Введение к работе
Актуальность проблемы. В структуре эндокринных заболеваний сахарный диабет (СД) занимает лидирующее положение. Вследствие быстрого роста заболеваемости, высокой смертности, ранней инвалидизации лиц молодого, трудоспособного возраста, снижения качества жизни, СД представляет важную не только медицинскую, по и социальную проблему.
Эпидемиологические исследования, проведенные в нашей стране и за рубежом, обнаружили заметный рост числа больных СД (Дедов И.И. и соавт, 1998; Кураєва Т.Л., 1998; Zimmet P., 1999; Bandurska E. et al., 2001; Rosenbauer J. et al., 2001). Больных СД в мире насчитывается около 135 млн. и их количество ежегодно увеличивается на 5-7 % (Балаболкин М.И., 1997; Bingley P.V., 1993). По данным экспертов Всемирной Организации Здравоохранения к 2025 году прогнозируемое число больных СД достигнет 300 млн. человек (McCarty D. et al., 1994; WHO, 1994). В России количество больных СД составляет 8 млн. человек (Сунцов Ю.И. и соавт., 2002). В разных странах и регионах распространенность СД значительно варьирует. Известно, что заболеваемость СД 1 типа увеличивается с юга на север и с востока на запад. Высокий уровень заболеваемости отмечается в Скандинавских странах (Финляндии, Швеции, Дании), а наиболее редко СД встречается в странах Востока (Корея, Япония) (Williams G. et al., 2003).
Существенная роль в развитии СД принадлежит наследственности. Исследованиями показано, что в разных популяциях отмечается различная степень генетической предрасположенности (Балаболкин М.И. и соавт., 2000; Дедов И.И. и соавт., 2003; Amundsen S. et al., 2004). В этой связи необходимо учитывать популяционные различия встречаемости антигенов HLA - системы с оценкой риска развития СД для каждой популяции.
Рост заболеваемости СД наблюдается независимо от успехов, достигнутых в изучении разных аспектов развития заболевания, разработки новых способов диагностики, внедрения современных методов лечения. Неоспоримо доказано, что основной причиной развития поздних сосудистых осложнений диабета является гипергликемия (Kahn C.R., 2000; The Diabetes Control., 2000). Накапливается все больше сведений о том, что повреждающее действие гипергликемии опосредуется свободными радикалами (Балаболкин М.И. и соавт., 2000; Смирнова О.М. и соавт., 2003). В последнее время в механизмах развития СД и его осложнений важная роль отводится активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системе (АОС) (Хоробрых О.Ю., 1998; Микаелян Н.П. и соавт., 2002; Субботина Т.Н., 2003; Недосугова Л.В., 2006; Kumar R.S., 2001).
Генетические исследования, проводимые среди различных этнических групп, представляют несомненный интерес, так как генетические факторы остаются стабильными. Использование межпопуляционного подхода при изучении ассоциаций генов является одним из наиболее перспективных для установления генетических основ СД. В бурятской популяции анализ риска развития СД 1 типа, связанного с наличием предрасполагающих и протективных аллелей генов HLA - системы, не проводился.
Это свидетельствует об очевидной необходимости дальнейшего изучения вопросов, связанных с определением этнических аспектов СД, его распространенности, генетических факторов предрасположенности и протекции.
Цель исследования: изучить клинические, генетические, метаболические особенности, характер развития сахарного диабета и его поздних сосудистых осложнений у народов Прибайкалья.
Задачи исследования:
Изучить распространенность, заболеваемость и клинические особенности сахарного диабета 1 типа у больных бурятской популяции.
Исследовать гены HLAII класса и полиморфизм 49A/G гена CTLA4 у здоровых бурят и больных сахарным диабетом 1 типа бурятской популяции.
Установить закономерности изменений перекисного окисления ли-пидов, состояния антиоксидантной системы и липидного спектра у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа в Прибайкалье.
Изучить взаимосвязь уровней лактата и пирувата при сахарном диабете в зависимости от этнического фактора.
Разработать наиболее информативные прогностические, метаболические показатели сахарного диабета 1 и 2 типа в Прибайкалье.
Научная новизна. Впервые изучены заболеваемость и распространенность сахарного диабета 1 типа и установлены его клинические особенности в бурятской популяции. Впервые установлено, что заболеваемость и распространенность СД 1 типа в бурятской популяции существенно ниже российских показателей и составляют 0,73 и 24,18 на 100 тыс. населения соответственно. Впервые показано, что частота поздних сосудистых осложнений у больных СД 1 типа бурятской популяции ниже среднестатистических российских показателей и составляет - диабетической нефропатии - 10,6 %, диабетической ретинопатии - 22,7 %. Приоритетом является изучение полиморфизма 49A/G гена CTLA4 в контрольной группе и у больных СД 1 типа бурятской популяции. Впервые установлено, что исследование полиморфизма 49AG гена CTLA4 не выявило ассоциацию с заболеваемостью СД 1 типа в бурятской популяции. Приоритетными являются данные о том, что гаплотип DRB1*08- DQAP0301- DQB1*0302 является гаплотипом наиболее предрасполагающим к развитию СД 1 типа
в бурятской популяции, гаплотип DRBP04- DQA1*0301- DQB1*0302 является гаплотипом менее предрасполагающим, а частота «классического» высоко предрасполагающего генотипа в европеоидных популяциях DRB1*04- DQAP0301- DQB1*0302/DRB1*17- DQA1*0501- DQB1*0201 у больных бурятской популяции составляет только 0,068. Новым является установление отсутствия атерогенной дислипопротеинемии (повышения холестерина, триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности при СД 1 типа, увеличения холестерина при СД 2 типа) у больных СД бурятской популяции. Приоритетными являются данные о снижении процессов перекисного окисления липидов у больных СД 1 типа бурятской популяции по сравнению с больными русской популяции: у детей и подростков отсутствует накопление МДА, у взрослых больных - ДК, Дв.св., КД и СТ. В то же время показано, что процессы липопероксидации у больных СД 2 типа русской и бурятской популяций не отличаются. Впервые установлены особенности механизмов АОС у больных СД бурятской популяции в сравнении с больными русской популяции, которые заключаются в снижении концентрации а-токоферола у детей, подростков и взрослых с СД 1 типа; в повышении АОА у взрослых, болеющих СД 1 типа,; в увеличении концентрации восстановленного глутатиона у больных СД 2 типа. Доказаны различия между группами взрослых больных СД 1 типа русской и бурятской популяций по графу взаимной близости (удаленности) в девятимерном пространстве на основании расстояний Махаланобиса. Для групп больных СД 1 и 2 типа русской и бурятской популяций, проживающих в г. Улан-Удэ, и групп больных СД 1 и 2 типа русской популяции, проживающих в г. Иркутске, выделены наиболее информативные метаболические признаки методом дискриминантного анализа с построением гра- ' фика в трехмерном пространстве, на основании чего предложен новый способ прогнозирования течения СД 1 типа.
Научно-практическая значимость работы. Установлена распространенность и заболеваемость СД 1 типа в бурятской популяции и в Республике Бурятия. Показаны особенности характера течения сахарного диабета 1 типа у больных бурятской популяции. Результаты по исследованию HLA II класса и полиморфизма 49A/G гена CTLA4 позволяют использовать их для разработки диагностических критериев и прогнозирования течения заболевания. Полученные данные позволяют расширить представления о состоянии и функционировании системы ПОЛ-АОС у больных СД, что дает возможность выделить этнические особенности СД и раскрыть некоторые патогенетические механизмы развития заболевания. На основании установленных наиболее информативных метаболических признаков предложен способ прогнозирования течения СД 1 типа.
Основные положения, выносимые на защиту:
Заболеваемость и распространенность СД 1 типа в бурятской популяции существенно ниже российских показателей. Течение заболевания у больных СД 1 типа бурятской лопуляции характеризуется низкой частотой поздних сосудистых осложнений. Для больных СД бурятской популяции не характерно формирование атерогенной дислипидемии по сравнению с больными русской популяции.
HLA II - профиль бурїт существенно отличается от русских: частота предрасполагающих к СД 1 типа гаплотипов в группе бурят в 2,5 раза ниже, частота протективных - существенно выше. Полиморфизм 49A/G гена CTLA4 не ассоциирован с заболеваемостью СД 1 типа в бурятской популяции.
У больных СД 1 типа бурятской популяции снижены процессы ПОЛ по сравнению с русскими больными. Для взрослых, болеющих СД 1 типа, установлено накопление ДК и Дв.св, для больных СД 2 типа -увеличение МДА и Дв.св. по сравнению с соответствующими контрольными группами бурят.
Состояние АОС у больных СД бурятской популяции характеризуется по сравнению с русскими больными следующим: у детей и подростков с СД 1 типа - снижением концентрации а-токоферола, у взрослых, больных СД 1 типі, - дополнительным повышением антиокислительной активности, а у ботьных СД 2 типа - увеличением содержания восстановленного глутатиона.
Внедрение в ярактику. Материалы исследования внедрены в работу эндокринологического центра Республиканской клинической больницы им. Н.А.Семашко г. УлэеьУдэ и эндокринологических отделений Городской югинической больницы № 8, клиники ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН, госпиталя ветеранов войн г. Иркутска. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедрах эндокринологии, семейной медицины, клинической фармакологии ГОУ ДПО Иркутского ГИУВа, в работе лабораторий эндокринологии и гинекологической эндокринологии ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН.
Апробация работы. Апробация материалов диссертации проведена на расширенном заседании ученого совета ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН. Материалы работы представлены на заседаниях ассоциаций врачей-терапевтов и эндокринологов (г. Иркутск, 2003, 2005 и г.Улан-Удэ, 2004, 2005), на научно-практической конференции «Здоровье населения Иркутской области: проблемы и пути решения» (г. Иркутск, 2003), Всероссийской конференции «Человек и здоровье» (г. Иркутск, 2004), конференции «Сибздравоохранение» (г. Иркутск, 2004), XII научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» (г. Иркутск, 2004), региональной научно-практической конференции «Актуальные про-
блемы диабетологии» (г.Иркутск, 2005), Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мульти-факториалыюй патологии» (г. Курск, 2006), конференции, посвященной 30-летию ГУ НИИ КПГПЗ СО РАМН (г. Новокузнецк, 2006), на межрегиональной научной конференции «Медицинские и социальные проблемы геронтологии» (г. Иркутск, 2006), на XIII Международном конгрессе по Приполярной медицине (г. Новосибирск, 2006), на V Международном конгрессе по патфизиологии (г. Пекин, Китай, 2006), на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (г. Москва, 2006).
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 41 печатных работах, изданных в отечественной и зарубежной печати.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 315 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 53 рисунками. Список литературы включает 457 источников.
![Клинические аспекты диабетической полинейропатии при сахарном диабете 1-го типа среди жителей города и села Томской обл. [Электронный ресурс]](/i/i/4427/198346.png "Клинические аспекты диабетической полинейропатии при сахарном диабете 1-го типа среди жителей города и села Томской обл. [Электронный ресурс] Милованова Татьяна Анатольевна")