Введение к работе
Актуальность проблемы. Успехи современной диабетологии неразрывно связаны с достижениями последних лет в области изучения особенностей обмена веществ при сахарном диабете (СД). Существенным прорывом в понимании патогенеза заболевания явилось установление при СД таких метаболических феноменов, как неферментативное гликирование, усиление полиолового пути окисления глюкозы, процессов липопероксидации и ряда других.
В последние годы все чаще стали появляться сведения о возможном участие в патогенезе СД и нарушений пуринового обмена; особенно, затрагивающих его заключительные этапы - образование при участии фермента ксантиноксидазы (КО) мочевой кислоты (МК). Есть основания полагать, что пуриновый дисметаболизм сопричастен к патогенезу диабета и І (СД-1), и II (СД-2) типов.
МК и ее метаболиты имеют структурную схожесть с классическим диабетоге-ном аллоксаном и в эксперименте способны вызывать диабет близкий к СД-1 (Rock В, 1989)
Гиперурикемию (ГУ) рассматривают в качестве вероятного предиктора СД-2. В эпидемиологических исследованиях (Нага Н. et al., 1996; Kozek Е , 1996; Groop L. et al.. 1997) она нередко обнаруживает связь с компонентами так называемого метаболического синдрома (МС) - предстадией СД-2 (Дедов И.И., Фадеев В.В., 1998). Известно, что заболевания, обусловленные пуриновым дисметаболизмом (подагра, \ратный литиаз и прочие), близки по сопутствующей патологии и осложнениям к СД-2 (Балаболкин М.И. и др., 1991: Пытель Ю.А., Золотарев ИИ, 1995. Сура ВВ. и др., 1995; Мухин НА. и др., 1994-1997).
Не исключено, что связь МК с СД опосредована активацией КО. Ксангинок-сидазная реакция способна генерировать супероксид-анион - сильнейший индуктор свободно-радикального окисления (СРО) и р-цитотоксический агент (Бобырева Л.Е., 1996). Активация КО в культуре р-клеток человека приводит к угнетению как 1, так и II фаз исулиносекрешш (Shehaden N. et al., 1992).
Вместе с тем, во взаимоотношениях СД с пуриновым обменом остается много нерешенных вопросов.
В эпидемиологических исследованиях не дана количественная оценка связи ГУ с основными компонентами МС (ожирением, артериальной гипертензией, гн-перлипопротеидемией, гиперинсулинемиеи), что существенно ограничивает ее регламентацию в качестве предиктора (фактора риска) СД-2 в популяции.
Недостаточно изучены особенности пуринового обмена при манифестном СД. Большинство исследований ограничено лишь анализом урикемии при СД, без определения в крови других пуриновых оснований и учета таких важнейших параметров обмена МК, как урикозурия, ренальный клиренс уратов, а также активности ключевых ферментов окисления и реутилизации пуринов.
Отсутствуют алгоритмы диагностики нарушений баланса МК при СД.
Не в полной мере определенно отношение диабетологов к таким серьезным проявлениям пуринового дисметаболизма, как ГУ, гиперурикозурия, высокая активность КО. Противоречивы сведения о взаимоотношениях между процессами уратообразоваиия и интенсификации СРО при СД. Неизвестно, как влияет на ну-риновый обмен традиционное лечение СД, в каких случаях возникает необходимость активной коррекции пуриновых сдвигов, в том числе, посредством ингибиторов КО типа аллопуринола
В экспериментальных работах не конкретизирована роль нарушений пуринового обмена в патогенезе СД. В частности, остается не ясным, способна ли МК оказывать влияние на углеводный обмен при предиабете, скрытом СД; и каково значение ГУ в реализации патогенных свойств эндогенных диабетогенов, например, аллоксана. Недавно обнаруженные диабетогенные эффекты КО, актуализируют экспериментальное изучение ее ингибиторов при СД на предмет возможного выявления у них Р-цитопротекторных свойств.
Решение этих вопросов позволило бы расширить представления диабетологов о роли нарушений пуринового обмена при СД, их диагностической и патогенетической значимости, а также оценить перспективы использования в терапии СД средств, корригирующих расстройства пуринового метаболизма.
Цель работы: изучить особенности пуринового обмена на этапах развития и прогрессировать сахарного диабета; определить значение его нарушений для диагностики, патогенеза и лечения диабета.
Задачи исследования:
-
В случайной выборке популяции (СВП) жителей Чувашии оценить значение нарушений пуринового обмена гиперурикемизируюшей направленности в качестве возможного предиктора (фактора риска) СД-2. Дать количественную характеристику связи ГУ с основными компонентами метаболического синдрома (синдрома X): ожирением, артериальной гипертензией (АГ), гиперлипопротеидемией (ГЛП), базальной пшеринсулинемией и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), а также проанализировать связь между показателями пуринового катаболизма и перекисного окисления липидов (ПОЛ).
-
У больных СД на основании комплексного анализа показателей пуринового обмена охарактеризовать его особенности с учетом типа (СД-1, СД-2) и клинико-метаболических проявлений (или ассоциаций) диабета.
-
Разработать классификацию основных нарушений обмена МК у больных СД и обосновать целесообразность ее внедрения в клиническую практику.
-
Исследовать распространенность и основные механизмы формирования ГУ у больных СД в зависимости от типа заболевания (СД-1, СД-2); определить диагностическое значение данного проявления пуринового дисметаболизма.
-
Изучить динамику показателей пуринового обмена в ходе традиционной са-хароснижающей терапии СД-1 и СД-2. Оценить целесообразность применения при СД-2 ингибитора ксантиноксидазы аллопуринола.
-
В эксперименте изучить связь между выраженностью аллоксанового диабета и нарушением обмена МК; провести сравнительный анализ диабетиндуцирую-щих эффектов МК у животных с различным фоновым состоянием углеводного обмена (норма, предиабет, скрытый и манифестный СД). На экспериментальной модели ГУ оценить возможное участие МК в реализации диабеюгенных эффектов малых (субдибетогенных) доз аллоксана.
-
Исследовать активность ксантиноксидазы в островком аппарате поджелудочной железы при экспериментальном диабете. Изучить влияние предварительной (до введения аллоксана) блокады ксантиноксидазы на последующее развитие и течение СД.
Научная новизна работы. Впервые в рамках одного исследования, на основании эпидемиологического, клинического и экспериментального материала предпринята попытка охарактеризовать особенности пуринового обмена на этапах развития и прогрессирования СД. Показано, что на всех этапах, начиная с начальных стадий СД (предиабет, скрытый диабет - НТГ) и кончая манифестными формами заболевания (СД-1, СД-2), наблюдается усиленный пуриновый катаболизм, интенсивность которого, как правило, пропорциональна выраженности углеводных нарушений.
Получены сведения, позволяющие рассматривать нарушения пуринового обмена гиперурикемизирующей направленности в качестве предиктора СД-2 в популяции. Впервые на основании большого эпидемиологического массива данных -поперечного исследования случайной выборки популяции - посредством вычисления коэффициента ассоциации (Ка) представлена количественная оценка связи ГУ с углеводными нарушениями (НТГ и СД-2), а также с такими важными пре-
дикторами СД-2, как базальная гиперинсулинемия, ожирение, ҐЛП и АГ (Ка соответственно: +0,62, +0,57, +0,51, +0,5, +0,46).
Впервые идентифицированы основные механизмы, обусловливающие пурино-вый лисметаболизм при СД: повышение окисления, снижение ассимиляции и реутилизации пуриновых оснований. Показано, что при СД-1 и СД-2 усиление пуринового катаболизма сопряжено с активацией ПОЛ, ГЛП, сдвигами кислотно-основного состояния (КОС) в сторону ацидоза, отклонениями в системе гемостаза, а также с развитием функциональной неполноценностью печени и почек по элиминации продуктов обмена («средних молекул» при >.=280, Х=254 нм).
Впервые критическому анализу подвергнуты указания литературы последних лет, утверждающие, что активация ПОЛ при СД в немалой мере обусловлена снижением МК в крови. В работе показано, что реиипрокные отношения между урике.мией и активностью ПОЛ, которые, действительно, могут встречаться при СД, носят при этом не взаимообусловленный, а всего лишь формальный характер. Продемонстрировано, что, уже начиная с уровня популяции и кончая манифестными формами заболевания, между процессами уратообразования и активации ПОЛ практически всегда наблюдается положительная сопряженность.
Впервые на моделях экспериментального предиабета, скрытого и явного СД продемонстрирована патогенетическая значимость комбинаций этих состояний с ГУ для дальнейшего развития и прогрессирования СД
Получены данные, указывающие на сопричастность к патогенезу СД ключевого фермента окисления пуринов КО. При обоих типах диабета повышение активности КО сопровождалось неблагоприятными отклонениями в клинико-метаболическом статусе больных. И в СВП, и при СД-1, и при СД-2 активность КО положительно коррелировала с атерогенными сдвигами в липидограмме, интенсивностью ПОЛ. Назначение аллопуринола, ингибитора КО, больным СД-2 приводило не только к уменьшению продукции МК, но и оказывало гипохолесте-
ринемическое и антиоксидантнос действие. Установлено, что развитие аллоксано-вого СД сопровождается увеличением активности КО в поджелудочной железе, а предварительная (до инъекции аллоксана) ингибиция этого фермента посредством аллопуринола уменьшает выраженность последующего диабета.
Практическая значимость работы.
Результаты эпидемиологического раздела работы позволяют отнести ГУ к числу факторов риска СД-2 в популяции. ГУ увеличивает вероятность выявления НТГ и СД-2 в 3,7 раза. Ее наличие может также свидетельствовать об интенсификации процессов ПОЛ в организме.
Данные, полученные в ходе выполнения клинического раздела работы, ориентируют на целесообразность мониторинга состояния пуринового обмена у больных СД. При манифестных формах заболевания (СД-1, СД-2) отклонения в пури-новом обмене должны восприниматься как признак метаболического неблагополучия (декомпенсации СД): они нарастают пропорционально выраженности углеводных нарушений и обнаруживают связь с неблагоприятными сдвигами в ПОЛ, липидограмме крови, КОС и системе гемостаза
Разработана классификация нарушений обмена МК при СД, которая позволяет регламентировать основные типы дисбаланса МК и варианты дисурикемии, а также идентифицировать основные феномены (механизмы), обусловливающие сдвиги мочекислого обмена у больных СД. Клинико-диагностическое значение идентификации этих феноменов определяется их устойчивой связью с отдельными проявлениями (или ассоциациями) манифестных форм заболевания (декомпенсация углеводного обмена, метаболический ацидоз, высокая активность ПОЛ, ГЛП, поражение почек, АГ).
Показано, что улучшение пуринового обмена при декомпенсации СД в значительной части случаев можно достичь за счет эффективной сахароснижающей терапии. Продемонстрировано, что оптимизация инсулинотерапии у больных СД-1
приводит к значительному улучшению пуринового метаболизма: стабилизации активности ксантиноксидазы, увеличению реутилизации пуринов и снижению урикозурии. При декомпенсации СД-2, формировании феномена глюкозотоксич-ности, вторичной сульфаниламидорезистентности, обосновано своевременное назначение инсулинотерапии не только в качестве меры, направленной на достижение скорейшей компенсации углеводного обмена, но и как средства, обеспечивающего улучшение пуринового обмена.
Указано, что у больных СД-2 с ожирением (б-подтипом СД-2) при ГУ и/или гилерурикозурии стандартная сахароснижающая терапия часто не оказывает положительного эффекта на обмен МК Продемонстрирована целесообразность назначения таким больным аллопурино.іа по щадящей схеме. Ингибитор КО алло-пуринол проявляет в этих случаях не только выраженный урикодепрессорный эффект, но и, что немаловажно для СД, оказывает четкое антиоксидантное и гипохо-лестеринемическое действие.
Основные положения, выносимые на зашиту:
1 При эпидемиологических исследованиях ГУ может рассматриваться как ин-дикатор гормонально-метаболических сдвигов атеро-диабетогенной направленности. ГУ обнаруживает связь с компонентами метаболического синдрома (ожирением. АГ. ГЛП, НТГ, гиперинсулинемией) и усилением процессов ПОЛ; ее наличие увеличивает вероятность выявления НТГ и СД-2 в 3,7 раза.
2. Манифестный СД (СД-1, СД-2) характеризуется усиленным пуриновим катаболизмом, который обусловлен увеличением окисления, снижением ассимиляции и реутилизации пуриновых оснований. Расстройства пуринового обмена являются составной частью комплекса метаболических и органных нарушений присущих СД и обнаруживают связь с отклонениями в углеводном, липидном обменах, активацией процессов ПОЛ, со сдвигами в системах КОС и гемостаза, а также зависят от функционального состояния печени и почек.
-
Для получения точной информации о состоянии обмена МК при СД наряду с урикемией необходимо учитывать такие важные составляющие баланса МК, как суточная урикозурия, общий и фракционный ренальные клиренсы уратов. Комплексный анализ этих параметров позволяет, согласно предложенной в работе классификации, определять у больных СД основные типы дисбаланса МК и варианты дисурикемии.
-
При манифестном СД появление ГУ (особенно «жестких» форм - МКк>420 мкмоль/л) является крайне неблагоприятным прогностическим признаком, ее возникновение может свидетельствовать о формировании у пациента с СД серьзных почечных осложнений (гломерулосклероза и/или тубулоинтерстициального нефрита).
-
Адекватная инсулинотерпия при СД-1 и своевременное назначение (или коррекция дозы) инсулина при декомпенсации СД-2 способны оказать существенное позитивное влияние на состояние пуринового обмена.
-
При СД-2, особенно у тучных пациентов с ГУ и чрезмерно высокой урико-зурией (более 6.6 ммоль/сут). улучшение углеводного обмена, достигаемое в ходе стандартной сахароснижаюшей терапии, часто не обеспечивает ожидаемого снижения продукции МК. В этих случаях оправдано применение аллопуринола (ингибитора КО), который наряду с урикодепрессорным оказывает при СД-2 антиок-сидантное и гипохолестеринемическое действие.
-
Патогенное воздействие нарушений пуринового обмена в процессе развития и прогрессирования СД может быть опосредовано и реализовано через диабето-генные эффекты МК и ключевого фермента окисления пуринов КО.
Внедрение результатов исследования. По материалам диссертации изданы методические рекомендации «Лабораторный анализ важнейших показателей пуринового обмена» (Чебоксары, 1998), под редакцией диссертанта выпущен сборник научных трудов «Актуальные вопросы диабетологии» (Чебоксары, 1998),
обобщающий результаты работы исследовательской группы по изучению особенностей пуринового обмена при СД, получено 4 свидетельства на рационализаторские предложения.
Данные о распространенности СД в Чувашии, структуре, тяжести и характере осложнений использовались при разработке Республиканской программы «Сахарный диабет». Материалы исследования внедрены в работу эндокринологических отделений Республиканской клинической больницы № 1, Республиканского эндокринологического диспансера, клиники «Северная» г.Чебоксары.
Результаты работы используются в учебном процессе со слушателями курсов повышения квалификации терапевтов и эндокринологов, с клиническими ординаторами и интернами, излагаются в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами 5-6 курсов по циклу эндокринологии на лечебном факультете медицинского института Чувашского государственного университета.
Работа выполнена на кафедрах внутренних болезней (зав.кафедрой - д.м.н., профессор В Н.Саперов), патологической физиологии (завкафедрой - д.м.н., профессор Л.Н.Иванов), фармакологии с курсом биохимии (завкафедрой - д.м.н., профессор Г.Д.Аникин), гигиены (зав.кафедрой - д.м.н., профессор В.Л.Сусликов), рентгенологии и радиологии (завкафедрой - д.м.н., профессор В.Д.Семенов), в гистохемилюминисцентой лаборатории кафедры госпитальной хирургии (завкафедрой - д.м.н., профессор В.Е.Волков) медицинского института Чувашского государственного университета, на базе эндокринологического отделения РКБ №1 (главный врач - Г.П. Арсютов).
Автор принимал непосредственное участие в эпидемиологических исследованиях, в обследовании и лечении больных СД, постановке экспериментов на животных. Им самостоятельно проведено большинство лабораторных исследований, анализ полученных данных.
Автор искренне признателен за поддержку и квалифицированную помощь участникам совместных исследованиям, сотрудникам кафедр и указанных лабораторий, врачам клиники, а также выражает большую благодарность научным консультантам д.м.н., профессору М.И.Балаболкину, д.м.н., профессору В.Н.Саперову.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава медицинского института Чувашского государственного университета им. И.Н.Ульянова (1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1997 гг.), научно-практических конференциях "Научные достижения - в практику здравоохранения" (Чебоксары, 1990, 1993, 1994 гг.), научной конференции молодых ученых и специалистов города Чебоксары (секция медицины, биологии и экологии) (1990), III съезде терапевтов Чувашии, II Всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск, 1991), заседании научного общества эндокринологов Татарстана (Казань, 1992), научно-практической конференции Волго-Вятского региона "Актуальные проблемы клинической диабетологии" (Казань, 1994), объединенном заседании научных обществ эндокринологов Чувашии, кардиологов и эндокринологов Татарстана (Казань. 1995). I Международном конгрессе по реабилитации в медицине (Сочи - Дагомыс, 1995), X Всероссийском пленуме правления федерации анестезиологов и реаниматологов (Нижний Новгород, 1995), научно-практической конференции, посвященной 40-летию клинико-лабораторной службы Чувашии (1996), V Всероссийской научной конференции "Фармакология водно-солевого обмена'" (Чебоксары 1996), 111 Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996), II Международной конференции "Типоксия в медицине" (Москва, 1996), I Российском диабе-тологическом конгрессе (Москва, 1998).
Публикации. Материалы диссертации отражены в 57 опубликованных научных работах.
Настоящая исследовательская работа проводилась в рамках выполнения федеральной программы «Национальные приоритеты в здравоохранении и медицине» по направлению 04.02. - «Сахарный диабет» по проблеме «Роль нарушений мочекислого обмена при сахарном диабете: патогенетические, диагностические и лечебные аспекты».
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 303 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, 7 глав, отражающих результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 38 таблицами. Указатель литературы включает 389 работ, из них отечественных 184 и 205 иностранных авторов
![Клинические аспекты диабетической полинейропатии при сахарном диабете 1-го типа среди жителей города и села Томской обл. [Электронный ресурс]](/i/i/4427/198346.png "Клинические аспекты диабетической полинейропатии при сахарном диабете 1-го типа среди жителей города и села Томской обл. [Электронный ресурс] Милованова Татьяна Анатольевна")