Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Актуальные вопросы брюшного тифа (обзор литературы)
1.1. Современные представления о брюшном тифе
1.1.1. Этиология и патогенез 13
1.1.2. Патологическая анатомия 17
1.1.3. Иммуноморфология 20
1.1.4. Клиническая картина 23
1.1.5. Осложнения и непосредственные причины смерти 27
1.2. Состояние системы кровообращения при брюшном тифе 33
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Характеристика секционного материала 43
2.2. Методы исследования
2.2.1. Общие положения 51
2.2.2. Методы исследования отдельных органов 54
Глава 3 . Патологическая анатомия и клиническая картина тяжелых форм брюшного тифа у военнослужащих советских войск в Афганистане (результаты собственных исследований)
3.1. Общие проявления инфекции 62
3.2. Органная патология
3.2.1. Кишечник
3.2.1.1. Морфологические изменения 72
3.2.1.2. Клиническая картина 84
3.2.2. Органы иммунной системы
3.2.2.1. Лимфатические узлы 90
3.2.2.2. Селезенка 96
3.2.2.3. Вилочковая железа 102
3.2.3. Сердце и сосуды
3.2.3.1. Морфологические изменения 109
3.2.3.1.1. Интрамуральные сосуды сердца
3.2.3.1.2. Эндомизий и другие оболочки сердца 120
3.2.3.1.3. Кардиомиоциты 141
3.2.3.2. Клиническая картина 153
3.2.4. Легкие
3.2.4.1. Морфологические изменения 163
3.2.4.2. Клиническая картина 172
3.2.5. Печень
3.2.5.1. Морфологические изменения 175
3.2.5.2. Клиническая картина 184
3.2.6. Почки
3.2.6.1. Морфологические изменения 187
3.2.6.2. Клиническая картина 1 3.2.7. Надпочечники 198
3.2.8. Головной мозг
3.2.8.1. Морфологические изменения 202
3.2.8.2. Клиническая картина 209
Глава 4. Характеристика тяжелых форм брюшного тифа в современных условиях (обсуждение)
4.1. Морфологические проявления 211
4.2. Особенности клинической картины 223
4.3. Патология системы кровообращения
4.3.1. Клинико-морфологическое обоснование миокардита 228
4.3.2. Неотложные состояния
4.4. Некоторые патогенетические аспекты 243
4.5. Важнейшие осложнения 261
4.6. Непосредственные причины смерти 267
Заключение 272
Выводы 276
Практические рекомендации 279
Приложение 281
Список использованной литературы
- Клиническая картина
- Методы исследования отдельных органов
- Интрамуральные сосуды сердца
- Непосредственные причины смерти
Введение к работе
В диссертационной работе изучена патологическая анатомия и ряд аспек-тов патогенеза тяжелых форм брюшного тифа (БТ) в современны;; условиях. Представлены морфологические и клинические проявления этой инфекции, структура осложнений и непосредственных причин смерти, их особенности. Показаны иммуноморфологические изменения в лимфоидной ткани кишечника и других органах иммуногенеза. Обосновано развитие инфекционного миокардита. Уточнены природа и частота шока, патогенез острых гемодинамиче-ских нарушений и их роль в танатогенезе.
Актуальность проблемы
Повышенный интерес к изучению БТ обусловлен его повсеместным распространением, высоким уровнем заболеваемости и тяжелым течением в эпидемически неблагополучных регионах (Эбади Р., 1986; Miller S.I. <;t al., 1995; Hoa N.T. et al., 1998; Crump J.A. et al., 2004). Ежегодно в мире, по оцгнкам ВОЗ, возникает более 20 млн. заболеваний, число смертельных исходов превышает 200 тыс.
Особое значение БТ приобретает в периоды социально-зкономігческих потрясений. В войнах прошлого никакая другая инфекция не возникгіла с таким постоянством как эта (Домрачев В.М., 1944; Карцев А.Д. и соавт., 1999). Во время войны в Афганистане (1979-1988 гт.) в структуре инфекционной заболеваемости военнослужащих советских войск БТ и паратифы состав яли 10,3 % (Синопальников И.В., 2000), среди причин смерти от инфекций они преобладали - 52,2 % (Бобин А.Н. и соавт., 1993). Весьма актуальной оказалась проблема БТ для российских войск в Таджикистане, где отмечалась крупнейшая в последнее время эпидемия (Лобзин Ю.В. и соавт., 2001).
'»ЗШ\
Изучение этих эпидемических вспышек поставило под сомнение представление о более легком течении «современного» БТ, которое сложилось в середине XX столетия, когда под влиянием антибактериальной терапии и вакцино-профилактики возник патоморфоз инфекции, f
леваемости, увеличению удельного веса легких и атипичных форм, изменению характера и уменьшению частоты осложнений, резкому снижению летальности (Крюкова З.В. и соавт., 1983; Казанцев А.П., 1985; Постовит В.А., 1988).
Фундаментальные исследования патологической анатомии БТ выполнены преимущественно в доантибиотический период. Морфологические аспекты заболевания в условиях патоморфоза и современных эпидемий изучены недостаточно. Остаются неясными многие вопросы патогенеза, морфогенеза и танато-генеза инфекции. Указанные неясности обусловлены малым числом морфологических исследований, относящихся большей частью к середине XX века (Рахматулин З.Х., 1941; Лазовский Ю.М. и соавт., 1947; Жагар В.Б., 1949; Зеленская М.И., 1954). Большинство современных работ базируется на основе клинических наблюдений, что существенно снижает их ценность.
БТ является генерализованной инфекцией, отличающейся полиорганным поражением, но сущность морфологических изменений, лежащих в их основе, судя по данным литературы, раскрыта далеко не полностью.
Гемодинамическим нарушениям при БТ отводится важная роль, они отражают глубину и динамику инфекционного процесса и имеют большое значение для исхода (Гапочко К.Г., 1958; Бунин К.В., 1967; Khosla S.N., 1981). Однако единого мнения о характере и частоте поражений органов кровообращения нет. Будучи недостаточно изученными в клинико-физиологическом плане, они являются практически не исследованными в морфологическом аспекте. Сохраняются разногласия в трактовке морфологических изменений сердца. До конца не ясны патогенез и танатогенетическая значимость острых гемодинамических нарушений, что зачастую не позволяет своевременно прогнозировать угрозу развития критических состояний и оказывать адекватную неотложную помощь.
Все вышесказанное, а также существенное расширение технологических возможностей морфологических методов исследования и появление новых представлений о сущности ряда патологических процессов диктует необходимость дальнейшего исследования этой проблемы.
Цель работы
Изучить патологическую анатомию, патогенез и танатогешз тяжелых форм брюшного тифа в современных условиях. Задачи исследования:
-
Определить морфологические и клинические особенности, структуру осложнений и непосредственных причин смерти (НПС) в сравнении с данными доантибиотического периода.
-
Дать морфологическую оценку изменений внутренних органов в сопоставлении с клиническими проявлениями.
-
Изучить иммуноморфологические изменения в лимфоидной ткани кишечника и других органах иммуногенеза.
-
Обосновать развитие инфекционного миокардита при тяжелом течении брюшного тифа, изучить его патоморфологию и морфогенез.
-
Уточнить природу и частоту шока. Дать клинико-морфологическую характеристику инфекционно-токсическому шоку (ИТШ).
-
Выяснить характер влияния гнойно-воспалительных осложнений (ГВО) на структурно-функциональные изменения органов кровообращения.
-
Оценить роль патологии системы кровообращения в патогенезе и тана-тогенезе заболевания.
Научная новизна
Впервые в отечественной и зарубежной практике на основе комплексного подхода к изучению репрезентативного секционного материала сформулирована клинико-морфологическая концепция тяжелых форм брюшного тифа в современных условиях. Показано, что в целом заболевание имело морфологические и клинические черты, свойственные классическому течению, ьесмотря на лечение левомицетином и другими антибиотиками. Выдвинута гипэтеза идентичности морфогенеза полиорганных поражений.
Используя иммуногистохимический метод исследования, подтверждено положение о ключевой роли системы мононуклеарных фагоцитов (С'МФ) в реализации иммунного ответа, обнаружено формирование макрофапльного де-
маркационного вала по периферии пораженных лимфоидных фолликулов кишечника, получены факты, свидетельствующие о гиперактивности иммунной системы, расшифрованы некоторые механизмы развития иммунопатологических реакций.
На основе современных представлений об инфекционном миокардите обосновано суждение о брюшнотифозном миокардите как закономерном проявлении тяжелых форм инфекции, продемонстрирована его важная пато- и танато-генетическая роль. Выяснено модифицирующее влияние гнойно-воспалительных осложнений на состав клеточного инфильтрата в миокарде и эпикарде, возникшего под влиянием брюшнотифозной инфекции, что выходит за рамки рассматриваемой проблемы и имеет более широкое общебиологическое значение.
Применяя клинико-морфологические сопоставления, уточнены природа и частота шока, дана характеристика инфекционно-токсического шока, показаны его основные патогенетические звенья, одним из которых является уменьшение сердечного выброса вследствие снижения сократительной способности миокарда при поражении сердца.
Научно-практическая значимость
Результаты исследования расширяют наши знания о патоморфологии, патогенезе и танатогенезе брюшного тифа, дают возможность оценить степень функциональной недостаточности органов и систем при тяжелом течении инфекции. Теоретические положения диссертации позволяют снять существующие разногласия в понимании патоморфологических процессов в сердце. Полученные результаты представляют научный базис для дальнейшего изучения проблем диагностики и лечения БТ, а также вопросов организации и тактики медицинской службы военного времени. Научная значимость работы состоит также в ее методологическом приложении как примера системного подхода к решению важной научной проблемы на стыке нескольких медицинских дисциплин.
Полученные данные создают предпосылки для улучшения как клинической, так и секционной диагностики брюшного тифа и его осложнений, а также 6
оптимизации патогенетической терапии. Особенно важно подчеркнуть уточнение патогенеза острых гемодинамических нарушений и их роли в танатогенезе, поскольку задачи и пути выведения больных из неотложных состояісий разного происхождения далеко неоднозначны, в известной мере даже противоположны.
Разработанные представления о динамике брюшнотифозной инфекции, выделение в течение заболевания критических периодов с наибольшей вероятностью наступления летальных исходов, демонстрация преобладающих в эти периоды осложнений и непосредственных причин смерти позволякт повысить эффективность профилактических и лечебных мероприятий. Новые знания, полученные в диссертационной работе, способствуют повышению квіїлификации медицинских кадров и могут войти в учебные программы для студентов.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Во время эпидемической вспышки брюшного тифа среди военнослужащих советских войск в Афганистане в тяжелых случаях с летальным исходом заболевание в целом имело морфологические и клинические черты, свойственные классическому течению, наблюдавшемуся в доантибиотический период.
-
Клеточную основу «тифозных гранулем» составляют макрофаги, реже встречаются Т4-лимфоциты, NK-клетки, плазматические клетки, крайне редко обнаруживаются Т8-лимфоциты. По периферии гиперплазированных лим-фоидных фолликулов кишечника формируется макрофагальный демаркационный вал. Иммунопатологические процессы связаны с нарушением в пораженных иммунных органах соотношения Т4- и Т8-лимфоцитов в пользу первых.
-
При тяжелом течении брюшного тифа, начиная со 2-й недели болезни, закономерно возникает интерстициальный мононуклеарный миокардит, имеющий важное пато- и танатогенетическое значение в связи с развитием острой сердечной недостаточности вследствие снижения сократительной функции миокарда.
-
Шок у больных брюшным тифом имеет разный генез. При тяжелых формах инфекции преобладал инфекционно-токсический шок, реже; встречался геморрагический, дегидратационный и анафилактический шок. Значительную
роль в патогенезе шока любой природы играет острая недостаточность кровообращения, связанная с поражением сердца.
Реализация результатов
Полученные данные внедрены и могут быть реализованы в лечебно-диагностической и патолого-анатомической работе Инфекционной клинической больницы № 2 г Москвы, 5-го Центрального военного клинического госпиталя Военно-воздушных Сил, 1586-го окружного военного госпиталя Московского военного округа, используются в учебном процессе на кафедре патологической анатомии Военно-медицинской академии.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на научной конференции врачей ГВКГ им. Н.Н. Бурденко (г. Москва, 1991), заседании Московского научного общества патологоанатомов (г. Москва, 1992), заседании кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии (г. Санкт-Петербург, 1994), научной конференции врачей 3-го ЦВКГ им. А.А. Вишневского (г. Красногорск, 2003), ежегодной итоговой научной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН (г. Москва, 2004), научно-практической конференции врачей 5-го ЦВКГ ВВС (г. Красногорск, 2003, 2004, 2005).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 22 работы, включая 6 статей в центральной печати. Основные положения изложены в работах «О генезе шока при брюшном тифе» (Узловые вопросы борьбы с инфекцией. - СПб., 2004), «Миокардит при тяжелом течении брюшного тифа» (Клиническая медицина, 2005), «Брюшной тиф у военнослужащих советских войск в Афганистане: осложнения и причины летальных исходов» (Военно-медицинский журнал, 2005).
Структура и объем диссертации
Клиническая картина
БТ встречается во всех частях света и климатических зонах. Наибольшая заболеваемость в настоящее время регистрируется в развивающихся странах Азии и Африки, особенно в регионах с жарким климатом, плохим коммунальным устройством населенных пунктов, низким уровнем санитарии, что в значительной степени касается Афганистана (Эбади Р. и соавт, 1985; Trabelsi М. et al., 1986; HoaN.T. et al., 1998).
К БТ существует всеобщая восприимчивость. Преобладающее число заболевших среди взрослых регистрируется в возрасте 15—29 лет (Рагоза Н.И., Ка-ценовичА.Л., 1935; Захарова Л.В., 1981).
Возбудителем заболевания является брюшнотифозная палочка — Salmonella typhi (S. typhi), относящаяся к роду Salmonella, семейству кишечных - Епerobacteriaceae. S. typhi имеет форму палочки, подвижная благодаря наличию перитрихиальных жгутиков, спор и капсул не образует, грамотрицательная, красится всеми анилиновыми красками, факультативный анаэроб. Содержит два основных антигенных комплекса — соматический (термостабильный) О-антиген и жгутиковый (термолабильный) Н-антиген.
Патогенез БТ чрезвычайно сложен и является предметом непрекращающихся научных споров. Нет сомнений лишь в том, что воротами инфекции служит пищеварительный тракт. Как происходит дальнейшее развитие болезни, высказываются лишь предположения. Наиболее принятой является разработанная еще в 1924-1934 гг. Ш. Ашаром и В. Лаверне (цитировано по Лобзи-ну Ю.В, 2000) фазовая теория патогенеза. На основе ее выделяют следующие основные звенья: внедрение возбудителя в организм, развитие лимфаденита, бактериемия, интоксикация, паренхиматозная диффузия, выделение возбудителя, формирование иммунитета и восстановление гомеостаза.
S. typhi попадают в организм человека через рот, достигают нижнего отдела тонкой кишки, внедряются в солитарные и групповые фолликулы (пейеровы бляшки), а затем по лимфатическим путям проникают в мезентериальные лимфатические узлы. Лимфатический аппарат отвечает продуктивной воспалительной реакцией с образованием инфекционных гранулем. Происходит фагоцитоз возбудителя клетками СМФ. Часть бактерий выживает внутри макрофагов и, после внутриклеточного размножения, попадает в лимфатические сосуды, а по ним в кровоток, вызывая бактериемию, сохраняющуюся на протяжении всего лихорадочного периода. В результате бактерицидного действия крови часть микробов гибнет с выделением эндотоксина, который вызывает интоксикацию организма. Появление бактериемии соответствует началу клинических проявлений болезни. Сальмонеллы разносятся током крови по всему организму и фиксируются в различных органах, где захватываются элементами СМФ. В зависимости от ее функционального состояния микробы либо погибают, либо размножаются и обусловливают различные очаговые поражения. Из тканевых очагов S. typhi повторно поступают в ток крови, усиливая и поддерживая бактериемию, проникают в печень и желчный пузырь, где размножаются и вместе с желчью выделяются в просвет кишечника. Часть сальмонелл выводится с испражнениями, а часть снова внедряется в лимфатические образования кишечника. Одновременно с диссеминацией начинается очищение организма путем выведения S. typhi через печень, кишечник и другие органы (почки, слюнные, потовые железы). В конечном счете, брюшнотифозные палочки уничтожаются, болезнь угасает и наступает выздоровление.
На современном этапе ведущая роль в патогенезе БТ отводится эндотоксину (Еровиченков А.А., Трегуб А.В., 1985; Лобзин Ю.В, 2000; Hornick R.B., 1970а, 1970b; Butler Т. et al., 1978; Moudgil K.D. et al., 1985). Биологическая активность эндотоксина, выделяемого сальмонеллами, определяется липиднои фракцией (липид А) соматического О-антигенного комплекса, которая определяет токсичность и пирогенность, вызывает другие патологические изменения в организме. Каковы механизмы, посредством которых эндотоксин вызывает характерные признаки БТ (лихорадку, лейкопению и др.), полной ясности нет.
Экспериментальными исследованиями установлен чрезвычайно широкий спектр биологической активности эндотоксина, выделяемого грамотрицатель-ными палочками. Независимо от источника, он обладает способностью вызывать ряд патологических реакций (образовывать и высвобождать классические медиаторы острого неспецифического воспаления — гистамин, серотонин, плазменные кинины, простагландины, лизосомальные ферменты, анафилоток-сины и др.), повреждать эндотелий сосудов, способствовать развитию системной коагулопатии с образованием внутрисосудистых микротромбов, угнетать митохондриальные окислительные реакции, увеличивать проницаемость клеточных и лизосомальных мембран, повреждать клетки крови и систему комплемента, активировать калликреин-кининовую систему, стимулировать систему макрофагов и неспецифического иммунитета, вызывать селективную пролиферацию и плазматизацшо В-лимфоцитов и др. Патогенность сальмонелл в какой-то степени определяют и «ферменты агрессии», к которым относятся гиалуронидаза, фибринолизин, лецитиназа, гемолизин, гемотоксин, каталаза и др. (Лыткин М.И. и соавт., 1980; Езепчук Ю.В., 1985; Rosenstreich D.L. et al., 1977; Morrison D.C., 1983; Giercksky K.-E., 1984).
Эндотоксин оказывает выраженное нейротропное действие с поражением нервных центров и развитием в них процессов торможения. Клинически это характеризуется инфекционно-токсической энцефалопатией, которая проявляется в своеобразной заторможенности больных, затуманенности сознания. Эндотоксин действует также на нервные симпатические окончания чревного нерва и на вегетативные ганглии, что приводит к трофическим и сосудистым нарушениям в слизистой оболочке и лимфатических образованиях тонкой кишки, их некрозу и образованию язв (Носов С.Д., 1982; Goodpasture E.W., 1937). Вви ду пареза двигательной иннервации кишечника и угнетения выработки пищеварительных ферментов развиваются запоры и метеоризм. Газы, раздувая кишечник, затрудняют экскурсию диафрагмы, нарушают сердечно-сосудистую и дыхательную деятельность, способствуют перфорации язв.
Установлено, что эндотоксины, выделяемые грамотрицательными палочками, вызывают одинаковые симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС). В ответ на его введение лабораторным животным развивается характерная гипотензия, рефрактерная к интенсивной трансфузионной терапии и введению кардиотонических средств (Jacobs E.R., 1985; Snell R.J., Parillo J.E., 1991). Это связано с уменьшением периферического сопротивления за счет уменьшения тонуса резистивных сосудов (Диков И., 1982) и угнетением сердечной деятельности (Василенко В.Х. и соавт., 1989; HmshawL.B., 1985).
Полагают, что кардиопрессантное действие эндотоксина связано с белковой фракцией, названной "миокардугнетающая субстанция", которая была выделена из крови больных и лабораторных животных (HoIIenberg S.M. et al., 1989). Артериальное и венозное давление снижается, скорость кровотока замедляется. Токсическое поражение солнечного сплетения и чревных нервов ведет к перераспределению крови, притоку ее к органам брюшной полости, что способствует уменьшению массы циркулирующей крови и венозного возврата к сердцу, снижению систолического и минутного объема сердца. Гемодинами-ческие нарушения сочетаются с развитием дистрофических и воспалительных изменений в мышце сердца, которые во многих случаях могут принимать характер инфекционного миокардита (Палеев Н.Р. и соавт., 1982а).
В генезе повреждений миокарда при БТ, кроме эндотоксина, играют роль многие другие факторы, в частности нарушения нервнорефлекторной регуляции сердца (Постовит В.А., 1988), поражения миокарда аллергического характера (Тапочко К.Г., 1958), электролитные сдвиги и дефицит никотиновой кислоты (Трохименко М.З., 1968; Khosla S.N., 1981), метаболические, гормональные и ферментативные сдвиги (Бунин К.В., 1957), гипоксия миокарда,
Методы исследования отдельных органов
Изменения в лимфоидной ткани кишечника выявлены у всех умерших. Они характеризовались пятью классическими стадиями: I — мозговидное набухание, II — некроз, III — образование язв, IV — стадия чистых язв, V — заживление.
В I стадию болезни обнаруживались значительно увеличенные групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки), выступавшие над уровнем слизистой оболочки, на ощупь мягкие, сочные, с серовато-красной поверхностью, часто неровной в виде извитых валиков. Сливаясь, бляшки достигали значительных размеров (до 18x5 см). Солитарные фолликулы представляли собой серо-красные зерна диаметром до 0,8 см. Слизистая оболочка в промежутках между измененной лимфоидной тканью выглядела утолщенной, отечной, гипереми-рованной, с мелкоочаговыми кровоизлияниями (острый катаральный энтерит).
При микроскопическом исследовании выявлено, что гиперплазия лимфоидной ткани кишки связана с пролиферацией лимфоидных элементов и накоплением мононуклеарных клеток (рис. 3-4). Большинство их отличалось крупными размерами, обильной пенистой слегка эозинофильной цитоплазмой, часто с наличием в ней других клеток, и одним большим округлым или овальным светлым ядром, смещенным к периферии (рис. 5 б). Это так называемые «тифозные клетки». При иммуногистохимическом исследовании эти клетки давали яркую реакцию с антителами к маркерам CD68 и Мас387, что свидетельствует об их мак-рофагальном происхождении (рис. 6).
Количество «тифозных клеток» в лимфоидной ткани нарастало постепенно, группируясь в гранулемы к исходу 1-й недели. Гранулемы представляли собой компактные скопления в основном макрофагов, в малом количестве обнаруживались лимфоциты, плазматические клетки, нейтрофильные лейкоциты (рис. 5, 6). В дальнейшем гранулемы сливались, образуя обширные участки, состоящие Рис. 3. Подвздошная кишка, стадия мозговидного набухания, а - начало гиперплазии лимфоидного фолликула, б - пролиферация лимфоидных клеток. В первичном фолликуле (показан стрелкой) центр размножения не выражен. Б-ной Т., 19 лет, 7 сут. Окраска гематоксилином и эозином, а - х50. б - х200.
Подвздошная кишка, стадия мозговидного набухания, а - дальнейшая гиперплазия лимфоидного фолликула, б — пролиферация лимфоидных элементов и макрофагов, формирование и слияние гранулем (более светлые поля). Де-сквамация слоя М-клеток с оголением поверхности бляшки. Б-ной Т., 19 лет, 7 сут. Окраска гематоксилином и эозином, а - х50. б - х400. Рис. 5. Подвздошная кишка, стадия мозговидного набухания, а - брюшнотифозная гранулема, б - преобладание в гранулеме «тифозных клеток», малочисленные лимфоциты, плазматические клетки, единичные нейтрофилы. Б-ной Т.. 19 лет, 7 сут. Окраска гематоксилином и эозином, а - х200. б - 630.
Подвздошная кишка, стадия мозговидного набухания. Активная экспрессия антигена Мас387 макрофагами - «тифозными клетками» (коричневое окрашивание). «Фагоцитоз» лимфоцитов (показан стрелками). Б-ной Т., 19 лет, 7 сут. Окраска LSAB-методом, докрашивание гематоксилином. хбЗО. из «тифозных клеток». Они замещали лимфоиднуїо ткань, нередко полностью, и выходили за пределы лимфоидных образований, распространяясь на подслизи
Интрамуральные сосуды сердца
Увеличение размеров печени зарегистрировано в 76,2 ± 6,6 % историй болезни. Гепатомегалия определялась уже на первой неделе заболевания более чем в половине случаев, прежде всего у больных, госпитализированных в тяжелом состоянии. Чаще всего печень выступала из-под края реберной дуги на 2—3 см, максимально — на 7 см. С нарастанием тяжести заболевания увеличивались и размеры печени. В третьей части наблюдений отмечалась болезненность ее края при пальпации.
Показатели уровня билирубина в сыворотке крови имелись в 31 истории болезни. Гипербилирубинемия зафиксирована у 48,4 ± 9,0 % больных. Она появлялась, как правило, вскоре после развития осложнений, прежде всего шока (6 случаев), а также разлитого гнойно-фибринозного перитонита, абсцедирую-щей пневмонии и миокардита (по 2 случая). Средний уровень общего билиру 185 бина составил 24,3 ±3,2 мкмоль/л, максимальный - 75,5 мкмоль/л. В большинстве случаев, за редким исключением, гипербилирубинемия была обусловлена прямой фракцией (в среднем 12,8 ± 2,8 мкмоль/л). Уровень непрямого билирубина в среднем составил 15,0 ±1,9 мкмоль/л. Сумма показателей прямого и непрямого билирубина не равна показателю общего билирубина в связи с тем, что фракции определялись не во всех случаях.
Желтушность склер наблюдалась только у 4,8 ± 3,3 % больных. Отсутствие желтухи у преобладающего большинства пациентов можно объяснить невысоким уровнем общего билирубина, не достигавшим клинической пороговой величины в 35 мкмоль/л. Методом корреляционного анализа установлено, что конъюгированный и неконъюгированный билирубин были связаны между собой (г = 0,33; р 0,05), что отвергает участие в развитии билирубинемии гемолиза или механического блока. Следовательно, можно предположить, что основным механизмом гипербилирубинемии является паренхиматозный фактор, связанный с повреждением печеночных клеток.
При изучении активности аминотрасфераз в сыворотке крови (данные имелись в 17 случаях) выяснено, что активность аспартатаминотрансферазы колебалась в пределах от 0,15 до 2,53 ммоль/(ч-л), в среднем составила 1,10 ± 0,19 ммоль/(ч-л). Активность этого фермента превышала верхнюю границу нормы, соответствующую 0,50 ммоль/ (ч-л), у 78,6 ± 11,0 % больных. Активность ала-нинаминотрансферазы была в пределах 0,30-5,20 ммоль/(ч-л), в среднем соста-вив 1,82 ± 0,32 ммоль/(ч-л). Она превосходила верхнюю границу нормы, равную 0,80 ммоль/(ч-л), у 77,8 ± 9,8 % больных. Как видно, средний уровень активности обоих ферментов был повышен в 2,2-2,3 раза, что соответствует умеренной гиперферментемии (Камышников B.C., 2000).
Считается, что увеличение уровня активности аминотрасфераз характерно для поражений печени и миокарда. В наших наблюдениях гиперферментемия возникла после развития таких осложнений как шок (6 случаев), абсцедирую-щая пневмония, перитонит, сепсис (в сумме 6 случаев), миокардит (3 случая). Стало быть, у большинства больных с гиперферментемией наблюдались гемо-динамические нарушения, связанные с шоком и миокардитом.
На основании вышеизложенного можно предположить, что одной из причин развития гипербилирубинемии и гиперферментемии у больных БТ является ишемическое повреждение печени с цитолизом гепатоцитов вследствие цирку-ляторных расстройств центрального и периферического генеза.
Острый гепатит клинически диагностирован у 13,0 ± 3,8 % пациентов, острая печеночная недостаточность — у 27,3 ±5,1 %. Клиническая картина острого холецистита наблюдалась у 2-х больных (1,8 ± 1,3 %). Им была выполнена холецитэктомия. При гистологическом исследовании установлен флегмоноз-ный холецистит.
Таким образом, для тяжелых форм БТ с летальным исходом свойственно закономерное поражение печени. Обнаруженные изменения гепатоцитов, портальных трактов и сосудов являются морфологическим субстратом инфекционного интерстициального активного гранулематозного гепатита. По терминологии ряда авторов (Серов В.В., Лапиш К., 1989; Комарова Д.В., Цинзерлинг В.А., 1999; и др.), его следует отнести к неспецифическому реактивному гепатиту, однако выявление гранулем с тифозными клетками у 34,9 ± 5,9 % умерших ставит вопрос о его специфическом характере. При шоке встречались микроцирку-ляторные нарушения, признаки ДВС и центролобулярные некрозы. Клинически гепатит при БТ проявился гепатомегалией, небольшим повышением концентрации билирубина, гипоальбуминемией, гипергаммаглобулинемией, умеренным ростом сывороточной активности аминотрансфераз, что дало основание в ряде случаев при жизни диагностировать острый гепатит и печеночную недостаточность. Как показало исследование, довольно значительные морфологические изменения печени не находили адекватного клинико-лабораторного отражения.
Непосредственные причины смерти
Патогенез БТ сложен и до конца не раскрыт. Основная трудность изучения данного вопроса связана с тем, что БТ в патогенетическом отношении является очень сложной инфекцией: бактериемия с последующей диссеминацией возбудителя по организму, вовлечение в процесс различных органов и тканей, разнообразие осложнений, возможность рецидивов — вот далеко не полный перечень аспектов, не расшифрованных с необходимой полнотой. К числу недостаточно освещенных вопросов следует отнести и такие как механизмы иммунитета, в частности, роль клеточных и гуморальных факторов в борьбе с возбудителем.
Как предполагается, начальный этап патогенеза связан с инвазией S. typhi в лимфоидные фолликулы кишечника и мезентериальные лимфатические узлы, откуда в дальнейшем сальмонеллы и их антигены проникают в кровь, печень, селезенку, костный мозг и другие органы. Степень участия указанных органов в инфекционном процессе определяет интенсивность иммунного ответа и характер развития заболевания.
Внедрение возбудителя влечет за собой развитие воспаления, проявляющегося в виде инфекционных гранулем, основу которых составляют скопления мононуклеарных клеток, нередко содержащих в цитоплазме возбудитель (Яглинский В.А., 1969; Kaiserling Е. et al., 1972). Эти иммуноморфологические структуры обеспечивают локализацию инфекции, выполняя важную защитную функцию в системе клеточного иммунитета (Ягуд С.Л., 1977; Серов В.В., Пауков B.C., 1995). Препятствуя генерализации инфекционного процесса, гранулемы не всегда справляются с этой функцией. По мнению А.А. Обгольц (1989), возбудитель вызывает гибель клеток с развитием очага некроза, что приводит к выходу S. typhi за пределы гранулематозного барьера и развитию бактериемии. Данные принципиальные положения подтверждены и детализированы нашими исследованиями (раздел 4.1).
Было установлено, что в лимфоидных органах (фолликулах кишки, лимфатических узлах брыжейки, селезенке) в ответ на проникновение S. typhi возни 244 кает однотипная иммунная реакция. Суть ее заключается в развитии продуктивного воспаления с образованием гранулем, клеточную основу которых составляют мононуклеарные клетки. Это морфологический субстрат специфической иммунной реакции, протекающей с явлениями гиперчувствительности замедленного типа (Маянский Д.Н., 1991; Назаренко Г.И., Кишкун А.А., 2000).
Наиболее выражено гранулематозное воспаление в местах внедрения S. typhi в организм человека - лимфоидных образованиях подвздошной кишки. В основе их поражения лежит формирование и прогрессирование гранулем, их некроз и образование язв. Используя иммуногистохимический метод исследования, нами было показано, что основу гранулем составляли макрофаги («тифозные клетки»), в меньшем количестве присутствовали Т4-лимфоциты и NK-лимфоциты, очень редко встречались Т8-лимфоциты.
Согласно современным представлениям (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1983; Фрейдлин И.С., 1984; Пауков B.C., 1986; Серов В.В., Пауков B.C., 1995; Nathan C.F., 1982; Shyderman R., Pike M., 1989), основная роль моноцитов-макрофагов в очаге гранулематозного воспаления заключается в неспецифической и специфической иммунной защите путем фагоцитоза микроорганизмов, секреции разнообразных монокинов, представлении антигенов, регуляции межклеточных взаимодействий. Вместе с тем, макрофаги сами являются объектом регуляторных влияний различных клеток, в первую очередь лимфоцитов.
Система Т-лимфоцитов осуществляет клеточные реакции иммунитета путем распознавания антигенных детерминант, элиминации антигенов и регуляции иммунного ответа. Т4-хелперам/индукторам отводится главная роль в распознавании. антигенов, запуске реакций клеточного и гуморального иммунитета, регуляции Т—Т и Т-В-клеточного взаимодействия, продукции лимфокинов, играющих основную роль в индукции гиперчувствительности замедленного типа. Лимфокины стимулируют практически любые эффекторные функции мо-нонуклеарных фагоцитов, включая их способность тормозить размножение микробов, паразитирующих в макрофагах, усиливать цитотоксичность. Т8 245 супрессоры/киллеры распознают антиген, секретируют лимфокины супрессии, взаимодействующие с Т- и В-лимфоцитами, а также осуществляют иммунный цитолиз путем прямого контакта и секретируя цитотоксические лимфокины (Пол У., 1987; Пальцев М.А., Аничков Н.М., 2001; Newton R., 1986; Nagata S. et al., 2000; Guy-Grand D., Vassalli P., 2002).
От характера взаимодействия Т-клеток с макрофагами зависит резистентность организма к инфекции. Гранулемы быстро очищаются от микробов, когда лимфоциты помогают в полной мере развернуться микробицидному потенциалу макрофагов. В условиях дефицита Т-лимфоцитов продолжительность пара-зитирования микробов в макрофагах резко возрастает (Маянский Д.Н., 1991).
Нами получены факты, свидетельствующие о значительных нарушениях иммунного ответа при тяжелом течении БТ. Во-первых, сам гранулематоз уже отражает несостоятельность СМФ. Он рассматривается как особая форма аллергии, связанная с гиперчувствительностью замедленного типа, ведущей к альтерации и иммунному воспалению с волнообразным течением (Серов В.В., Пауков B.C., 1995; Sell S., 1978). Во-вторых, о гиперактивности иммунной системы можно судить по резкому увеличению соотношения Т4/Т8 лимфоцитов в лимфоидных структурах кишечника. Вероятно, это связано с глубоким дефицитом Т8-лимфоцитов. Об этом говорит то, что в слизистой оболочке пораженной части кишки вне лимфоидных образований количество этих клеток оставалось значительным. Резкое снижение количества и активности Т8-супрессоров ведет к преобладанию влияния Т4-хелперов, что способствует сильному иммунному ответу, развитию аллергических и аутоиммунных процессов.
В чем же причина столь выраженного дефицита Т8-лимфоцитов? Есть основание полагать, что в какой-то мере это может быть обусловлено способностью S. typhi воздействовать на иммунные органы и блокировать Т8 лимфоциты. Возможно, это связано с акцидентальной инволюцией тимуса, влекущей за собой различные нарушения созревания, дифференцировки и функциональной активности субпопуляций Т-лимфоцитов (Не Y.W., 2000). Причины этого явления не раскрыты и требуют специальных исследований.
Можно думать, что в условиях иммунопатологических реакций определенное значение в реализации антиинфекционного иммунитета играют NK-лимфо-циты (естественные киллеры), на что указывает их относительно высокая концентрация в структурах иммунной системы кишечника. Эти клетки осуществляют спонтанный, не опосредованный антителами, цитолизный эффект, в связи, с чем не страдают при дефектах Т-системы и служат в качестве ранней защиты против интрацеллюлярных микроорганизмов (Серов В.В., Пауков B.C., 1995).
Участие гуморальных факторов иммунитета в локализации инфекции доказывает присутствие в пораженных пейеровых бляшках многочисленных В-лимфоцитов и плазматических клеток. В-лимфоциты находились главным образом в составе лимфатических фолликулов. Здесь же выявлялись в небольшом количестве Т4-лимфоциты, необходимые для пролиферации и дифференциров-ки В-лимфоцитов в плазматические клетки. Последние довольно тесно располагались во всех отделах гиперплазированных бляшек.
По вопросу о причинах некротизации «тифозных гранулем» высказывались разные мнения. Долгое время была популярной гипотеза об аллергическом генезе, связанная с развитием гиперергического воспаления по типу феномена Артюса. В настоящее время эта гипотеза подвергается сомнению, поскольку, по мнению А.В. Цинзерлинга (1993), БТ не свойственны выраженные аллергические реакции. М.А. Мир-Касимов (1947) некроз связывал с тромбозом питающих пейеровы бляшки сосудов, которые сдавливаются гиперплазированной лимфоидной тканью. По мнению В.А. Постовит (1988), основная роль принадлежит тифозным палочкам и их токсинам, опосредствующее значение имеет токсическое повреждение кровеносных сосудов и вегетативных ганглиев.
