Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор 10
1.1. Тромбоцитарное звено гемостаза при метаболическом синдроме 10
1.2. Роль системного воспаления и липидной пероксидации в нарушениях агрегации тромбоцитов при метаболическом синдроме 17
1.3. Методики и критерии оценки функциональной активности тромбоцитов 22
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 29
2.1. Характеристика больных и дизайн исследования 29
2.2. Методы исследования 32
ГЛАВА 3. Результаты исследования и их обсуждение 36
3.1. Функциональная активность тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом, принимающих и не принимающих препараты ацетилсалициловой кислоты 36
3.2. Гендерно-возрастная оценка агрегации тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом 44
3.3. Изучение связи основных компонентов метаболического синдрома (артериальной гипертонии, ожирения, атерогенной дислипидемии, гипергликемии) с функциональной активностью тромбоцитов 49
3.3.1. Функциональная активность тромбоцитов у пациентов с различной степенью артериальной гипертензии 49
3.3.2. Изучение связи агрегационной активности тромбоцитов с массой тела у пациентов с метаболическим синдромом 51
3.3.3. Взаимосвязь функциональной активности тромбоцитов с атерогенной дислипидемией у пациентов с метаболическим синдромом 57
3.3.4. Взаимосвязь функциональной активности тромбоцитов с уровнем компенсации углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом 61
3.4. Состояние и связь про- и антиоксидантной активности и цитокинового воспаления с агрегацией тромбоцитов у пациентов с
метаболическим синдромом 64
Заключение 71
Выводы 74
Практические рекомендации 75
Список сокращений, принятых в диссертации 76
Список использованной литературы
- Роль системного воспаления и липидной пероксидации в нарушениях агрегации тромбоцитов при метаболическом синдроме
- Характеристика больных и дизайн исследования
- Изучение связи основных компонентов метаболического синдрома (артериальной гипертонии, ожирения, атерогенной дислипидемии, гипергликемии) с функциональной активностью тромбоцитов
- Взаимосвязь функциональной активности тромбоцитов с уровнем компенсации углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом
Роль системного воспаления и липидной пероксидации в нарушениях агрегации тромбоцитов при метаболическом синдроме
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз условно разделяют на три стадии: 1. временный (первичный) спазм сосудов; 2. образование тромбоцитарной пробки вследствие адгезии и агрегации тромбоцитов; 3. ретракция тромбоцитарной пробки.
По современным представлениям, активация тромбоцитов начинается с их адгезии к поврежденному деэндотелизированному участку сосуда, затем происходит их агрегация с формированием так называемых первичных непрочных «тромбоцитарных пробок», которые легко «размываются» потоком крови и могут быть причиной микрососудистой обструкции [25, 108, 139]. Ответ тромбоцитов на активирующий стимул включает 5 стадий [25, 159]: 1. Изменение формы клеток или процесс сферуляции. 2. Развитие адгезивности, т.е. способности прилипать к субэндотелию. 3. Обратимая агрегация, сопровождающаяся образованием микроагрегатов, которые содержат от 3 до 20 пластинок. 4. Реакция дегрануляции - выброс содержимого гранул. 5. Необратимая агрегация тромбоцитов. Ключевым звеном активации тромбоцитов является мобилизация ионов кальция из внутриклеточных депо. Ионизированный кальций - основной регулятор последовательности тромбоцитарной активации. К основным внутриклеточным процессам, которые находятся под контролем внутриклеточного уровня кальция, относятся: активация мембранных фосфолипаз А2 и С; экспрессия на поверхности клетки гликопротеиновых рецепторов фибриногена; ингибирование аденилатциклазного и гуанилатциклазного путей, тормозящих стимуляцию тромбоцитов; работа сократительного аппарата тромбоцитов, которая определяет изменение формы тромбоцита, адгезивную активность, секрецию и высвобождение содержимого внутриклеточных гранул. Агрегация тромбоцитов может носить обратимый характер (вслед за агрегацией наступает дезагрегация). Для развития необратимой реакции важным событием является высвобождение во внеклеточное пространство АДФ. Из тромбоцитов, подвергшихся адгезии и агрегации, усиленно секретируются гранулы и содержащиеся в них биологически активные соединения — АДФ, адреналин, норадреналин, фактор Р4, тромбоксан А2 и др., что приводит к вторичной, необратимой агрегации [25].
В норме эндотелий, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, обладает высокой тромборезистентностью и играет важную роль в сохранении жидкого состояния крови. Это свойство эндотелия связано со следующими его особенностями: образовывать и выделять в кровь мощный ингибитор агрегации тромбоцитов — простациклин; продукцией тканевого активатора фибринолиза; неспособностью к контактной активации системы свертывания крови; созданием антикоагулянтного потенциала на границе кровь/ткань путем фиксации на эндотелии комплекса гепарин — антитромбин III; способностью удалять из кровотока активированные факторы свертывания крови. Таким образом, стенка сосудов тесно связана со всеми другими звеньями системы гемостаза и особенно взаимодействует с тромбоцитами.
Участие тромбоцитов в гемостазе определяется в основном следующими их функциями: ангиотрофической — способностью поддерживать нормальную структуру и функцию микрососудов, их устойчивость к повреждающим воздействиям, непроницаемость по отношению к эритроцитам; способностью поддерживать спазм поврежденных сосудов путем секреции вазоактивных веществ— адреналина, норадреналина, серотонина и др.; способностью закупоривать поврежденные сосуды путем образования первичного тромбоцитарного тромба, а также синтез, накопление и секрецию при активации веществ, стимулирующих адгезию и агрегацию; тромбопластической — способностью тромбоцитов выделять гемостатические факторы.
Тромбоцитарная реакция, то есть реакция тромбоцитов на нарушение целостности сосудистой стенки, формируется параллельно реакции самих сосудов на повреждение — их сокращение в месте повреждения, шунтирование крови выше поврежденного участка. Первая волна агрегации тромбоцитов связана с их адгезией к пластинкам, приклеившимся рецепторами гликопротеинов I и II к фактору Виллебранда, фибронектину и коллагену субэндотелия поврежденных сосудов. Вторая волна агрегации обусловлена дегрануляцией - высвобождением АДФ из плотных гранул тромбоцитов, образованием тромбоксана А2 в их мембране, взаимодействием мембранных гликопротеинов с фибриногеном. Мощным стимулом для образования тромбоксана А2 являются коллаген и фактор Виллебранда, активирующие фосфолипазу А2. Тромбин, образуемый на мембране кровяной пластинки, благодаря секреции ею фактора V и взаимодействию его с гликопротеином V, начинает быстро действовать как сильный агрегационный агент. Новые порции тромбоцитов соприкасаются с адгезированными тромбоцитами, начинается агрегация вновь принесенных кровью клеток, и вновь включаются вышеописанные механизмы, а это, в свою очередь, усиливает агрегацию новой партии тромбоцитов и т.д. Тромбоцитарный тромб уплотняется и сокращается. Его формирование усиливается образованием фибрина вследствие активации системы свертывания крови.
АДФ является одним из сильных эндогенных индукторов агрегации и выделяется из секреторных гранул тромбоцитов на начальной стадии активации под действием коллагена и тромбина. Активированные тромбоциты в свою очередь высвобождают еще больше АДФ, что обеспечивает рост тромба [1, 60, 111]. Поскольку в зоне повреждения эндотелия создаются высокие концентрации этого индуктора, происходит стимуляция соседних неактивных форменных элементов крови (феномен «снежного кома»), что в свою очередь может повышать риск тромбообразования [1]. Установлено, что тромбообразование является причиной не только острых сердечно-сосудистых осложнений, но и приводит к прогрессированию заболевания. Об этом говорит факт обнаружения скопления тромбоцитов в самой атероме [25].
Характеристика больных и дизайн исследования
Возрастное деление обследованных проводили согласно рекомендациям ВОЗ: 25-44 г. - молодой возраст, 44-60 лет - средний, 60-75 лет - пожилой, более 75 - старческий возраст. Однако для исключения возможного влияния эстрогенов у женщин на показатели липидограммы и агрегационные свойства тромбоцитов, нами была установлена граница среднего и пожилого возраста для женщин в 50 лет с учетом среднего возраста наступления менопаузы.
Антропометрические исследования включали определение индекса массы тела по формуле: ИМТ=вес, кг/(рост, м) . Нормальным принималось значение ИМТ=18,5-24,9. ИМТ=25-29,9 - избыток массы тела, 30-34,5 - ожирение I степени, 35-39,9 - ожирение II степени, 40,0 и выше - ожирение III степени. Тип ожирения (абдоминальный, глютеофеморальный) определялся путем измерения окружности талии: окружность талии измерялась в положении стоя по среднеподмышечной линии на середине расстояния между нижним краем грудной клетки и гребнем подвздошной кости. При окружности более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин диагностировался абдоминальный тип ожирения [Международная группа по ожирению ВОЗ (IOTF WHO), 1997.].
Диагноз МС устанавливали по критериям, принятым в 2009 г. [136]. Диагноз АГ верифицировался в соответствии с рекомендациями ЕОАГ/ЕОК по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2013 [75]. Диагноз СД 2 типа и степень компенсации углеводного обмена выставлялись с учетом рекомендаций Алгоритма Специализированной Медицинской помощи больным сахарным диабетом [5]. При этом фаза компенсации углеводного обмена оценивалась по уровню гликированного гемоглобина НвА 1с (в %).
Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов проводили при помощи автоматического гематологического анализатора Sysmex ХТ-4000І (Япония).
Биохимические исследования крови проводились на анализаторе Olympus AU400 (Япония) с наборами реагентов компании Beckman Coulter (Япония) и включали определение уровня глюкозы крови натощак, постпрандиальной гликемии (ферментативный УФ-тест), данные липидограммы (общий холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП - колориметрическим фотометрическим методом), коэффициента атерогенности (путем автоматического вычисления).
Уровень гликированного гемоглобина Ale определяли референсным хроматографическим методом при помощи анализатора Bio-RAD D-10 с соответствующими наборами реагентов (Франция).
Агрегацию тромбоцитов определяли при помощи 2-канального лазерного анализатора 230LA ("BIOLA Ltd", Россия) методом световой агрегометрии. Исследовались спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовался аденозиндифосфат (АДФ) в концентрациях 0,1 мкмоль, 1,0 мкмоль и 5,0 мкмоль. Степень спонтанной агрегации и агрегации, индуцированной 0,1 и 1,0 мкмоль АДФ определяли как максимальное значение среднего размера агрегатов и измеряли в относительных единицах. Для агрегации, индуцированной АДФ в концентрации 5,0 мкмоль, степень агрегации определяли как максимальное приращение светопропускания после добавления индуктора и измеряли в %. Нормальными принимались значения: для спонтанной агрегации -1,0-1,5 отн. ед., для индуцированной 0,1 мкмоль АДФ - 1,0-2,0 отн. ед., для индуцированной 1,0 мкмоль АДФ - 1,5-5,5 отн. ед., для индуцированной 5,0 мкмоль АДФ- 25-70%.
Для определения содержания цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-ір, ИЛ-6, ИЛ-10) использовался набор реактивов «ИФА-IFN-gamma» ЗАО «Вектор-Бест-Волга» (Н. Новгород) с методикой твердофазного иммуно-ферментного анализа. В наборе использованы два моноклональных антитела с различной эпитопной специфичностью IFN-gamma. Одно из них иммобилизовано на твердой фазе (внутренняя поверхность лунок), второе конъюгировано с пероксидазой. Нормальными считали значения: для ИЛ-ір - 5,0 пг/мл, для ИЛ-6 - 7,0 пг/мл, для ИЛ-10 - 9,1 пг/мл.
Метод определения уровня МДА в эритроцитах и плазме крови основан на образовании окрашенного комплекса при взаимодействии МДА с тиобарбитуровой кислотой. Интенсивность процессов ПОЛ оценивалась по содержанию МДА в эритроцитах. МДА определяли в тесте с тиобарбитуровой кислотой по методу Л.И. Андреевой и др. [6] и выражали в мкмоль/л.
Определение активности каталазы основано на определении скорости утилизации Н202 в реакционной смеси, в которую вносится биологический материал, содержащий фермент.
Изучение активности СОД основано на способности данного энзима конкурировать с нитросиним тетразолием (НСТ) за супероксидный анион. В результате этой реакции нитросиний тетразоль восстанавливается с образованием гидразин тетразолия. В присутствии СОД процент восстановления НСТ уменьшается.
Обработка результатов исследования проводилась при помощи программного пакета «Statistica for Windows 8.0» (США). В зависимости от типа распределения использовались параметрические или непараметрические методы статистического анализа.
Вычисляли значения средней арифметической (М - Mean), и стандартной ошибки среднего (m = Std. error). Вычисляли 95% доверительный интервал - ДИ (95% CI). Данные представлены в виде М±т. Значимость различий между количественными признаками определялась по t-критерию Стьюдента или U-критерию Манна-Уитни в зависимости от вида распределения признака. Проведен линейный корреляционный анализ. Проверка статистической гипотезы об отсутствии корреляции проводилась по методу Spearman. Результаты обработки данных считались статистически значимыми при значении р 0,05.
Антиагрегантную терапию препаратами АСК получали 109 пациентов. Как представлено в таблице 2, повышенная агрегация тромбоцитов выявлена более чем у каждого третьего пациента (37,6%). Отсутствие нарушений функциональной активности тромбоцитов выявлено в 57,8%. Следует отметить, что нарушение функциональной активности тромбоцитов в виде гиперагрегации выявлено в 38,9% случаев у пациентов, не получающих антиагрегантной терапии.
Соотношение пациентов с нормальной и повышенной агрегацией тромбоцитов на фоне антиагрегантной терапии ацетилсалициловой кислотой и без нее
Количество пациентов Пациенты, получающиеантиагрегантную терапию(п=109) Пациенты, не получающие антиагреганты (п=36) С нормальной агрегацией тромбоцитов, чел. 63 (57,8%) 22(61,1%) С повышенной агрегацией тромбоцитов, чел. 41 (37,6%) 14 (38,9%) Примечание: п - количество пациентов. Рассматривая характер антиагрегантного ответа, установлено, что у пациентов с повышенной агрегацией тромбоцитов наиболее часто регистрировались изменения спонтанной агрегации и при воздействии индуктора в концентрации 0,1 мкмоль как на фоне приема АСК, так и без него. Как видно из таблицы 3, у наибольшего числа пациентов выявлено сочетанное повышение спонтанной и индуцированной агрегации при концентрации индуктора 0,1 мкмоль. Изолированное повышение только спонтанной агрегации выявлено в 12,2% случаев на фоне приема АСК и в 14,3% случаев у пациентов без антиагрегантной терапии. Повышение агрегации тромбоцитов при минимальной концентрации индуктора выявлено в 14,6% случаев у пациентов, принимающих АСК, и 13,4% случаев у пациентов без приема АСК. Изолированное повышение агрегации тромбоцитов при воздействии более высоких концентраций индуктора встречалось намного реже (рис. 1).
Изучение связи основных компонентов метаболического синдрома (артериальной гипертонии, ожирения, атерогенной дислипидемии, гипергликемии) с функциональной активностью тромбоцитов
СД 2 типа и абдоминальное ожирение, как компоненты МС, являются фактором риска развития тромбозов, что подтверждается результатами эпидемиологических исследований [2]. Поскольку связующим звеном между составляющими метаболического синдрома, является инсулинорезистентность, возможно именно инсулинорезистентность следует рассматривать в данном случае как общий механизм патогенеза нарушенной агрегационной функции. Чувствительность к инсулину снижается более чем на 40% при превышении индивидом идеального веса на 35-40%. Инсулинорезистентность, ведущая за собой гиперинсулинемию, может также нарушать нормальные механизмы вазодилатации. В норме инсулин приводит к релаксации мышечной стенки сосудов. Эта вазодилатация опосредуется продукцией/высвобождением оксида азота из эндотелия. У пациентов с инсулинорезистентностью нарушена функция эндотелия, что приводит к 40-50% снижению вазодилатации, индуцированной оксидом азота. Кроме того, высокая метаболическая активность висцеральной жировой ткани приводит к активации ПОЛ, способствует прогрессированию дислипидемии и эндотелиальной дисфункции, что, в свою очередь запускает каскад тробообразования. Нарушение процесса фибринолиза у больных с инсулинорезистентностью и повышенное выделение прокоагулянтных факторов также ведут к повышенному риску тромбообразования [132]. Поскольку увеличение веса связано с увеличением распространенности других сердечнососудистых факторов риска, можно предполагать наличие зависимости агрегационной функции тромбоцитов от комплекса метаболических нарушений, сопровождающих абдоминальное ожирение. Это косвенно подтверждает мнение: несмотря на то, что отложение жира в центральном отделе организма может играть решающую роль в кардиометаболических нарушениях, оно не всегда является причиной более высокого риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [142].
Таким образом, показана связь спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов с массой тела пациентов с МС. Однако разнонаправленные корреляционные связи ИМТ с функциональной активностью тромбоцитов на фоне повышенного агрегационного ответа у больных с МС в нашем исследовании подтверждают сложный патогенез нарушений тромбоцитарного гемостаза и требуют дальнейшего изучения.
Взаимосвязь функциональной активности тромбоцитов с атерогенной дислипидемией у пациентов с МС
При исследовании липидного спектра в нашем исследовании установлено, что у больных с повышенной агрегацией тромбоцитов показатели общего холестерина, триглицеридов, атерогенных липопротеидов не превышали таковые в группе больных с нормальной агрегацией, что косвенно свидетельствует о наличии атерогенеза вне зависимости от функционального состояния тромбоцитов. Вызывает интерес тот факт, что в группе пациентов с повышенной агрегацией тромбоцитов отмечалась нормальная концентрация ЛПВП в плазме, в то время как у больных с нормальным ответом на антиагрегантную терапию (табл. 12) уровень ЛПВП был несколько ниже: 1,28±0,4 ммоль/л против 1,04±0,2 ммоль/л (p=0,008), независимо от пола пациента (рис. 9). При этом не выявлено статистически достоверной разницы в других показателях липидного и углеводного обменов. Увеличение ИМТ у пациентов с МС сопровождалось нормальными значениями уровней ЛПВП как в группе больных с нормальной агрегацией тромбоцитов, так и в группе с повышенной агрегацией тромбоцитов (р 0,05, рис. 10).
В литературе имеются сведения о связи повышенной агрегации тромбоцитов с дислипидемией [14, 40]. При этом речь чаще всего идет о наиболее характерной для МС гипертриглицеридемии, повышенной концентрации ЛПНП и пониженной ЛПВП. Согласно классическим представлениям, к атерогенным относят ЛПНП, ЛПОНП, к антиатерогенным - ЛПВП. Липопротеиды высокой плотности выполняют функцию обратного транспорта ХС из периферических тканей в печень, где ХС подвергается катаболизму до желчных кислот, которые выводятся из организма. Чем выше концентрация ХС ЛПВП, тем эффективнее осуществляется их защитная функция от поражения атеросклерозом. По мнению ряда авторов, ЛПВП обладают также такими уникальными свойствами, как способность выступать в роли антиоксидантов, препятствующих образованию окисленных либо атерогенных ЛПНП. ЛПВП выступают и в роли антиагрегантов, профибринолитиков, а также обладают противовоспалительным действием [58]. Однако только количественные изменения содержания отдельных классов липопротеидов крови еще не является фактором атерогенеза. В последние годы медицинская наука настойчиво утверждает, что атерогенный риск создает не просто холестерол, а модицированные липопротеиды.
Окисление и гликирование ЛПНП при сахарном диабете 2 типа приводит к изменениям структуры ЛПНП и их сродство к соответствующим рецепторам на поверхности периферических клеток. Вследствие этого липопротеиды задерживаются в кровеносном русле, дополнительно подвергаются окислению, откладываются в стенке артерий, захватываются макрофагами, и запускается цепь процессов атерогенеза. В литературе мало данных о роли ЛПВП в процессах тромбогенеза, однако в последних исследованиях накапливаются убедительные свидетельства о том, что данная группа липопротеидов также подвергается различной модификации или синтезируется с дефектами. В результате эти изменения переводят ЛПВП из категории антиатерогенных в атерогенные ЛП. Этим объясняется развитие и прогрессирование атеросклероза у больных с нормальным и даже высоким уровнем ЛПВП. Следует отметить, что ЛПВП в большей степени чувствительны к окислению, чем ЛПНП [3, 4, 32, 42, 122].
В ряде работ установлена отрицательная зависимость между уровнем ХС ЛПВП и степенью АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Возможно, нарушение обмена липопротеидов способствует изменению функциональной активности тромбоцитов, в частности за счет перестройки липидной структуры мембраны тромбоцитов, что сопровождается усилением их способности отвечать на индукторы агрегации [1].
Таким образом, как видно из результатов нашего исследования, у больных с МС наблюдается повышение концентрации проатерогенных липопротеидов, что согласуется с данными литературы. Однако нами не выявлено положительных взаимосвязей между атерогенными сдвигами и функциональной активностью тромбоцитов. Нормальный уровень ЛПВП в данном случае может объясняться терапией инсулином, которая активирует липопротеинлипазу в жировой ткани и скорость рециркуляции частиц ЛПОНП [22, 76]. Однако замечено, что у пациентов с повышенной агрегацией тромбоцитов, уровень ЛПВП также оказался выше, что ставит под сомнение их антиатерогенные и антитромбогенные свойства, поскольку недавние исследования показали, что при наличии СД может быть утеряна протективная функция ЛПВП в связи с нарушением структуры входящих в них белков [76]. Не исключается также «компенсаторное» повышение ЛПВП в ответ на активацию атерогенеза с увеличением массы тела и возраста пациентов.
Взаимосвязь функциональной активности тромбоцитов с уровнем компенсации углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом
Метаболический синдром, несмотря на разные подходы к его диагностике [47, 48, 49, 136], представляет собой совокупность метаболических нарушений, которая в значительной степени увеличивает риск развития сосудистых катастроф. Дислипидемия, гипергликемия, артериальная гипертония, окислительный стресс в совокупности приводят к активации тромбоцитарного звена гемостаза, запуская последующий коагуляционный каскад. Проведение антитромбоцитарной терапии в данном случае патогенетически оправдано, а ведущая роль здесь принадлежит препаратам ацетилсалициловой кислоты, эффективность которых в профилактике острых сосудистых осложнений была неоднократно доказана. Однако в ряде исследований было показано, что применение АСК у больных с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией в том же режиме, что и при изолированной АГ без нарушения углеводного обмена, недостаточно угнетает функцию тромбоцитов [75, 76], а отсутствие стандартизированной методики определения агрегационной активности тромбоцитов затрудняет оценку эффекта антитромбоцитарной терапии. Именно поэтому необходимо уделить большое внимание исследованию факторов, влияющих на эффективность антитромбоцитарной терапии у пациентов с метаболическим синдромом.
Проведенные исследования продемонстрировали наличие нарушений функциональной активности тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом, как получающих, так и не получающих антиагрегантную терапию препаратами АСК, в виде повышенной спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, а также остаточной реактивности тромбоцитов на фоне применения антиагрегантов более, чем у каждого третьего пациента с МС. При этом сохраняющаяся спонтанная гиперреактивность тромбоцитов позволяет констатировать высокий тромбогенный риск даже при приеме препаратов АСК. Выявленные нарушения согласуются с литературными данными о тесной ассоциации метаболического синдрома с нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.
С увеличением возраста пациентов отмечается уменьшение выраженности антиагрегантного эффекта АСК, что согласуется с данными литературы [52, 56, 60, 61, 64, 91, 154]. При этом стандартизация агрегационных свойств тромбоцитов по возрасту и полу выявила преимущественное значение пожилого и старческого возраста для мужчин. В то же время у женщин нарушения функциональной активности тромбоцитов проявлялись в большей степени, чем у мужчин и не зависели от возраста. При этом замечено более высокое значение индекса массы тела у женщин по сравнению с мужчинами.
Артериальная гипертензия - одна из наиболее распространенных составляющих метаболического синдрома. Известно, что изолированная артериальная гипертензия способствует активации тромбоцитарного гемостаза [13]. Выявлено, что гиперреактивность тромбоцитов у пациентов с МС не коррелирует со степенью артериальной гипертензии, что, вероятно, объясняется одновременным воздействием на тромбоциты всех обменных нарушений, характерных для МС, и гемодинамических факторов, обусловленных артериальной гипертонией.
Показана связь спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов с массой тела пациентов с МС. Однако разнонаправленные корреляционные связи ИМТ с функциональной активностью тромбоцитов на фоне повышенного агрегационного ответа у больных с МС в нашем исследовании подтверждают сложный патогенез нарушений тромбоцитарного гемостаза и его связь с высокой метаболической активностью висцеральной жировой ткани [144]. Возможным объяснением нарушения функциональной активности тромбоцитов может быть наличие более выраженного окислительного стресса у пациентов с ожирением, а также более значительной резистентности к инсулину и гиперинсулинемией. Однако нарушения агрегационного ответа тромбоцитов в нашем исследовании не прогрессировали с увеличением индекса массы тела пациентов. Известно, что инсулин в физиологических концентрациях снижает чувствительность тромбоцитов к индукторам агрегации через увеличение уровня циклической АМФ и стимуляцию связывания тромбоцитов с простагландином El. Известно также, что антиагрегантные эффекты инсулина могут быть связаны также с NO-индуцированным повышением уровня циклической ГМФ в тромбоцитах, однако этот эффект отсутствует при инсулинорезистентности [1].
Повышение концентрации проатерогенных липопротеидов у больных с МС согласуется с данными литературы [14, 40] и входит в состав комплекса метаболических нарушений, сопровождающих абдоминальное ожирение. Однако, нормальный уровень ЛПВП в данном случае с одной стороны может объясняться инсулинотерапией больных СД 2 типа, с другой стороны ставит под сомнение их антиатерогенные и антитромбогенные свойства, поскольку в условиях гликирования белков не исключается модификация и окисление этих частиц, что переводит их в разряд атерогенных [3, 4, 32, 42, 122]. В проведенном исследовании не выявлено положительной взаимосвязи между нарушением агрегации тромбоцитов и выраженностью атерогенной дислипидемии, а средний уровень ЛПВП у пациентов с гиперреактивностью тромбоцитов оказался в пределах нормы.
Проведенный анализ влияния гипергликемии на функциональную активность тромбоцитов у больных с МС не показал связи гиперагрегации с компенсацией углеводного обмена, что косвенно свидительствует о большем значении механизмов, связанных с инсулинорезистентностью, а не с прямым влиянием глюкозы крови на эффективность подавления тромбоцитарной агрегации. К тому же, известно, что повышенный риск тромбообразования и прогрессирования сосудистых осложнений у лиц с сахарным диабетом сохраняется и после достижения компенсации углеводного обмена [76].
