра (макроангиопатия) (10, 14, 24). Современные авторы выделяют следующие виды ангиопатии (3, 10): Микроангиопатия: ретинопатия, нефропатия. Макроангиопатия: - поражение сосудов сердца (ИБС, ИМ); - поражение сосудов мозга (острое и хроническое нарушение мозгового кровообращения); поражение периферических артерий, в том числе нижних конечностей; поражение крупных периферических артерий у больных СД встречается в виде: медиакальциноза (склероза Менкеберга), диффузного фиброза интимы и атеросклероза (кальцификация интимы). Кальцификация как интимы, так и медии коррелирует с показателями заболеваемости и смертности. Факторы риска развития диабетической макроангиопатии. В патогенезе диабетической макроангиопатии важную роль играют не только такие факторы как возраст, наследственность, малоподвижный образ жизни, артериальная гипертония, дислипидемия, курение, ожирение, но и гипергликемия, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, нарушение фибринолиза, нарушение функции почек (2, 3, 10, 11, 23, 62). Предполагается, что компоненты, формирующие синдром инсулинорезистентности (дислипидемия, гиперинсулинемия), потенциируют развитие атеросклероза задолго до манифестации СД (79), а сочетание их с СД удваивает риск развития атеросклеротических поражений.
Основным фактором риска развития и прогрессирования атеросклероза является длительная стойкая гипергликемия, однако, в результате большого количества проведенных исследований было показано, что длительность СД не влияют на частоту развития ИБС (117, 118). В противоположность этому, для микроангиопатии длительность заболевания является определяющим фактором (150).
Основные звенья патогенеза макроангиопатии. Поражение сосудистой стенки - самый ранний и важный этап образования атеросклеротической бляшки, в котором выделяют три стадии: Жирового пятна или полоски (инициация повреждения) Фиброзная бляшка (прогрессирование повреждения) Осложненная бляшка (изъязвления, кальциноз, тромбоз) (2, 14, 96, 104).
Первая стадия развития атеросклероза морфологически характеризуется образованием жирового пятна или полоски, представляющих собой субэндотелиальное отложение липидов. Это образование не вызывает каких-либо симптомов, но играет важную роль в цепи событий, приводящих в итоге к развитию атеросклеротической бляшки, стенозу артерии, а также возможному разрыву бляшки и тромбозу. Образование жирового пятна является следствием проникновения липидов (в первую очередь, холестерина (ХС) в составе липопротеидов низкой плотности - ЛГШП) через эндотелий и отложения их в толще сосудистой стенки. У больных с атеросклерозом в субэндотелиальном пространстве происходит химическая модификация частиц ЛГШП — окисление по свободнорадикальному механизму и гликозилирование (особенно активное при СД). Окисленные ЛПНП оказывают токсическое воздействие на эндотелий и гладкомышечные клетки. Негативным последствием этого, является накопление больших количеств ХС в моноцитах, что приводит к трансформации их в пенистые клетки - патогномоничный морфологический признак атеросклеротического процесса.
Стадия образования жирового пятна является обратимой, однако, продолжающееся накопление пенистых клеток в интиме приводит к переходу к следующей фазе атеросклеротического процесса — формированию атеросклеротической бляшки. В бляшке начинают преобладать фиброзные компоненты за счет того, что гладкомышечные клетки в районе повреждения вырабатывают и накапливают экстрацеллюлярный матрикс, который и формирует фиброзную бляшку.
Пассивная биохимическая модель кальцификации артерий
ДН связана с обызвествлением артерий и снижением МПКТ. Однако, до настоящего времени механизмы этой связи не выяснены, хотя, предполагают, что оба процесса связаны с изменениями скорости кровотока, происходящими при симпатической денервации. Таким образом, гемодинамические изменения могут инициировать кальцификацию гладкомышечных клеток артерий, что приводит к снижению эластичности стенок сосудов. Механизм, благодаря которому увеличение перфузии костной ткани вызывает остеолиз, до сих пор не изучен. Однако, открытие системы OPG/RANKL, позволило предположить, что эта же система может быть вовлечена в формирование остеопении, сопутствующей ДН, кальцификации гладкомышечных клеток сосудистой стенки при поражении коронарных сосудов, нарушений периферического кровообращения и ДОАП (85).
На основании того, что возникновению сосудистых заболеваний способствуют иммунные механизмы, вовлекающие активированные Т-клетки (источник RANKL) была выдвинута гипотеза, что система OPG/RANKL, может также являться основной цитокиновой системой регуляции биологической функции сосудов. Simonet et al. (142) обнаружили выраженную экспрессию OPG в медии крупных артерий. В дальнейших исследованиях in vitro была выявлена продукция OPG гладкомышечными клетками артерий (87) и эндотелиоцитами (108). Результаты ранних исследований, in vivo на мышах, демонстрирует роль OPG в предотвращении сосудистых заболеваний. У этих животных с дефицитом OPG рано развивался ОП и множественные переломы, наблюдалась опасная для жизни гиперкальциемия, наряду с обызвествлением и аневризмами крупных артерий (48). Более того, развитие ОП и обызвествления артерий полностью предотвращалось путем скрещивания OPG-дефицитных мышей с трансгенными по гену OPG мышами, которым в пренатальном периоде был внедрен ген OPG. Таким образом, было доказано, что дефицит OPG является ключевым звеном в клинической манифестации этих двух заболеваний (113).
Дальнейшие доказательства действия OPG, как модулятора сосудистой функции были получены в эпидемиологическом исследовании 490 пожилых женщин, проведенном Browner et al. (47). Из данной проспективной когорты у женщин, имеющих СД, концентрации OPG в сыворотке были на 30% выше, чем у женщин без СД. При этом, в группе с СД наблюдалась более высокая смертность от ССЗ. В подгруппе женщин с наиболее высокими концентрациями OPG в сыворотке относительный риск смерти от ССЗ возрастал более чем в 4 раза. Также проводились работы по определению концентрации OPG и RANKL в сыворотке при других заболеваниях, повышающих риск развития СС патологии. Было показано, что концентрация OPG в сыворотке у мужчин с поражением коронарных артерий выше, чем у мужчин, без заболеваний коронарных артерий. В том же исследовании было отмечено, что концентрация сывороточного OPG была выше у лиц, имеющих СД. После поправки на возраст, концентрация OPG коррелировала с общей смертностью и смертностью от ССЗ. Shoppet М. et al. (141) исследовали группу из 522 мужчин, сопоставимых по возрасту. Полученные результаты свидетельствуют, что концентрация OPG в сыворотке зависела от наличия и тяжести ИБС, и возрастала у пациентов старшего возраста с сопутствующим С Д. Предварительные результаты, полученные теми же исследователями, позволяют предположить, что концентрации RANKL в сыворотке были достоверно ниже, чем у пациентов с ИБС, но не коррелировали с тяжестью ИБС.
Иммунореактивность OPG и RANKL была выявлена в сосудистой стенке при ранних атеросклеротических изменениях, в то время как в сформированных очагах кальцификации экспрессия OPG обнаруживалась по краям очагов, а экспрессия RANKL обнаруживалась в местах отложения кальция. Важно, что повышенный уровень OPG в сыворотке коррелировал с наличием и тяжестью поражения коронарных артерий. Shoppet М. et al. в своем исследовании показали, что, экспрессия OPG обнаруживалась в неоинтиме вокруг скопления пенистых клеток и очагов кальцификации. Примерно в 15% образцов атеросклеротических бляшек из каротидных артерий и обызвествленных сердечных клапанов обнаруживается кальцификация (139).
Связь между повышенными сывороточными концентрациями фактора, предположительно оказывающего протективное действие на сосуды, и высокая распространенность ССЗ оказалась неожиданной. Вероятное объяснение заключается в том, что увеличение сывороточных концентраций OPG отражает недостаточность компенсаторного защитного механизма, контролирующего иммунные процессы, способствующие обызвествлению артерий и атеросклерозу. Подобная интерпретация была представлена Yano et al. (161), когда они обнаружили, что у женщин с ОП и повышенными уровнями маркеров костного ремоделирования в сыворотке наблюдались более высокие концентрации OPG, чем у контрольной группы женщин того же возраста без признаков ОП.
Биохимические показатели костного обмена
Высокий риск ССЗ и ампутаций нижних конечностей с последующей инвалидизаций и высокой послеампутационной летальностью больных с ишемической и нейро-ишемической формами синдрома диабетической стопы, делает актуальной проблему более ранней диагностики этого осложнения.
Помимо традиционных методов общеклинического исследования, оценки состояния центральной и периферической иннервации разрабатываются и применяются лабораторные и инструментальные методы диагностики предполагаемых поражений ССС. Исследуются метаболические маркеры эндотелиальной функции, продолжают совершенствоваться ультразвуковые методики.
Патологоанатомическими исследованиями показано, что развитие атеросклероза опережает появление клинической симптоматики в бассейне соответствующей артерии на годы и десятилетия. За это время проходят все стадии атеросклероза - от жировой полоски до осложненной атеросклеротической бляшки. Динамику этого процесса (чаще на стадии выраженных изменений) позволяют оценить различные визуализирующие методики: рентгеноконтрастная ангиография, КТ, МРТ и агниография, электрононнолучевая томография. Существенную помощь в точной диагностике окклюзирующего поражения периферических артерий для своевременной ангиохирургической операции, а также определения степени ишемизации мягких тканей конечностей могут оказать дуплексное сканирование артерий нижних конечностей и чрескожное определение насыщения тканей кислородом.
Методика дуплексного сканирования достаточно широко распространена в диагностике сосудистых заболеваний различной локализации. Преимуществом метода является возможность неинвазивного получения изображения сосуда в реальном масштабе времени с регистрацией спектра доплеровского сдвига частот в исследуемых сосудах. Метод позволяет определить диаметр сосуда и толщину его стенок, визуализировать дополнительные эхообразования в просвете, оценить гемодинамические показатели - линейную и объемные скорости кровотока, индексы сопротивления (15, 16). У больных СД чаще выявляются поражения артерий среднего калибра (подколенных, задней и передней болынеберцовых, тыльной артерии стопы, подошвенной дуги). Характерны большая протяженность окклюзии, мультисегментарность поражения. При оценке состояния сосудистой стенки (комплекса интима-медиа) (рис. 2) обращает на себя внимание ее утолщение, слоистость, иногда отсутствие дифференцировки по слоям. В том случае, если окклюзия достаточно выражена (более 70%), локальна и непротяженна, возможно проведение ангиохирургического вмешательства для восстановления кровотока в пораженной конечности. Как правило, в предоперационном периоде больному проводится рентгеноконтрастная ангиография или MP-ангиография для наиболее полной оценки кровоснабжения пораженной области и выбора вида оперативного вмешательства.
Ультразвуковая допплерография и сегментарное измерение систолического артериального давления. Эти методы позволяют определить степень ишемических поражений, уровень и протяженность атеросклеротического поражения, а также оценить состояние коллатерального сосудистого русла.
Метод чрес жного определения насыщения кислородом тканей (транскутанная оксиметрия, ТсР02) получил достаточно широкое распространение в практике специализированных стационаров как хирургического, так и терапевтического профиля бдагодаря своей высокой информативности, неинвазивности и относительно небольшой стоимости (по сравнению с дуплексным сканированием и ангиографией). Метод позволяет достаточно точно степень ишемизации мягких тканей. Пороговым значением ТсР02 является 30 мм рт.ст. Оксигенация тканей ниже этого значения говорит о выраженной ишемии и делает менее вероятным благоприятный прогноз консервативного лечения такой конечности.
«Золотым стандартом» диагностики облитерирующих заболеваний сосудистого русла остается рентгеноконтрастное ангиографическое исследование. С его помощью возможно точно определить локализацию, протяженность, степень и характер стеноза, множественность окклюзионных поражений магистральных артерий нижних конечностей, оценить состояние коллатерального русла, прогнозировать характер и объем реконструктивной операции, а также осуществлять контроль за эффективностью лечения и хирургического вмешательства. Также в последнее время получает распространение магнитно-резонансная ангиография, которая обладает высокой разрешающей способностью (15, 16, 149).
Изучение механизмов развития и прогрессирования атеросклероза у больных СД на биохимическом уровне, а так же влияния на него различных факторов риска ССЗ позволит разработать современный алгоритм диагностики и подходы к лечению данной категории больных.
Методы исследования
Таким образом, пациенты с острой стадией ДОАП имели более молодой возраст и меньшую длительность СД, по сравнению с другими группами, что объясняется преобладанием пациентов с СД 1 типа. На момент обследования все пациенты были декомпенсированы по углеводному обмену. В обследованных группах не было выявлено достоверных различий в частоте встречаемости поздних осложнений СД (диабетической ретинопатии и нефропатии).
При изучении показателей фосфорно-кальциевого обмена не было отмечено статистически значимых различий между уровнями фосфора и кальция в крови.
При определении значений КЩФ в сыворотке крови отмечено достоверное повышение этого показателя в группе пациентов с острой и хронической стадиями диабетической остеоартропатии. При сравнении групп с ДОАП между собой, наиболее высокие значения КЩФ были в острой стадии. Это объясняется высокой скоростью костного метаболизма со значительным усилением синтетической функцией ОБ в ответ на резорбцию.
Все обследованные больные имели выраженную диабетическую нейропатию, проявляющуюся нарушениями вибрационной, тактильной и температурной чувствительности. Наиболее выраженное снижение вышеперечисленных видов чувствительности отмечены у пациентов 3 группы, что подтверждает участие нейропатии в формировании медиакальциноза артерий нижних конечностей.
У пациентов с хронической стадией ДОАП (2 группа) отмечен чрезвычайно высокий процент наличия язвенных дефектов и различных по объему ампутаций стоп, что отражает значительное влияние деформации костных структур стопы на развитие вторичных инфекционных процессов нижних конечностей. У пациентов с медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей так же отмечен высокий процент наличия язвенных дефектов стоп, что ассоциируется с высоким риском развития синдрома диабетической стопы у больных с СД и заболеваниями периферических артерий нижних конечностей.
Результаты проведенных исследований позволяют предположить, что концентрация OPG в сыворотке крови выше у лиц имеющих СД. Полученные нами данные подтверждают это (47, 82, 89, 86, 141). При количественном определении уровня OPG в сыворотке крови выявлено достоверное повышение OPG у пациентов с СД (1, 2, 3, 4 группы) по сравнению с группой контроля. Достоверных различий по уровню RANKL в сыворотке крови исследуемых групп получено не было, однако, отмечается его повышение у пациентов с ДОАЩ1 и 2 группы).
Значительное повышение уровня общего ХС и ЛПНП отмечалось у пациентов ДОАП (1 и 2 группы). Уровень ТГ у исследуемых групп в пределах нормальных значений, однако, отмечено повышение концентрации ТГ в группах больных СД в сравнении с группой контроля. Не было выявлено достоверных различий между группами по уровню ЛПВП. Отмечена корреляция между значениями ХС и ТГ и уровнем OPG в 1 и 2 группах, что позволяет рассматривать дислипидемию, как фактор риска развития ДОАП (рис.13).
КЩФ продуцируется ОБ, и ее синтез возрастает при активации дифференцировки этих клеток, происходящей в условиях ускоренного костеобразования. Полученные результаты позволяют судить о роли системы OPG/RANKL в развитии локальной остеопении при ДОАП и требуют дальнейшего изучения данного взаимодействия.
Наиболее высокие значения OPG отмечены у пациентов с медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (рис. 16). В то же время значения RANKL значительно снижены по сравнению с группами пациентов имеющих ДОАП. Содержание OPG обратно коррелировало с RANKL у пациентов этих групп. По-видимому, это связано с дисбалансом в системе OPG/RANKL, проявляющимся избыточной экспрессией OPG и, как следствие, пролиферацией и кальцификацией медии артерий нижних конечностей, что подтверждается данными литературы.
В целях изучения состояния МПКТ группам пациентов с ДОАП и медиакальцинозом артерий нижних конечностей без ДОАП, проводилось денситометрическое исследование с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Определялась МПКТ в поясничном сегменте L1-L4, проксимальном отделе бедренной кости с избирательной оценкой костной плотности в отдельных зонах (шейка бедра, область Варда и большой вертел).
При анализе полученных результатов нами были выявлены следующие изменения.
В группе пациентов с острой стадией ДОАП (1 группа) остеопения наблюдалась в 6 случаях (60%) в проксимальном отделе бедра, в 6 случаях (60%) шейке бедра, в 8 случаях (80%) в области Варда и в 6 случаях (60%) в области большого вертела. Остеопороз был выявлен в 3 случаях (30%) в проксимальном отделе бедра и в 2 случаях (20%) в области Варда. В поясничном сегменте L1-L4 остеопения отмечалась в 2 случаях (20%). Остеопороза в поясничном отделе позвоночника выявлено не было. (Рис.16)
