Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Проблемы выбора адекватных методов лечения болезни иценко-кушинга (обзор литературы) 8
1. Современные методы лечения БИК 8
1.1. Хирургическое лечение БИК 9
1.2. Лучевые методы лечения БИК 15
1.2.1. Радиохирургия 16
1.2.2. Протонотерапия как радиохирургический метод лечения 18
1.3. Гипопитуитаризм в исходе хирургического и радиологического
методов лечения БИК 24
1.3.1. Клинические особенности вторичного гипопитуитаризма 26
1.4. Медикаментозная терапия БИК 29
2. Вопросы выбора метода лечения БИК 34
Глава 2. Объект и методы исследования
2.1. Общая характеристика пациентов 39
2.2. Критерии исключения 40
2.3. Методы исследования 40
2.3.1. Клинико-лабораторные методы обследования больного 40
2.3.2. Инструментальные методы обследования 42
2.4. Методика протонного облучения гипофиза 43
2.5. Принципы оценки результатов радиохирургического лечения..44
2.6. Статистический анализ 46
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Результаты обследования пациентов перед протонотерапией
3.1.1. Результаты клинического обследования 47
3.1.2. Данные основных гормональных показателей 51
3.1.3. Оценка проведенных диагностических тестов 56
3.1.4. Характеристика состояния аденогипофиза у пациентов с БИК перед протонотерапией по данным MPT 59
3.2. Результаты радиохирургического лечения пациентов 65
3.2.1. Результаты лечения пациентов без аденомы гипофиза
3.2.1.1. Динамика основных симптомов гиперкортицизма 67
3.2.1.2. Динамика изменений основных гормональных показателей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси 69
3.2.1.3. Отсутствие эффекта и развитие рецидивов БИК после ПТ... 73
3.2.2. Результаты лечения пациентов с аденомой гипофиза
3.2.2.1. Динамика основных симптомов гиперкортицизма 76
3.2.2.2. Динамика изменений основных гормональных показателей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси 77
3.2.2.3. Отсутствие эффекта и развитие рецидивов БИК после ПТ ...73
3.2.3. Характеристика постлучевого гипокортицизма 84
3.2.4. Результаты обследования пациентов с длительностью ка-тамнестического наблюдения после ПТ более 10 лет 86
3.3. Динамика изменений состояния гипофиза после ПТ по данным
МРТ 92
3.4. Анализ лучевых реакций и повреждений 96
Глава 4. Сравнение результатов лечения и их обсуждение..99
Заключение
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список иллюстраций 112
Список литературы
- Лучевые методы лечения БИК
- Клинико-лабораторные методы обследования больного
- Характеристика состояния аденогипофиза у пациентов с БИК перед протонотерапией по данным MPT
- Отсутствие эффекта и развитие рецидивов БИК после ПТ
Лучевые методы лечения БИК
В настоящее время для лечения болезни Иценко-Кушинга применяются два основных метода, направленных непосредственно на устранение этиологической причины заболевания: это транссфеноидальная аденомэкто-мия (ТСА) и радиохирургия. Учитывая неоднозначность подходов к выбору тактики лечения болезни Иценко-Кушинга, необходимо более подробно рассмотреть эти методы.
Транссфеноидальная аденомэктомия (ТСА) зародилась еще на рубеже XX столетия [268] и открыла новую эпоху в лечении эндоселлярных опухолей гипофиза, в том числе и кортикотропином. В период с 1912 по 1925 гг. американский хирург Гарвей Кушинг модифицировал транслабиальный доступ к гипофизу [80, 115], после возрождения этой хирургической техники доктором Hardy в конце 1960-х годов [108, 109, ПО] транссфеноидальная аденомэктомия стала ведущим хирургическим методом лечения аденом гипофиза [94, 99, 104, 274] (рис.1). В нашей стране используется транссфенои-дальный доступ к селлярной области в модификации д.м.н. Ю.К. Трунина -нейрохирурга НИИ НХ им. Бурденко [35].
Схема оперативного доступа к гипофизу при трансназальном транс сфеноидальном подходе К настоящему времени опубликовано большое количество работ, посвященных результатам ТС А вообще [183, 277] и для болезни Иценко-Кушинга в частности [61, 62, 129, 178, 221, 240, 247, 249, 250, 257, 269]. На сегодняшний день общепризнанно, что транссфеноидальная селективная аденомэктомия является одним из наиболее оптимальных методов лечения БИК. Она приводит к быстрой ликвидации гормональных нарушений и стойкой клинико-биохимической ремиссии заболевания в 70-90% случаев [51,93, 145,150,181, 190,217,264].
Успех нейрохирургического лечения во многом зависит от правильности дифференциального диагноза между БИК и другими формами гипер-кортицизма (при которых транссфеноидальная операция неэффективна) и точной топографо-анатомической локализации АКТГ-секретирующей аденомы с помощью современных методов топической диагностики (КТ, МРТ) [28,54,70,144,261].
Фактором, бесспорно влияющим на эффективность транссфеноидаль-ной операции при БИК, является обнаружение аденомы гипофиза во время операции: в некоторых случаях, даже после тщательного поиска, нейрохирургам не удается найти изменений в гипофизарной ткани. При неудачной попытке обнаружения аденомы эффект от транссфеноидальной операции
Манченко О.В. бывает крайне низкий [43, 61]. В такой ситуации многие хирурги считают целесообразным производить секторальную резекцию гипофиза или тотальную гипофизэктомию [62, 78, 128].
Отсутствие признаков микроаденомы гипофиза во время операции может быть обусловлено диагностической ошибкой или наличием у больного АКТТ-секретирующего эктопического синдрома, при котором гипофизэкто-мия неэффективна [46, 107, 111, 118, 137, 199, 212]. Во избежание подобной ситуации для более точной локализации источника АКТТ в предоперационную подготовку в настоящее время включают селективную катетеризацию больших каменистых синусов [56, 97, 153, 156,162, 170,197,204, 259, 276].
В случаях, когда в ходе операции не удается обнаружить аденому гипофиза, для определения дальнейшей хирургической тактики Perrin с соавторами [205] предложили производить срочное интраоперационное гистологическое исследование нескольких микроучастков аденогипофиза с последующим использованием иммуногистохимической техники для выявления микроаденомы или узелковой гиперплазии кортикотрофов. Эта методика нередко позволяет выявить опухолевые клетки в макроскопически нормально выглядящей гипофизарной ткани и заметно повысить эффективность лечения [149, 220, 260]. С той же целью некоторые авторы предлагают проводить интраоперационный мониторинг уровня АКТГ в кавернозных синусах, что позволяет определить радикальность удаления аденомы по степени снижения уровня гормона в оттекающей от гипофизарной области венозной крови [81, 173,174].
В случаях, когда микроаденома обнаруживается во время операции и подтверждается гистологически, количество пациентов с клинико-биохимической ремиссией БИК после транссфеноидальной аденомэктомии увеличивается до 92-96% [269].
Среди факторов, влияющих на эффективность ТСА, многие авторы выделяют размеры аденомы и топографо-анатомическое расположение опухоли по отношению к кавернозным синусам. По данным разных авторов, при экстраселлярном распространении кортикотропиномы ремиссия достигается значительно реже, чем при ее эндоселлярном положении [10, 101, 277]. Это связано с большой частотой инвазии АКТГ-секретирующих мак-роаденом в кавернозный синус, что затрудняет их радикальное удаление. Однако, Bochicchio и соавторы [61], проанализировав большую серию больных (около 700 человек), оперированных по поводу БИК в 25 клиниках Европы, не получили достоверной корреляции размеров и распространения опухоли с эффективностью аденомэктомии.
К сожалению, несмотря на значительные успехи в области ТСА, достигнутые к настоящему времени, добиться полного излечения заболевания удается не всегда. Примерно у 15-25% пациентов развивается рецидив БРПС [51, 52, 101]. Основным фактором риска развития рецидива считается неполное удаление аденомы, чаще всего связанное с ее инвазией в кавернозный синус [235].
Существует несколько прогностических факторов, позволяющих предположить вероятность развития рецидива БИК. Известно, что пациенты с более высокими послеоперационными значениями кортизола плазмы, более выраженной реакцией АКТГ на введение кортиколиберина после опера-ции или более коротким периодом послеоперационного гипокортицизма, имеют значительно более высокий риск рецидива. Так, в случаях радикального удаления опухоли у пациента развивается клиническая картина надпо-чечниковой недостаточности, подтверждаемая гормональными исследованиями.
Клинико-лабораторные методы обследования больного
Кроме того, при их использовании отсутствует повреждение кожи, поскольку, в отличие от фотонных пучков, при которых максимум ионизации расположен вблизи поверхности (около 5 мм), при протонном облучении доза на входе в ткани минимальна и уже на расстоянии 4-5 мм от края поля доза составляет 1% дозы в центре. Радиобиологический и клинический опыт работы с пучками протонов высокой энергии (200 МэВ) показал, что они обладают примерно такой же относительной биологической эффективностью, как и рентгеновское излучение с энергией 250 кВ [47].
Разработанная методика облучения гипофиза позволяет подвести всю необходимую дозу к опухоли одномоментно, за один сеанс, а не фракци-онно за 20-25 сеансов, как при традиционной гамма-терапии. Получаемый эффект сравнивают с хирургической аденомэктомией. Кроме того, как показали сравнительные исследования последних лет, при использовании радиохирургической техники (протонотерапии, гамма-ножа) для лечения гормонально-активных опухолей гипофиза достигается более быстрый гормональный и клинический ответ по сравнению с традиционной гамма-терапией [42, 90].
Опыт применения радиохирургии - протонотерапии и гамма-ножа -показал, что она может быть использована как самостоятельный радикальный метод лечения БИК [20, 74, 116, 141, 161, 227].
При оценке отдаленных результатов протонотерапии у пациентов с БИК, проведенной в ГУ ЭНЦ РАМН (максимальный период наблюдения составил более 20 лет) установлена достаточно высокая эффективность данного метода: клинико-биохимическая ремиссия была достигнута у 89% больных [18]. Причем у пациентов молодого возраста, а также при легкой и средней форме течения заболевания клиническая ремиссия наблюдалась в 96% случаев, что соотносится с результатами других исследований [19, 27, 38].
Анализ зависимости клинического эффекта от применяемых в радиохирургии доз облучения позволил заключить, что поглощенная доза излучения в центре мишени должна быть не менее 55-60 Грей [12, 225], а толерантная доза для близко расположенных критических зон должна составлять не более 20 Грей для кавернозного синуса и не более 8-10 Грей для перекреста зрительных нервов [136, 189, 237, 263, 265]. При этом сроки наступления клинической и гормональной ремиссии БИК варьируют достаточно в широких пределах (от 6 месяцев до 2-х лет) и зависят от степени тяжести заболевания, возраста больных и, вероятно, радиочувствительности гормонально-активных опухолевых клеток аденогипофиза.
Комбинирование радиохирургии - протонотерапии и гамма-ножа - с другими видами лечения, в частности, с односторонней адреналэктомией и фармакотерапией, позволяет, как правило, достигать клинического улучшения и ремиссии заболевания за более короткий промежуток времени. Так, опыт применения ингибиторов стероидогенеза (аминоглюте-тимид) в пред- и послелучевой периоды (2 месяца до облучения и 2 месяца после) свидетельствует о сокращении, в ряде случаев, сроков наступления клинического улучшения. В то же время было отмечено, что протонное облучение гипофиза на первом этапе лечения тяжелой формы БИК не обеспечивает должного клинического эффекта. С целью снятия синдрома сдавления, обусловленного размерами макроаденомы, при прогрессирующих неврологических нарушениях на первом этапе лечения таких больных предпочтение отдается хирургическому лечению (трансназальной транссфеноидальной аденомэктомии) как наиболее радикальному методу устранения источника гиперкортицизма [12, 19].
Возможно также применение радиохирургии — протонотерапии и гамма-терапии - на стадии неполной ремиссии заболевания или продолженного роста аденомы после нерадикально проведенной транссфеноидальной аденомэктомии [121, 122, 154].
В радиологии к лучевым осложнениям относятся лучевые реакции и лучевые повреждения [41] (по классификации С.Н. Александрова и Л.П. Симбирцевой, 1980) . Под лучевыми реакциями подразумевается комплекс местных и общих патологических изменений, возникающих временно и характеризующихся спонтанным обратным развитием. По срокам возникновения после воздействия ионизирующего излучения лучевые реакции разделяются на непосредственные - возникающие в первые 2-5 суток, ранние - до 6 месяцев после облучения и поздние — возникающие через 6 месяцев более после облучения.
Лучевые повреждения - это комплекс патологических изменений, характеризующийся невозможностью спонтанного обратного развития процесса. Лучевые повреждения делятся на ранние, возникающие до одного года и поздние - свыше одного года после облучения. В современной медицинской литературе встречаются описания таких осложнений радиотерапии как дисциркуляторная постлучевая энцефалопатия, мозговые нарушения [44, 58] и постлучевые радионекрозы [40, 117, 256].
Среди осложнений протонотерапии, как одного из радиохирургических методов, описаны единичные случаи темпоральной эпилепсии, дисфункции глазодвигательного нерва, снижения остроты зрения [38, 140]. При ретроспективном анализе результатов протонного обучения гипофиза у пациентов с БИК (523 случая), полученных за 18 лет в ЭНЦ РАМН, было показано, что частота неврологических осложнений не превысила 0,6%, в то время как проявления постлучевой энцефалопатии были зарегистрированы в 4% случаев [12].
Характеристика состояния аденогипофиза у пациентов с БИК перед протонотерапией по данным MPT
Большинство симптомов недостаточности гипофизарных гормонов подобны тем, которые встречаются при первичном поражении периферических желез, однако имеются некоторые особенности в клинической картине. Так, при вторичной надпочечниковой недостаточности, в отличие от первичной формы, не наблюдается гиперпигментации. У женщин с длительно существующим дефицитом АКТГ обычно происходит снижение аксиллярного и пубарного оволосения. Кроме того, при вторичной недостаточности надпочечников концентрация калия в сыворотке обычно бывает нормальной, т.к. надпочечниковая продукция альдостерона не зависит от АКТГ.
Симптомы тиреотропного дефицита при вторичном гипотиреозе такие же, как при первичном поражении щитовидной железы и, в зависимости от степени дефицита, могут иметь различную степень выраженности. Снижение памяти или снижение умственной активности, характерные для тяжелого гипотиреоза, у пациентов с БИК после облучения встречаются чаще, так как имеют сложный генез: помимо «вклада» тиреотропной недостаточности и непосредственно облучения, существенную роль здесь играет токсическое воздействие избытка кортизола на белое вещество головного мозга.
При вторичном гипогонадизме у мужчин выявляется снижение либидо, эректильная дисфункция; могут наблюдаться приступы жара («приливы»). При длительном существовании дефицита гонадотропинов развивается гинекомастия, замедляется рост волос на лице. У женщин репродуктивного возраста со сниженной секрецией гонадотропинов наблюдаются нарушения менструальной функции — от ановуляторных циклов до оли-го- или аменореи. Другие симптомы включают приступообразные «приливы», снижение либидо, сухость влагалища, диспареунию. Половое оволо
Обзор литературы 9R Манченка О.В. сение обычно сохранено, если нет сопутствующего дефицита АКТГ. У женщин в постменопаузе чаще выявляются симптомы дефицита других гормонов.
Симптомы, вызываемые дефицитом гормона роста у взрослых, включают снижение общего тонуса, сниженную толерантность к физическим нагрузкам, нарушенное соотношение количества жировой ткани по отношению к тощей массе.
Пролактин — единственный гормон гипофиза, чья секреция в здоровом организме тонически ингибируется допамином. У пациентов с болезнью Иценко-Кушинга после ТСА причиной гиперпролактинемии чаще бывает механическое повреждение ножки гипофиза, а после облучения, вероятнее всего, умеренный избыток пролактина связан с формированием вторичного «пустого турецкого седла». В любом случае, концентрация пролактина в сывортке при вторичной гиперпролактинемии обычно невысока и редко сопровождается галактореей как при гиперпролактинемии первично опухолевого генеза.
Полиурия и полидипсия с никтурией — классические признаки несахарного диабета, вызываемого дефицитом вазопрессина. У пациентов с БИК встречается как раннее послеоперационное осложнение примерно в 12-15% случаев. В литературе не описано ни одного случая повреждения задней доли гипофиза после протонотерапии.
Таким образом, вторичный гипопитуитаризм является одним из наиболее частых побочных эффектов лечения БИК как после применения хирургических, так и после радиологических методов лечения, и при отсутствии компенсации значительно снижает качество жизни пациентов. Требуется регулярное наблюдение за больными для своевременного выявления признаков развития дефицита гормонов и подбора адекватной заместительной гормональной терапии.
В настоящее время нет эффективных фармакологических препаратов, способных привести к ремиссии БИК, поскольку все они обладают весьма существенным недостатком: при их отмене вновь быстро возвращаются все симптомы БИК, а значения кортизола и АКТГ достигают исходного уровня. В связи с этим медикаментозная терапия как самостоятельный метод лечения кортикотропином не применяется. Фармакологические средства при БИК используются в качестве вспомогательной терапии в сочетании с хирургическими и лучевыми методами лечения БИК, при наличии противопоказаний к хирургическому и радиохирургическому лечению [195].
Точный механизм действия нейромодуляторов до конца пока неясен: вероятнее всего, снижение секреции АКТГ происходит за счет воздействия на гипоталамо-гипофизарную ось. Однако, несмотря на центральные механизмы действия, нейромодуляторы обладают низкой эффективностью при БИК: по данным различных авторов, лишь у 40-50% пациентов на Глава Обзор литературы 30 Манченко О. В. блюдается временный положительный эффект в виде снижения уровня АКТГ и кортизола в плазме [6, 151, 172].
Применение препаратов третьей группы - антагонистов глюкокор-тикоидов - в настоящее время находится на стадии клинических испытаний и предполагается, что наилучший их эффект может быть достигнут в лечении АКТГ-независимого синдрома Кушинга. Данные об использовании этих препаратов в лечении БИК - единичны [223].
Таким образом, на сегодняшний день препаратами выбора для медикаментозного лечения БИК являются ингибиторы стероидогенеза. Предпочтение и в нашей стране, и за рубежом отдается кетоконазолу (низора-лу), который, активно вовлекаясь в процессы стероидогенеза, быстро подавляет секрецию кортизола [71, 241]. Кроме того, кетоконазол обычно хорошо переносится больными и при его использовании в качестве монотерапии получены наилучшие результаты - около 70% положительного эффекта. Некоторые авторы предлагают использовать кетоконазол как основной метод лечения БИК у пожилых пациентов и при рецидивах БИК [58].
Отсутствие эффекта и развитие рецидивов БИК после ПТ
Первые положительные результаты лечения отмечались уже через 3-6 месяцев после ПТ с достижением максимального эффекта через 1-1,5 года. Основным гормональным показателем эффективности лечения была динамика уровня экскреции свободного кортизола и кортизола и АКТГ плазмы. Положительный клинический эффект через год после ПТ наблюдался у 88,6% пациентов группы без визуализации аденомы гипофиза и у 94,1% пациентов группы с выявленной аденомой гипофиза. При этом клинико-гормональная ремиссия с нормализацией уровня гормонов наблюдалась у 81,1% пациентов группы без визуализации аденомы гипофиза и у 70% пациентов группы с выявленной аденомой гипофиза.
Отсутствие эффекта после ПТ наблюдалось у 10% пациентов группы без визуализации аденомы гипофиза (6/59). У одной из шести пациентов с отрицательной БДМП через 6 месяцев после ПТ были обнаружены объемные образования обоих легких с поражением парааортальных лимфоузлов; у остальных пациентов возникло подозрение на АКТГ-эктопированный синдром без выявленной локализации. Двое из них принимают ингибиторы стероидогенеза, продолжается поиск эктопированного очага; трем больным с тяжелым течением БИК произведена 2-сторонняя адреналэктомия. Таким образом, основной причиной отсутствия эффекта после ПТ у пациентов группы без визуализации аденомы гипофиза явилась неточная диагностика формы гиперкортицизма, что требует внедрения дополнительных диагностических методов у этой когорты больных (проба с десмопрессином, катетеризация верхнего каменистого синуса).
Отсутствие эффекта лечения и дальнейшее прогрессирование БИК после ПТ в группе пациентов с выявленной аденомой гипофиза наблюдалось у трех больных (4,5%): у 16-летнего пациента с кистозной аденомой Заключение 106» МанченкоО.В. гипофиза? (при; последующем послеоперационном: гистологическом исследовании - аденомам гипофиза; с; множественными полиморфизмом ядер), у пациентки: с продолженными ростом аденомы гипофиза: после: транскраниальной аденомэктомиши у больной с эндоселлярной аденомой; гипофиза;
Рецидив БИК наблюдался- у двух больных: группы; с выявленной: аденомойігипофиза через 2 годапослеИТ (2/125 - 1,6%). ВІ группе пациенг тов без визуализации аденомы гипофиза за 5-летний период наблюдения не отмеченони одного рецидива БИК.
Через год после проведения ПТ отмечается достоверное уменьшение объема,гипофиза по данным;МРТ, причем более выраженноеу пациентов группы с выявленной аденомой гипофиза (р=0;001). У всех па-циентовшисходе протонотерапиипостепенно формируется «пустое» турецкое седло- у 20%; пациентов через 2 годашосле облучения; у 98% -через! 0 лет после ПТ(56/57);
Кистозные изменения, структуры аденогипофиза после ГГТ были? выявлены у 5 из 57 пациентов? группы с длительным катамнезом, при этому4 из них» отмечалось,затяжное: персистирующее течение БИК. Таким образом, исходом ПФ можно І считать формирование феномена«пус-того» турецкого седла; кистозные изменения: аденогипофиза после ПФ, вероятно, могут расцениваться как неблагоприятный фактор;
Лучевые осложнения (лучевые реакции и повреждения) в группахисследуемых пациентов встречалисьредко; Непосредственные лучевые реакции, наблюдаемые у 34,4% пациентов: (43/125) возникали; в первые суткшпосле: облучения; носили преходящий характер YL спонтанно- исчезали уже через сутки. Ранние: лучевые реакции выявлены не были. Поздние лучевые реакции в виде битемпоральной гемианопсии отмечались лишь у одной пациентки через 5 лет после проведения: ИТ (0,8%). Ранние лучевые повреждения ввиде застойных дисков III и IV
Манченко О.В. пар ЧМН наблюдались у одной пациентки через 3 месяца после ПТ (1/125 - 0,8%). Поздние лучевые повреждения наблюдались в одном случае у больной из группы с длительным катамнезом. Через два года после ПТ развилась офтальмологическая симптоматика, обусловленная парезом III, IV, VI пары зрительных нервов справа, на МРТ были выявлены постлучевые изменения в височных областях.
В группе пациентов с длительным катамнезом у одной больной с сочетанными лучевым воздействием в анамнезе (гамма-терапия в 1989 г., протонотерапия в 1996 г.) была выявлена менингиома левого крыла основной кости. Учитывая анамнез, нельзя исключить радиологически индуцированное происхождение образования.
Реализация плана лечения, имеющая своей целью постепенный лизис кортикотропиномы, приводит к повреждению части нормальных клеток гипофиза. Основным побочным действием протонотерапии, как и при ТСА, и при других методах лучевой терапии, является развитие гипо-питуитаризма. По данным проведенного исследования, в первую очередь развивается вторичная надпочечниковая недостаточность. ХНН наблюдалась у 20,3% пациентов группы без визуализации аденомы гипофиза и у 12,3% пациентов группы с выявленной аденомой гипофиза, средние сроки ее развития составили 1,5 - 1,75 лет. В группе пациентов с длительным катамнезом ХНН наблюдалась у 23% пациентов. Вторым после АКТГ снижается выработка 111, вторичный гипотиреоз отмечался у 28% пациентов. Наиболее ранимой оказалась гонадотропная функция. И хотя по времени выпадение гонадотропинов наблюдается вслед за АКТГ и ТТГ, по количеству пациентов с выявленным гипогонадизмом эта функция пострадала у наибольшего количества больных (45,3%). Однако показатели гипопитуи-таризма после ПТ не превышают таковые - по данным литературы - после ТСА.
