Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1. Старение и его основные теории 15
1.1.1. Понятие старения организма 15
1.1.2. Основные теории старения 17
1.1.2.1. Теория апоптоза 17
1.1.2.2. Свободно – радикальная теория старения 24
1.1.2.3. Элевационная теория 28
1.2. Метаболический синдром, как современная проблема медицины 30
1.2.1. Основные компоненты метаболического синдрома 30
1.2.2. Ассоциация метаболического синдрома с преждевременным старением 43
1.3. Современные подходы к профилактике в геронтологии
ГЛАВА 2. Объем, методы исследований и клиническая характеристика пациентов 51
2.1. Объём исследований 51
2.2. Методы исследований 54
2.2.1. Инструментальные методы исследования 55
2.2.2. Лабораторные методы исследования 58
2.2.3. Специальные методы исследования 59
2.2.4. Статистические методы исследования 68
2.3. Клиническая характеристика пациентов 71
2.3.1. Общая характеристика пациентов с метаболическим синдромом 71
2.3.2. Характеристика обследуемых подгрупп с различными индексами массы тела 75
2.3.3. Характеристика пациентов по возрастным подгруппам 81
2.3.4. Характеристика подгрупп пациентов по гендерным различиям 87
2.3.5. Характеристика подгруппы пациентов, получавших лечение метформином 94
ГЛАВА 3. Особенности процесса старения у пациентов с метаболическим синдромом 96
3.1. Биологический возраст и темп старения у пациентов с метаболическим синдромом 96
3.2. Соматическая патология, ассоциированная со старением и клинико – лабораторные
показатели у пациентов с преждевременным и физиологическим старением в рамках
метаболического синдрома 99 3.3. Вклад эндогенных и экзогенных факторов в развитие преждевременного старения при
метаболическом синдроме 107
ГЛАВА 4. Окислительный стресс и преждевременное старение у пациентов с метаболическим синдромом 122
4.1. Влияние окислительного стресса на развитие преждевременного старения при метаболическом синдроме 122
4.2. Процесс перекисного окисления липидов и преждевременное старение у пациентов с метаболическим синдромом 127
4.3. Состояние общей антиоксидантной способности и преждевременное старение у пациентов с метаболическим синдромом 131
ГЛАВА 5. Индуктор апоптоза – белок р53 и преждевременное старение у пациентов с метаболическим синдромом 141
5.1. Белок р53 и клинико-лабораторная характеристика пациентов с метаболическим синдромом 141
5.2. Белок р53, преждевременное старение и окислительный стресс у пациентов с метаболическим синдромом 146
ГЛАВА 6. Адипокины – лептин, висфатин и преждевременное старение у пациентов с метаболическим синдромом 153
7.1. Адипокины: лептин и висфатин сыворотки крови и клинико-лабораторная характеристика пациентов с метаболическим синдромом 153
7.2. Роль лептина и висфатин в развитии преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом 160
ГЛАВА 7. Возможности комплексной патогенетической Профилактики преждевременного старения у лиц с Метаболическим синдромом 168
Глава 8. Способ прогнозирования риска развития Преждевременного старения, ассоциированной соматической патологии и оценки герофилактических мероприятий у пациентов с метаболическим синдромом 183
Глава 9. Полученные результаты и их обсуждение 191
Выводы 213
Практические рекомендации 216
Список литературы 217
- Основные теории старения
- Лабораторные методы исследования
- Процесс перекисного окисления липидов и преждевременное старение у пациентов с метаболическим синдромом
- Белок р53, преждевременное старение и окислительный стресс у пациентов с метаболическим синдромом
Введение к работе
Актуальность проблемы
Современной геронтологией накоплен обширный фактический материал о механизмах старения организма человека (Донцов В.И., 2002; Анисимов В.Н., 2008). Изучение данного вопроса является одной из актуальных проблем современной медицины, поскольку намечена стойкая тенденция глобального старения населения на планете. По мнению Шабалина В.Н., наиболее быстро будет расти доля очень старых людей, имеющих возраст 80 и более лет. Данная проблема экономически очень значима, т.к. старые люди гораздо чаще и дольше болеют, это приводит к значительному увеличению затрат на их лечение (Донцов В.И., Крутько В.Н., 2010).
Проявлением процесса старения является сбой регуляции апоптоза. Белок p53 является фактором, запускающим апоптоз. Данный белок играет одну из ключевых ролей в развитии преждевременного старения, что позволяет рассматривать его как маркер преждевременного старения (Москалев А.А. 2008; Donehower, L.A., 2002). Ряд авторов отмечает, что нарушение механизмов реализации апоптоза обусловливает развитие дегенеративных заболеваний, опухолей, острых и хронических воспалений (Бакумов П.А., 2008; Часовских, Н.Ю., 2009; Fridman J. S., 2003).
Среди многочисленных состояний организма человека привлекает внимание метаболический синдром (МС). МС является в настоящее время одной из приоритетных проблем медицины, поскольку это состояние лежит в основе развития и прогрессирования сахарного диабета 2-го типа (СД 2 типа), артериальной гипертензии (АГ), атеросклероза (Вёрткин А.Л., 2008; Задионченко В.С., 2005; Мамедов М.Н., 2009; Мычка В.Б, 2006; С.В. Недогода, 2013; Чазова И.Е., 2004; Ягода А.В., Яковлев В.М., 2008; Ford E.S., 2013; Wilson P.W., 2005). Именно эти заболевания лидируют по смертности и стойкой утрате трудоспособности среди населения индустриально развитых стран, где распространенность МС у лиц старше 60 лет составляет 42 – 43,5% (Dagenais G.R., 2005). В России распространенность МС тоже очень высока (Мамедов М.Н., 2011, Ротарь О. П., 2012). По мере общего увеличения продолжительности жизни человека количество больных МС возрастает, что определяет «социальную» значимость проблемы (Pittas A. G., 2004). Кроме этого, при МС имеется множество предпосылок для ускорения апоптоза – это нарушения метаболизма, перегрузка организма калориями, повышение артериального давления и ряд других факторов.
В основе развития МС лежит инсулинорезистентность (ИР). Современное понятие ИР характеризует не только метаболизм углеводов, а включает в себя также изменения метаболизма жиров, белков, функции клеток эндотелия, экспрессии генов и др. (Кондратьева Л.В., 2010).
В условиях ИР нарушается синтез оксида азота в сосудистой стенке - развивается дисфункция эндотелия, способствующая развитию атеросклеротических изменений в сосудах (Оганов Р.Г., 2007; Caballero А.Е., 2003). ИР приводит к появлению компенсаторной гиперинсулинемии, которая повышает активность симпатической нервной системы и вызванное катехоламинами усиленное образование свободных радикалов. Свободные радикалы изменяют структуру апопротеина В, в результате образуются окисленные формы липопротеидов низкой плотности, которые повреждают эндотелий сосудов (Ройтберг Г.Е., 2007; Шевченко О.П., 2004). Перекисное окисление липидов (ПОЛ) влияет на структурно – функциональное состояние сосудов и функции эндотелия, метаболизм. Отсюда следует, что высокая активность процессов ПОЛ у пациентов с МС приводит к появлению и прогрессированию кардиоваскулярной патологии. Имеются данные о влиянии ПОЛ на темп старения организма и геропротекторные свойства антиоксидантов (Анисимов В.Н., 2000; Хавинсон В.Х., 2003; Harman D., 2006).
Таким образом, медико-социальная значимость проблемы МС предопределяет острую необходимость разработки способа прогнозирования и комплексной программы геропрофилактики у данных пациентов.
На основании выше изложенного материала сформулирована цель и задачи нашего исследования.
Цель исследования
На основании комплексного изучения патогенетических механизмов преждевременного старения и ассоциированной с ними соматической патологии разработать способ прогнозирования и программу геропрофилактики у пациентов с метаболическим синдромом.
Задачи исследования
-
Изучить взаимосвязь инсулинорезистентности с биологическим возрастом, скоростью старения, распространенностью и клинической картиной соматической патологии, ассоциированной со старением, у пациентов с метаболическим синдромом.
-
Оценить влияние эндогенных и экзогенных факторов на показатели биологического возраста, скорости старения у пациентов с метаболическим синдромом.
-
Исследовать влияние продуктов перекисного окисления липидов и состояния активности общей антиоксидантной способности организма на скорость старения при метаболическом синдроме.
-
Изучить регуляцию апоптоза путем исследования содержания белка р53 в сыворотке крови и её взаимосвязь со скоростью старения у пациентов с метаболическим синдромом.
-
Определить содержание лептина и висфатина, выявить взаимосвязь между инсулинорезистентностью, содержанием данных адипокинов в сыворотке крови, регуляцией апоптоза и скоростью старения.
-
Установить влияние комплекса профилактических мероприятий с применением метформина на основные показатели метаболического синдрома, регуляцию апоптоза, состояние системы перекисного окисления липидов / общей антиоксидантной способности и процессы старения.
-
На основе полученных результатов исследования разработать систему стратификации риска преждевременного старения и ассоциированной с ним ишемической болезни сердца и оценки эффективности геропрофилактических мероприятий у пациентов с метаболическим синдромом.
Научная новизна
Проведено комплексное изучение патогенетических механизмов преждевременного старения при метаболическом синдроме.
Исследован вклад экзогенных и эндогенных факторов в развитие преждевременного старения, определен индивидуальный риск развития преждевременного старения, в зависимости от действующих факторов, с расчетом итогового индекса Z.
У пациентов с метаболическим синдромом изучена взаимосвязь между скоростью старения, инсулинорезистентностью, рассчитанной по показателю HOMA – IR, и состоянием системы перекисного окисления липидов / общей антиоксидантной способностью.
Дана оценка роли белка р53, адипокинов – лептина и висфатина в развитии преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом.
Разработаны комплексные патогенетически обоснованные меры профилактики преждевременного старения и ассоциированной с ним ишемической болезни сердца у пациентов с метаболическим синдромом, направленные на уменьшение инсулинорезистентности, восстановление регуляции апоптоза и про – антиоксидантной систем, модификацию образа жизни.
Практическая значимость
Применение простых стандартных формул, состоящих из следующих показателей: рост, масса тела, объем талии, объем бедер, календарный возраст минус 21 год для мужчин и минус 18 лет для женщин, дает возможность каждому пациенту с метаболическим синдромом самостоятельно оценить в динамике свой коэффициент скорости старения и биологический возраст.
Разработанный способ прогнозирования риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним ишемической болезни сердца, включающий исследование показателей инсулинорезистентности (HOMA-IR), окислительного стресса – перекиси водорода, индуктора апоптоза – белка р53, адипокина – висфатина, позволяет определять категорию пациентов с метаболическим синдромом, нуждающихся в проведении комплексных геропрофилактических мероприятий.
Предложенный способ геропрофилактики у пациентов с метаболическим синдромом и преждевременным старением, содержащий рекомендации по коррекции образа жизни и назначение метформина на протяжении не менее 12 месяцев, позволяет замедлить скорость старения, уменьшить вероятность развития ассоциированных со старением заболеваний.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У пациентов с метаболическим синдромом старение развивается преждевременно и ассоциировано с высокой частотой факторов риска (повышением уровня высокочувствительного С - реактивного белка, холестерина, гиподинамии и переедания) и ранним развитием ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии и сахарного диабета 2-го типа, приводящих к фатальным сердечно-сосудистым осложнениям.
2. При метаболическом синдроме генетически обусловленное долголетие нивелируется воздействием нарушенного образа жизни и вредных привычек. Ведущими факторами риска преждевременного старения являются переедание, гиподинамия.
3. Выявленные статистически значимые взаимосвязи между показателем инсулинорезистентности (индексом HOMA-IR) и активностью системы перекисного окисления липидов / общей антиоксидантной способности, индуктором апоптоза (белок р53) подтверждают взаимосвязь свободно-радикальной теории старения и теории апоптоза и дополняют их, так как тесно связаны с инсулинорезистентностью.
4. Повышенное содержание индуктора апоптоза – белка р53 в сыворотке крови оказывает влияние на развитие преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом.
5. Адипокины: лептин и висфатин по разному участвуют в патогенезе преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом. Уровень лептина повышен у всех пациентов вне зависимости от темпа старения, висфатина – только при преждевременном старении.
6. У лиц с метаболическим синдромом замедление скорости старения с помощью ограничения калорийности питания, физических нагрузок и приема метформина осуществляется путем влияния на инсулинорезистентность, активность системы перекисного окисления липидов / общей антиоксидантной способности и регуляцию апоптоза.
7. Ежегодная стратифицикация индивидуального риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним ишемической болезни сердца способствует выявлению категории пациентов с метаболическим синдромом, подлежащих дообследованию и проведению целенаправленных профилактических мероприятий.
Апробация результатов работы
Основные положения диссертации доложены на итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области (Астрахань, 2011, 2012, 2013); X международной научно – практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2011, 2012); Всероссийском научно – образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012); Intrenationaler medizinischer congress «Euromedica – Hannover, 2012», (Hannover, 2012); IV международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2013); межрегиональной научно – практической конференции «Кардиология и кардиохирургия: инновационные решения» (Астрахань, 2013, 2014); международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Москва, 2013); международной научно- практической конференции "Фундаментальная наука и технологии - перспективные разработки" (Санкт - Петербург, 2013); международной научной конференции профессорско - преподавательского состава АГТУ (Астрахань, 2013); IV конференции Юга России «Современные подходы к диагностике и лечению ХСН» (Ростов – на – Дону, 2013); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки к практике» (Санкт – Петербург, 2013); научно – практической конференции «Актуальные вопросы внутренней медицины» (Киев, 2013); 8 – й международной научно – практической конференции «Наука и устойчивое развитие общества. Наследие В.И. Вернадского» (Тамбов, 2013); III Съезде терапевтов Южного федерального округа (Ростов – на – Дону, 2013); II Съезде терапевтов Приволжского Федерального округа (Нижний Новгород, 2013); межрегиональной с международным участием научно – проактической конференции «Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики и лечения – в практику здравоохранения» (Астрахань, 2013); XII межрегиональной научно – практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2013); VIII национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013); XIX международной научной конференции «Инновационные медицинские технологии» (Москва, 2014); III международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2014), 2-м международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Москва, 2014).
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику консультативно-диагностической поликлиники, терапевтического и кардиологического отделений Негосударственного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть» (НУЗ «МСЧ») г. Астрахани.
Материал диссертации включен в лекции, план семинарских занятий для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов, аспирантов и курсантов ФУВа на кафедре госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России.
Выводы диссертационной работы вошли в методические рекомендации для врачей терапевтов, геронтологов.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 43 работы, из них 15 в журналах, рекомендуемых по перечню ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 258 страницах машинописного текста в компьютерном исполнении, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы и приложения.
Диссертация содержит 56 таблиц и 32 рисунка, иллюстрирована 12 клиническими примерами. Список литературы включает 165 отечественных и 168 иностранных источников.
Основные теории старения
Так как апоптоз принимает активное участие в регуляции различных жизненно важных процессов в организме, существует множество вариантов инициации данной программы. В связи с этим, проводятся исследования молекулярных аспектов запуска и регуляции летальной программы клеток.
Рецепторный путь запуска апоптоза позволяет элиминировать клетки с определенной специфичностью при воздействии соответствующих экзогенных факторов [20, 45, 51, 92, 113, 128, 188, 324].
Митохондриальный путь запуска летальной программы основан на следующем, различные сигналы, приходящие на митохондрии для усиления или ингибирования данных событий и воздействия на нижележащие мишени, обусловливают несколько основных вариантов реализации программы клеточной гибели: нарушение электронного транспорта [106; 222], окислительного фосфорилирования и продукции аденозинтрифосфата [267], выход протеинов, запускающих активацию каспаз [27, 263, 265, 288, 310], а также взаимодействием белков семейства Вс1-2 [168, 169].
Для реализации данного пути в митохондриях формируются поры высокой проницаемости «permeability transition роге» [132, 180, 297, 311]. Образование пор высокой проницаемости связано с воздействием факторов: истощением внутриклеточных аденозинтрифосфата и аденозинтрифосфата, наработкой АФК (активных форм кислорода), разобщением окислительного фосфорилирования, возрастанием уровня цитоплазматического кальция [13], а также влиянием жирных кислот, каспаз, церамида, амфипатических пептидов.
Апоптоз может регулироваться как внешними факторами, так и автономными механизмами. Индукторами апоптоза могут быть неспецифические факторы (температура, токсические агенты, свободные радикалы, бактериальные токсины, излучение). Инициация апоптоза за счет внутриклеточных сигналов может быть связана с нарушением процессов репарации и накоплением разрывов ДНК [140]. Появление таких повреждений ДНК отслеживается протеином р53 - «стражем генома», способным при необходимости активировать гены белков репарации ДНК. В случае продолжающегося накопления разрывов ДНК р53 подавляет синтез белков клеточного деления, а при достижении критического уровня повреждений ДНК - индуцирует летальную программу клетки [95, 292].
Белок р53 представляет собой продукт гена – супрессора опухоли р53, фактор транскрипции, регулирующий активность ряда генов. Он экспрессируется во всех клетках организма. Функция белка р53 состоит в удалении потенциально онкогенных клеток из пула реплицирующихся. Он обеспечивает генетическую однородность соматических клеток и их генетическую стабильность [164]. Он находится в неактивном состоянии при отсутствии повреждений генетического аппарата. При возникновении повреждений ДНК происходит его активация, проявляющаяся в приобретении способности связываться с ДНК и активировать транскрипцию генов, содержащих в регуляторной области нуклеотидную последовательность p53-response element. Степень нарушения клеточного генома определяет выраженность ответной реакции на образование белка р53. При умеренном нарушении генома наблюдается остановка клеточного деления, репарация ДНК, благодаря чему клетка продолжает свое существование. При чрезмерном нарушении генома репарация ДНК невозможна, в связи с чем, запускаются рецепторный (внешний) [249, 290, 302] и цитохром С-зависимый (митохондриальный или Bcl-2-регулируемый) апоптозные каскады активации каспаз [219, 239, 278, 294].
К состояниям, при которых активизируется р53 относятся: отсутствие или избыток некоторых ростовых факторов или цитокинов, состояние гипоксии и ишемии, истощение запасов нуклеотидов, состояние гипероксии, нарушения цитоскелета, нарушения клеточной адгезии и фокальных контактов, нарушения биогенеза рибосом, появление полиплоидных клеток, дефектные интегрины, гипер- и гипотермия, образование микроядер, действие окиси азота, нарушение прикрепления клеток к субстрату, разрушение хромосомного веретена и др.
Регуляция программы апоптоза нарушается при активации процессов перекисного окисления и/или недостаточности антиоксидантной системы [83]. Множество исследований констатируют факт свободно-радикального механизма запуска апоптоза [173, 229, 264, 303, 327]. Индукция апоптоза связанная с оксидативным стрессом возникает при воздействии излучений (ионизирующих, ультрафиолетовых), некоторых лекарственных веществ [26]. Показано участие перекисных соединений и активных форм кислорода в инициации апоптоза нормальных и опухолевых клеток [205, 226].
Лабораторные методы исследования
На первом этапе было обследовано 323 пациента с МС. Диагностика МС была основана на критериях предложенных экспертами ВНОК (2009г.) [41]. Критерии включения: Основной признак: центральный тип ожирения (абдоминальный) -окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и 94 см у мужчин.
Дополнительные критерии: - артериальное давление (АД) 130/85 мм.рт.ст. - повышение уровня триглицеридов 1,7 ммоль/л - снижение холестерина липопротеидов высокой плотности 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин - повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности 3,0 ммоль/л - гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак 6,1 ммоль/л ), нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах 7,8 ммоль/л и 11,1 ммоль/л).
Наличие у пациента центрального ожирения и двух дополнительных критериев является основанием для диагностики у него МС.
Критерии исключения: возраст старше 60 и моложе 30 лет, хронические заболевания в стадии обострения, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания, заболевания системы крови, острые бактериальные и вирусные инфекции в ближайшие 3 месяца, злокачественные новообразования, беременность, декомпенсация СД 2 типа, сахарный диабет 1 типа, гипотиреоз, тиреотоксикоз, прием глюкокортикоидов, давность хирургического вмешательства менее 6 месяцев.
Протокол исследования включал: 1. Анкетирование (см. Приложение 1); 2. Антропометрическое обследование - измерение роста (м), массы тела (кг), окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ) (см), отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ); индекса массы тела (ИМТ) = вес (кг)/рост (м2); 3. Лабораторные исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, глюкоза крови, креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, липидный спектр сыворотки крови, RW; 4. Инструментальные исследования: измерение АД по Короткову, ЭКГ, ЭХО - КС, СМАД, ВЭМ, УЗИ органов брюшной полости; 5. Изучение поликлинической и стационарной электронной базы НУЗ «МСЧ».
После изучения полученных результатов из исследования были исключены 53 человека. Осталось 270 человек, которые были разделены на подгруппы: по ИМТ - с ИМТ 30-39, с ИМТ40; по возрасту - от 30 до 44 лет (молодой возраст), от 45 до 60 лет (средний возраст); по гендерным различиям - мужчины и женщины.
Группу контроля составили 70 человек, проходивших обследование в поликлинике НУЗ «МСЧ» - 40 мужчин (57,14%) в возрасте 48,0 (38,0; 54) лет и 30 женщин (42,86%) в возрасте 46,0 (40,0; 50,5) лет.
Критерии включения: возраст от 30 до 60 лет. Критерии исключения: наличие МС. На втором этапе исследования пациенты основной и контрольной групп были разделены в зависимости от скорости старения на подгруппы: - с физиологическим старением (31 человек в основной и 65 человек в контрольной группах); - с преждевременным старением (239 человек в основной и 5 человек в контрольной группах)
На третьем этапе исследования изучены специальные лабораторные показатели, отражающие ИР и процессы ПОЛ / ОАС: инсулин, висфатин, лептин, белок р53, высокочувствительный СРБ, гидроперекиси липидов, общее содержание перекисей, антиоксидантная активность сыворотки крови.
На четвертом этапе проведен рандомизированный отбор и лечение на протяжении 12 месяцев метформином 70 пациентов основной группы с преждевременным старением и 50 без лечения (группа сравнения).
На пятом этапе исследования проанализировано влияние метформина на биологический возраст, коэффициент скорости старения и основные лабораторные показатели, изученные на III этапе исследования и через 3,6,9 и 12 месяцев приема препарата у 62 из 70 больных, не изменивших принципу приема препарата до конца исследования.
Исследование антропометрических показателей С помощью ростомера измеряли рост с точностью до 0,5 см; массу тела с точностью до 0,1 кг на электронных весах BOSCH (Германия). Во время взвешивания на пациенте не было тяжелой одежды и обуви. Пациентов взвешивали приблизительно в одно и то же время суток (утром). Индекс массы тела (индекс Кетле) определялся по формуле: ИМТ = масса тела, (кг) / рост, (м2)
При ИМТ 30 кг/м2 ставили диагноз ожирения: ИМТ от 30 до 39,9 -1 -II cтепень ожирения; ИМТ от 40 и выше - III и более степень ожирения [33, 40, 48, 146].
Для диагностики типа ожирения производили измерение ОТ и ОБ, с последующим определением их соотношения. Для измерения пользовались сантиметровой лентой, шкала которой представлена от 0 до 180 см, с шагом минимального деления 0,5 см. ОТ измеряли в положении стоя, на пациентах было только нижнее белье. Точкой измерения являлась середина расстояния между вершиной гребня подвздошной кости и нижним боковым краем ребер (она необязательно должна находиться на уровне пупка). Мерную ленту держали горизонтально. ОБ измеряли в положении стоя на уровне лобкового симфиза спереди и большого вертела бедренной кости сбоку. ОТ и ОБ измеряли с точностью до 0,5 см. Абдоминальный тип ожирения косвенно определялся при значениях индекса ОТ/ОБ больше 0,9.
Процесс перекисного окисления липидов и преждевременное старение у пациентов с метаболическим синдромом
Учитывая, что ИР тесно связана с выраженностью ожирения, все пациенты основной группы были разделены по ИМТ: 1 подгруппа – 181 пациент в возрасте 48,0 (40,0; 54,5) лет, их них 110 мужчин и 71 женщина; 2 подгруппа – 89 пациентов в возрасте 48,0 (43,0; 54,0) лет, из них 53 мужчины и 36 женщин.
Клинико – лабораторные и антропометрические показатели исследуемых групп представлены в таблице 7.
Группа контроля достоверно отличается по всем показателям от основной группы, за исключением роста у пациентов с ИМТ 30 – 39,9. В подгруппах основной группы получены достоверные различия по всем изучаемым показателям, за исключением уровня ДАД, глюкозы и ХС ЛПВП, (р 0,05). Таблица 7 Сравнительная характеристика антропометрических и клинико – лабораторных показателей пациентов с различным индексом массы тела основной и контрольной групп
У пациентов с ИМТ 30 – 39,9 в 82,8% случаев встречается артериальная гипертензия, у пациентов с ИМТ 40 и более практически у каждого второго имеет место сочетание ИБС и артериальной гипертензии. Кроме этого, у 10,5% пациентов с ИМТ 30 – 39,9 и 48,3 % пациентов с ИМТ 40 имел место СД 2 типа. НТГ выявлено у 30,9% пациентов с ИМТ 30 – 39,9 и 23,6% пациентов при ИМТ 40.
Ранее нами показано, что при увеличении ИМТ, ОТ нарастает ИР [153], однако в отношении длительности существования ожирения данный факт не изучался. В основной группе с МС давность ожирения до 5 лет имеет место у 36 (13,3%) пациентов, от 5 до 10 лет – у 77 (28,5%) пациентов, более 10 лет – у 157 (58,2%) пациентов.
Примечание: р 0,05- при сравнении подгрупп с давностью ожирения до 5 лет при ИМТ 30 - 39,9 и 40, " р 0,05 - при сравнении подгрупп с давностью ожирения от 5 до 10 лет при ИМТ 30 -39,9 и 40, А р 0,05- при сравнении подгрупп с давностью ожирения 10 лет при ИМТ 30 - 39,9 и 40, р 0,05 - давность ожирения до 5 лет и от 5 до 10 лет при ИМТ 30 - 39,9 и 40, 0 р 0,05 - давность ожирения от 5 до 10 лет и 10 лет при ИМТ 30 - 39,9 и 40; р 0,05 - - давность ожирения до 5 лет и 10 лет при ИМТ 30 - 39,9 и 40 ИР, оцениваемая по индексу HOMA – IR, в изучаемых подгруппах нарастает постепенно - с 7,5 до 9,7 при ИМТ 30 – 39,9 и с 11,5 до 17,8 при ИМТ 40 . Т.е. максимум данного показателя достигается при стаже ожирения более 10 лет. При сравнении подгрупп с давностью ожирения до 5 лет и от 5 до 10 лет при различных ИМТ имеют место достоверные различия по всем показателям, за исключением глюкозы. Достоверные различия по глюкозе появляются в данных подгруппах при стаже ожирения более 10 лет.
При сравнении изучаемых показателей при стаже ожирения до 5 лет и от 5 до 10 лет достоверных различий в данных подгруппах не выявлено, за исключением уровня инсулина в подгруппе с ИМТ 40.
При сравнении пациентов со стажем ожирения от 5 до 10 лет и 10 и более лет в подгруппе с ИМТ 30 – 39,9 имеют место достоверные различия только по ОТ, в подгруппе ИМТ 40 достоверны различия по ОТ, уровню инсулина, индексу ИР, глюкозе.
При стаже ожирения до 5 лет и более 10 лет в обеих подгруппах по ИМТ имеют место достоверные различия по всем исследуемым показателям. Самые высокие показатели, представленные в таблице, встречаются у пациентов с ИМТ 40 со стажем ожирения более 10 лет.
Пациенты с ИМТ 40 предъявляли жалобы чаще, чем пациенты с ИМТ 30 – 39,9: головная боль - 85,4% и 69,6%, одышка - 94,4% и 48,6%, боли в сердце- 93,3% и 55,2%, сердцебиение – 100% и 86,2%, сонливость – 85,4% и 61,3, утомляемость – 87,6% и 73,5%, нарушение сна – 78,9% и 31,5%.
Сочетание курения и алкоголя отмечено у 39 (21,5%) пациентов с ИМТ 30 – 39,9, в подгрппе ИМТ 40 у 30 (40%) человек; переедания и малоподвижного образа жизни у 150 (82,3%) человек и 86 (96,6%) пациентов, соответственно.
Характеристика пациентов по возрастным подгруппам Учитывая, что в каждом возрастном интервале имеются свои особенности обменных процессов, мы разделили пациентов с МС: 1 подгруппа (от 30 до 44 лет - молодой возраст) - 93 человека (34,4%) в возрасте 38,0 (33,0; 42,0) лет; 2 подгруппа (от 45 до 60 лет - средний возраст) - 177 больных (65,6%) их возраст 52,0 (48,0; 57,0) года. В группе контроля 1 подгруппа - 27 человек (38,6%) молодого возраста – 37,0 (35,0; 41,0) лет; 2 подгруппа - 43 человека (61,4%) среднего возраста – 51,0 (46,0; 55,0) год.
Данные по антропометрическим и клинико – лабораторным показателям данных подгрупп и контроля представлены в таблице 13. Таблица 13
Сравнительная характеристика антропометрических и клинико – лабораторных показателей пациентов основной и контрольной групп в зависимости от возраста
В подгруппах контроля имеется значимая разница по окружности талии, имеется тенденция к нарастанию массы тела у пациентов среднего возраста, но статистически значимых различий нет. В подгруппах пациентов с метаболическим синдромом имеются достоверные различия по индексу массы тела, окружности талии, массе тела. При исследовании соответствующих возрастных групп при метаболическом синдроме и контроля имеют место значимые отличия по всем исследуемым показателям, кроме роста.
В контрольной группе имеются достоверные различия между подгруппами только по показателю систолического артериального давления, в основной - по уровню систолического артериального давления, инсулина и индекса ИР, р 0,05.
При сравнении подгрупп основной и контрольной групп имеют место статистически значимые отличия по всем клинико – лабораторным показателям.
Таблица 14 информирует о распределении пациентов различных возрастных подгрупп по степени и функциональным классам заболеваний.
У пациентов молодого возраста в 84,9% случаев диагностирована артериальная гипертензия, в подгруппе среднего возраста чаще встречается ишемическая болезнь сердца и сочетание ишемической болезни сердца с артериальной гипертензией. У пациентов молодого возраста чаще встречается сочетание стенокардии напряжения 2 функционального класса в сочетании с артериальной гирертензией 2 степени. У пациентов среднего возраста доминирует стенокардия напряжения 3 функционального класса в сочетании с артериальной гипертонией 2 степени.
Кроме этого, у 6,4% пациентов молодого возраста и 31,7% пациентов среднего возраста диагностирован сахарный диабет 2-го типа. Нарушение толерантности к глюкозе выявлено у 65,5% пациентов молодого и 9% пациентов среднего возраста.
Белок р53, преждевременное старение и окислительный стресс у пациентов с метаболическим синдромом
Основываясь на свободно – радикальной теории старения: старение развивается в результате повреждения макромолекул клеток под действием собственных СР, которые в норме образуются в качестве побочных продуктов метаболизма в каждой клетке и развитии окислительного стресса, мы рассмотрели данные процессы у пациентов с МС и их связь с процессом старения.
На основании исследования общего содержания перекиси водорода в сыворотке крови у пациентов основной группы установлено наличие высокого окислительного стресса - 381,72 (344,7; 482,81) мкмоль/л, в контрольной группе данный показатель составил - 243,79 (194,2; 287,2) мкмоль/л, р 0,001.
Из 270 человек основной группы только у одного пациента (0,4%) окислительный стресс протекал на низком уровне, у 22 пациентов (8,1%) -окислительный стресс средней интенсивности, оставшиеся 247 пациентов (91,5%) находились в состоянии высокого окислительного стресса. Из 70 человек контроля у 2 (2,9%) человек низкий окислительный стресс, у 62 (88,6%) – средний, у 6 (8,9%) человек высокий окислительный стресс. Отсюда следует, что в основной группе преобладают пациенты с высоким окислительным стрессом, а в контрольной группе со стрессом средней интенсивности.
Основываясь на содержании перекиси водорода в сыворотке крови подгрупп пациентов молодого и среднего возраста, мужчин и женщин основной и контрольной групп распределили по интенсивности окислительного стресса (табл. 37). Пациентов среднего возраста с высоким уровнем окислительного стресса на 17% больше, чем молодого; среди пациентов молодого возраста пациентов с уровнем стресса средней интенсивности в 6,5 раз больше, чем среди среднего возраста. У мужчин и женщин основной группы практически одинаковое число пациентов находятся в состоянии окислительного стресса высокой и средней интенсивности: 97% и 92%; 5% и 6%, соответственно. В контрольной группе высокий процент содержания пациентов с содержанием перекиси водорода от 180 до 310 мкмоль/л (окислительный стресс средней интенсивности).
На рисунке 14 представлено содержание перекиси водорода в подгруппах в зависимости от ИМТ. Из полученных данных следует, что пациенты 1 подгруппы находятся в состоянии окислительного стресса в 1,35 раза более интенсивном, чем в подгруппе 2. Имеют место достоверные различия по содержанию перекиси водорода между подгруппами основной группы 368,6 (337,8; 392,2) мкмоль/л и 497,2 (393,6; 594,5) мкмоль/л, (р 0,05); данными подгруппами и контролем - 243,79 (194,2; 287,2) мкмоль/л, (р 0,05).
Содержание перекиси водорода в сыворотке крови контроля и подгрупп основной группы в зависимости от индекса массы тела При изучении концентрации перекиси водорода в исследуемых подгруппах по возрасту и полу (рис. 15).
Имеют место статистически значимые различия между подгруппами молодого и среднего возраста в контроле – 195,6 (186,9; 244,0) мкмоль/л и 226,2 (184,9; 278,3) мкмоль/л, (р 0,05), в основной группе достоверных различий не получено 379,1 (346,7; 507,2) мкмоль/л и 388,2 (344,3; 487,1) мкмоль/л, (р 0,05).
По гендерному признаку значимых различий по данному показателю не получено: мужчины (контроль) – 201,7 (167,5; 376,5) мкмоль/л и женщины (контроль) – 217,0 (184,9; 354,8) мкмоль/л, (р 0,05); мужчины (основная группа) – 380,0 (340,3; 436,2) мкмоль/л и женщины (основная группа) – 390,4 (350,2; 481,6) мкмоль/л, (р 0,05). Но имеют место достоверные различия по содержанию перекиси водорода между мужчинами основной и контрольной групп и женщинами основной и контрольной групп, (р 0,001).
При проведении корреляционного анализа были выявлены положительные сильные связи между уровнем перекиси водорода и ИМТ (r=+0,72, р 0,05), уровнем перекиси водорода и ОТ (r=+0,75, р 0,05), содержанием перекиси водорода и уровнем hs CPR (r=+0,7, р 0,05); положительные связи средней силы: между уровнем перекиси водорода и HOMA – IR (r=+0,6, р 0,05), концентрацией перекиси водорода и уровнем инсулина (r=+0,55, р 0,05). Кроме этого, было установлено наличие сильной положительной связи между КСС и содержанием перекиси водорода (r=+0,7, р 0,05); связи средней силы между БВ и концентрацией перекиси водорода (r=+0,61, р 0,05).
Основываясь на полученных результатах, мы изучили выше представленные показатели у пациентов с ФС и ПС основной и контрольной групп (табл. 38). В контрольной группе пациенты с ПС встречаются в более старшем возрасте, на основании КВ, чем пациенты с ФС. В основной группе пациенты с ФС и ПС имеют сопоставимый КВ. В основной группе ФС встречается у пациентов с индексом HOMA - IR равным 3,1 (чуть выше верхней границы нормы), при ПС данный показатель превышает норму в 3,3 раза. В контроле ПС встречается у людей с ИР, индекс HOMA-IR равен 4,6 (3,9; 4,7).
