Введение к работе
Актуальность проблемы. Патология щитовидной железы (ЩЖ)
занимает первое место по частоте среди эндокринных заболеваний, опережая даже сахарный диабет. К числу наиболее распространенных заболеваний щитовидной железы относится диффузный токсический зоб (ДТЗ).
В настоящее время признано, что в основе развития ДТЗ лежат аутоиммунные нарушения, возникающие на фоне генетической предрасположенности. За последние 15—20 лет достаточно подробно исследовались наследственные факторы развития ДТЗ, в частности связь заболевания с определенными антигенами системы гистосовместимости (HLA). Работами L. Chiovato (1996), L. J. De Groot (1984) и других исследователей бьшо показано большее распространение антигена HLA В8 среди больных ДТЗ по сравнению со здоровыми людьми. Определение антигенов системы HLA по A Svejgaard et al. (1995) имеет и определенное прогностическое значение: у больных с рецидивами ДТЗ после консервативного лечения чаще встречаются антигены HLA В8 и HLA DW3. Вторым, и на сегодняшний день последним, геном, полиморфизм которого ассоциирован с ДТЗ, является CTLA4, кодирующий ключевую регуляторную молекулу на поверхности Т-лимфоцитов, функцией которой является завершение иммунного ответа. По-видимому, генетический аппарат кодирует тип иммунного ответа, но не является единственным фактором, определяющим как предрасположенность к ДТЗ, так и прогноз заболевания.
Основная роль в повышенной секреции тиреоидных гормонов при ДТЗ принадлежит тиреостимутирующим иммуноглобулинам (ТСИ). Определение их содержания в крови при ДТЗ является важным показателем активности иммунного ответа. Такие исследователи, как Е. Мас-сЫа, G. F. Fenzi, Т. Mori (1981, 1989), отмечают, что по начальному уровню ТСИ и их динамике в процессе лечения возможно прогнозирование исхода заболевания. Вместе с тем, несмотря на то что наличие тиреостимулирующих антител является патогенетической основой развития ДТЗ, в качестве прогностического фактора они вряд ли могут быть единственным маркером риска возникновения рецидива. С учетом имеющихся разногласий эти данные требуют дальнейшего уточнения. В последние годы были предприняты попытки воздействия на активность аутоиммунного процесса с помощью иммуносупрессивных и иммуномодулирующих препаратов. Однако надежды, возлагавшиеся на данный способ коррекции, вряд ли можно считать оправданными.
На течение и исход ДТЗ могут оказывать влияние целый ряд факторов внешней среды, например курение или величина потребления йода.
Имеются данные, что в условиях легкого и умеренного дефицита йода терапия тиреостатиками более эффективна, чем при повышенном потреблении этого микроэлемента. Йод в фармакологических дозах (лечение амиодароном, введение йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ) способен не только индуцировать тиреотоксикоз (феномен «Йод-Базедов»), но и весьма затруднять лечение иммуногенного гипер-тиреоза. Влияние веществ, попадающих в организм с табачным дымом, на течение ДТЗ в последнее время активно обсуждается в научной печати, однако имеющиеся данные крайне противоречивы (Hegedus L. et al., 1985).
Эффективность консервативного лечения ДТЗ зависит от целого ряда клинических и лабораторных показателей: уровня свободного тироксина в крови, величины зоба, длительности тиреостатической терапии и величины избранной дозы тиреостатика. Существуют сведения о более низкой частоте рецидивов тиреотоксикоза в случае лечения ДТЗ комбинацией тиреостатика и тироксина (Hashizumeet al., 1991; Браверманн Л. И., 2000). Однако все эти вопросы исследованы неполно и требуют дальнейшего изучения.
Наряду с радиойодтерапией и медикаментозным лечением операция на щитовидной железе — признанный метод лечения больных с ДТЗ (Ветшев П. С. с соавт., 1996; Волков А Н., 1998; Katlic М. R. etal, 1985). В то же время идеальный результат лечения тиреотоксикоза подразумевает сохранение эутиреоидного статуса. И если при лечении радиоактивным йодом гипотиреоз практически неизбежен, то после оперативного вмешательства такого исхода, как считают многие авторы, можно избежать (Аристархов В. Г. с соавт., 1998; Бубнов А. Н., 1990, 2002; Пантелеев И. В., 1996; Miccoli P. etal, 1996). Существующие в литературе мнения на сей счет можно сгруппировать в 2 основные позиции: первая — это проведение предельно субготальной резекции щитовидной железы с исходом в гипотиреоз, вторая — попытка дифференцированного подхода к выполняемому объему операции (Miccoli P. et al, 1996; Davenport М., Talbot G. N., 1998). Есть исследования, доказавшие необходимость индивидуального расчета массы тиреоидного остатка в зависимости от гистологической структуры, длительности приема тиреостатиков, возраста больных, иммунологических и генетических параметров (Davenport М., Talbot G. N., 1998). Кто прав? Этот вопрос также нельзя считать решенным, он требует дальнейшего уточнения.
Трудоспособный возраст больных, превалирование заболевания среди лиц молодого возраста, отсутствие патогенетической терапии, недостаточная эффективность консервативных и хирургических методов лечения требуют оптимизации существующих и разработки новых способов лечения ДТЗ. Дополнительным препятствием в выборе оптимального
метода лечения является отсутствие четких критериев прогноза результатов консервативного лечения и, как следствие этого, высокая частота рецидивов заболевания после консервативного лечения и хирургического вмешательства.
Таким образом, очевидна необходимость учета множества факторов при прогнозировании результатов как консервативного, так и оперативного лечения ДТЗ с целью выбора оптимального подхода.
Цель исследования. Изучить результаты консервативного и оперативного лечения больных ДТЗ на основании оценки роли генетических, иммунологических, клинических и внешнесредовых факторов для прогнозирования исходов лечения и оптимизации терапии тиреотоксикоза аутоиммунного генеза.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности течения ДТЗ и его исходы в зависимости: от объема щитовидной железы и особенностей ее эхоструктуры; содержания интратиреоидного йода и уровня потребления йода (по показателям экскреции йода с мочой); уровня тиреоидных гормонов в крови и скорости наступления эутиреоза; наличия генетических маркеров, определенных методом полимерно-цепной реакции (PCR); ряда иммунологических показателей (титр антител к рецептору тиреотропного гормона (ПТ), тиреогло-булину (ТГ) и тиреопероксидазе (ТПО)) ответа на пробу с тиреолиберином.
-
Провести проспективное исследование эффективности медикаментозного лечения ДТЗ тиреостатическими препаратами в сочетании с тироксином, изучить зависимость между характером Йодного потребления (по уровню экскреции йода с мочой и содержанию интратиреоидного йода) и эффективностью медикаментозной терапии ДТЗ.
-
Определить возможность балльной оценки и дать количественную характеристику клиническим, инструментальным, лабораторным и генетическим показателям прогноза течения ДТЗ.
-
Определить оптимальные показания к хирургическому лечению у больных ДТЗ в зависимости от комплекса клинических, инструментальных и лабораторных показателей.
-
Исследовать частоту выявления отдельных генетических маркеров, объем щитовидной железы и особенности ее эхоструктуры, содержание интратиреоидного стабильного йода и ряд иммунологических показателей у лиц с длительной ремиссией тиреотоксикоза и у больных с рецидивирующим течением заболевания.
-
Изучить роль отдельных генетических маркеров, объем щитовидной железы и особенности ее эхоструктуры, содержание интратиреоидного стабильного йода и ряд иммунологических показателей у больных
с послеоперационным гипотиреозом и рецидивами тиреотоксикоза после хирургического лечения; определить клинические и лабораторные маркеры прогноза исхода хирургического лечения ДТЗ.
-
Определить роль ряда иммунологических показателей в прогнозировании ремиссии ДТЗ, в течении эндокринной офтальмопатии (ЭОП), установить зависимость между уровнем антител к рецептору ТТГ и частотой рецидивов тиреотоксикоза.
-
Изучить роль сочетания ДТЗ с другими аутоиммунными заболеваниями (эндокринной офтальмопатией, сахарным диабетом 1-го типа, хронической надпочечниковой недостаточностью) в возникновении рецидивов тиреотоксикоза.
-
Изучить частоту встречаемости отдельных полиморфных маркеров генов-кандидатов для выявления факторов риска развития ДТЗ среди русской популяции москвичей.
Научная новизна. Впервые изучены гены-кандидаты по 7 полиморфным маркерам на ассоциацию с ДТЗ на московской популяции больных — это тетрануклеотидные микросателлиты D6S2414 и D6S1271, расположенные в локусе HLA, минисателлит VNTR в интроне 2-го гена IL1RN и мононуклеотидные полиморфизмы, приводящие к аминокислотным заменам в генах CTLA4 (Alal7Thr), LMP2 (R60H) и TSHR (Pro52Thr; Glu727Asp). Обнаружена выраженная ассоциация между полиморфным маркером Glu727Asp гена TSHR и риском развития ДТЗ, высокодостоверное возрастание встречаемости аллеля Ala и генотипа AlaAla в 17-м положении и уменьшение доли гомозигот ThrThr гена CTLA4, наличие генотипа 2/4 минисателлитного маркера внутри гена IL1RN, преобладание аллеля R и гомозиготы RR гена LMP2, преобладание 4 аллелей для маркера D6S2414 и 2 аллелей и 1 генотипа для маркера D6S1271.
Впервые на основании комплексного и всестороннего проспективного и ретроспективного исследования больных ДТЗ были определены прогностические факторы исхода заболевания, оценена роль клинических, генетических, иммунологических и внешнесредовых факторов в течении ДТЗ. Впервые изучено содержание интратиреоидного стабильного йода у больных с ДТЗ в зависимости от тяжести течения заболевания и исходов консервативного и оперативного лечения. Впервые показана возможность использования данного параметра для прогноза лечения ДТЗ.
Разработаны оптимальные подходы к консервативному лечению ДТЗ и прогнозированию его результатов, определены факторы риска развития рецидивов ДТЗ после проведенного лечения. Оценены факторы прогноза тиреоидного статуса после хирургического лечения.
.7
Одно из основных; отличий данного исследования от проводимых ранее заключается в тщательном планировании исследования, выборе информативных клинических, лабораторных, инструментальных и иммунологических показателей, проспективном и ретроспективном обследовании представительных групп больных ДТЗ.
Практическая значимость. Практическим результатом исследования является предложенная оптимальная методика лечения ДТЗ с определением факторов прогноза заболевания в начале лечения и выбором наиболее целесообразного подхода к назначению медикаментозного и/или хирургического лечения. Обоснована целесообразность определения уровня антител к рецептору ТТТ при обследовании больных с ДТЗ, при оценке прогноза течения заболевания, для диагностики эутиреоид-ной болезни Грейвса (ЭБГ). Уточнены показания к проведению длительной тиреостатической терапии ДТЗ. Уточнены показания к хирургическому лечению и выбору оптимальных сроков проведения операции. Предложены целесообразные объемы хирургического вмешательства. Оптимальный алгоритм обследования и выбор наиболее информативных маркеров прогноза заболевания позволяет избежать развития осложнений, сократить период нетрудоспособности больных, повысить эффективность лечения, что способно дать значительный социально-экономический эффект и оказать положительное влияние на качество жизни пациентов с ДТЗ.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на I и II Всероссийских тиреоидологических конгрессах (2000,2002), на Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (1999, 2003), на IV Московском городском съезде эндокринологов (апрель, 2004), на научно-практической конференции «Здоровье человека: реалии и перспективы» (Ростов-на-Дону, май, 2004), на научно-практической конференции, посвященной 45-летию ГКБ № 67 (июнь, 2004), на межкафедральной конференции кафедр эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. И. М. Сеченова и эндокринологии и диабетологии МГМСУ им. Н. А Семашко (17 июня 2004 года), на областных, региональных и городских эндокринологических и терапевтических конференциях. По теме диссертации опубликовано 55 научных работ, включая 3 главы в Федеральном руководстве для врачей, 3 методические рекомендации, 22 статьи, среди них 17 — в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 2 — в зарубежных журналах
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 324 страницах, состоит из 6 глав, содержит 55 таблиц и 51 рисунок. Список литературы содержит 400 источников.
