Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время острые лейкозы остаются самыми тяжелым и прогностически неблагоприятным заболеванием среди гемобластозов [Моисеев С.И., 1998; Савченко и др., 2004; Волкова М.А. и др., 2007; Паровичникова Е.Н. и др., 2009; Silverman L.B. et al., 1997; Еgeter O., 1998; Zubercova O. et al, 1998].
Успехи последних двух десятилетий в терапии острых лейкозов связаны с введением высокоагрессивной программной полихимиотерапии (ПХТ). Современные программы химиотерапии позволяют достичь полных ремиссий у 58,8 % больных острым нелимфобластным лейкозом и не менее 70 % острым лимфобластным лейкозом. Число первично резистентных форм достаточно велико и по данным разных авторов колеблется от 10 до 40 % [Османов Д.Ш., 1983; Савченко В.Г., 2005; Паровичникова Е.Н. и др., 2009]. Интенсификация современных протоколов ведения больных острыми лейкозами позволяет добиться значительных результатов, но сопряжена с осложнениями, ограничивающими проведение полноценной химиотерапии, ухудшающими качество жизни, а в некоторых случаях приводящими к летальному исходу [Моисеев С.И., 1998; А.П. Саркисян и др., 2001; Gokbuget N. et al., 2008]. Данное обстоятельство требует проведения тщательного мониторинга и терапии этих осложнений, как в период манифестации заболевания, так и в последующем.
За последние 20 лет проведена оценка около 50 потенциальных клинических и биологических исходных прогностически неблагоприятных факторов, позволяющих определить вероятность достижения ремиссии, ее продолжительность и исход заболевания [Козинец Г.М. и др., 1998; Gerhartz H. et al., 1990; Silverman L.B. et al., 1997]. Однако иммунной системе, как одной из главных контролирующих и адаптационных систем организма в исследованиях патогенетических механизмов развития и прогнозирования эффективности терапии острого лейкоза уделяется не достаточное внимание.
Среди регуляторных механизмов функционирования иммунной системы важное место занимает явление ингибирования активности сывороточных иммуноглобулинов класса М (Ig M), открытое в 1969 году Н.В. Журавлевой и М.В. Земсковым [Журавлева Н.В. и др., 1969]. Многочисленные исследования естественной ингибирующей активности (ЕИА) сыворотки крови в клинической и лабораторной практике показали достаточную информативность, воспроизводимость результатов и высокую эффективность этого показателя для диагностики развития вторичного иммунодефицита и прогнозирования течения различных заболеваний: вирусного гепатита, хронического бронхита, бронхиальной астмы, бруцеллеза, пародонтита, гломерулонефрита, инфаркта миокарда и т.д. [Провоторов В.М. и др., 1985; Рычнев В.Е. и др., 1985; Ступницкий А.А. и др., 1985; Миталев В.И. и др., 1993; Чесноков П.Е. и др., 1993; Болотских В.И., 1998; Левых Т.Е., 2006]. В то же время существуют лишь единичные сообщения об изучении вклада ЕИА сыворотки крови в патогенез опухолевых заболеваний [Белопасов В.В. и др., 1993].
Свои функции иммунная система выполняет в тесном взаимодействии с другими органами и системами. Особый интерес у больных острым лейкозом представляют взаимоотношения иммунной системы и печени. Иммунологические реакции могут осложнять и существенным образом изменять течение и исход гепатитов [Буеверов А.О., 2003; Ивашкин В.Т., 2009; O’Brien et al., 1986; Peters M. et al., 1991]. Функциональная блокировка печени, обусловленная лейкозной инфильтрацией, нарушением кровоснабжения, инфицированием вирусными гепатитами и цитостатической терапией возникающая на фоне иммунодепрессии и эндотоксемии не позволяют проводить ПХТ в полном объеме, что ведет к снижению эффективности лечения [Литвинов А.В., 2000; Осипова Е.Ю., 2000; Журавлева Л.А., 2004; Гармаева Т.Ц. и др., 2006; Lindros K.D. et al., 1997].
Важным фактором нарушения гомеостаза является эндогенная интоксикация, которая обусловлена накоплением в крови биологически активных компонентов в результате катаболических процессов при снижении уровня детоксикации, в том числе и печенью. Универсальным маркером эндогенной интоксикации являются средние молекулы (МСМ), которые являются триггерами ряда системных патологических реакций, в том число синдрома вторичного иммунодефицита, оказывая подавляющее действие, как на клеточный, так и гуморальный иммунитет [Малахова М.Я., 2000; Мягкова ИИ, 2000]. В ряде клинических работ подтверждена роль эндогенной интоксикации в снижении эффективности терапии ряда заболеваний, в том числе и острого лейкоза [Рухляда Н.В. и др., 1996; Сидельникова В.И. и др., 1998; Бессмельцев С.С. и др., 2000; Саркисян А.П. и др., 2001].
В доступной нам литературе не обнаружено сведений, касающихся изучения у больных острым лейкозом вторичного иммунодефицита, возникающего при появлении в сыворотке крови ЕИА, его связи с нарушением функции печени. Между тем, изучение влияния естественной ингибирующей активности сыворотки крови, как одного из контролирующих факторов иммунитета, на развитие патологии печени имеет важное теоретическое и практическое значение для прогнозирования развития опухолевого процесса.
Недостаточная проработанность выше перечисленных проблем позволила нам сформулировать цели и задачи исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Исследовать особенности функционального состояния печени больных острым лейкозом в зависимости от наличия естественной ингибирующей активности сыворотки крови в отношении иммуноглобулинов класса М и эндогенной интоксикации.
Задачи исследования.
-
Определить характер нарушения функции печени у больных острым лейкозом и ее взаимосвязь с естественной ингибирующей активностью сыворотки крови.
-
Выявить взаимосвязь содержания в крови IL-2, IL-4 и естественной ингибирующей активности сыворотки крови у больных острым лейкозом.
-
Исследовать уровень эндогенной интоксикации у больных острым лейкозом до и после начала лечения в зависимости от уровня естественной ингибирующей активности сыворотки крови и эффективности терапии.
-
Проанализировать состояние перекисного окисления липидов и концентрацию общих сульфгидрильных групп у больных острым лейкозом в зависимости от наличия и выраженности естественной ингибирующей активности сыворотки крови.
-
Исследовать значение определения естественной ингибирующей активности сыворотки крови у больных острым лейкозом для прогнозирования эффективности химиотерапии.
-
Изучить влияние естественной ингибирующей активности сыворотки крови на общую выживаемость больных острым лейкозом.
Научная новизна. У больных острым лейкозом впервые проведена диагностика вторичного иммунодефицитного состояния, связанного с естественной ингибирующей активностью сыворотки крови по отношению к Ig M антителам.
Сформулирована клинико-лабораторная характеристика гепатитов у больных острым лейкозом в зависимости от уровня естественной ингибирующей активности сыворотки крови.
Выявлена зависимость содержания IL-2 и IL-4 от выраженности естественной ингибирующей активности сыворотки крови больных острым лейкозом.
Впервые показано значение определения естественной ингибирующей активности сыворотки крови для прогнозирования развития инфекционных осложнений в постцитостатический период и продолжительности жизни больных острым лейкозом.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. У 58,3 % больных острым лейкозом, резистентных к терапии, диагностировано вторичное иммунодефицитное состояние, вызванное наличием естественной ингибирующей активности сыворотки крови по отношению к Ig M антителам.
2. Активация цитолиза, холестаза, синдрома мезенхимального воспаления, нарушение белково-синтетической функции печени достоверно более выражены у больных острым лейкозом, сыворотка которых обладала ингибирующей активностью в отношении Ig M.
3. Присутствие естественной ингибирующей активности сыворотки крови ведет к развитию инфекционных осложнений и снижению выживаемости больных острым лейкозом.
Практическая значимость. Для клинической практики важно то, что, в условиях функционирования естественной ингибирующей активности сыворотки крови, изменения клинико-лабораторных показателей функции печени являются одним из маркеров неблагоприятного исхода заболевания.
Результаты наших исследований позволяют на основании определения естественной ингибирующей активности сыворотки крови у больных острым лейкозом прогнозировать эффективность полихимиотерапии и развитие инфекционных осложнений в постцитостатическом периоде. Присутствие естественной ингибирующей активности сыворотки крови ведет к развитию резистентных к полихимиотерапии форм острого лейкоза.
Комплексное обследование больных острым лейкозом с учетом динамики IL-2, IL-4, иммунолобулинов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), реакций свободнорадикального окисления, уровня эндогенной интоксикации существенно дополняет данный метод и повышает его информативность.
Выявление нарушения функции печени у больных острым лейкозом, на фоне иммуносупрессии, вызванной естественной ингибирующей активностью сыворотки крови позволит разрабатывать новые методологические подходы к проведению химиотерапии.
Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в клиническую практику иммунологической лаборатории и гематологического отделения ГУЗ Воронежская областная клиническая больница №1.
По материалам работы получен патент на изобретение: ''Способ прогнозирования рецидивов у больных острым лейкозом'' №2319151, 2008 г. (соавтор Н.К. Родосская).
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на межрегиональной научно-практической конференции ''Проблемы восстановительной медицины'' (Воронеж, 2006), I Всероссийской конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной академией им. Н.Н. Бурденко и Курским Государственным медицинским университетом (Воронеж, 2007), 5 Национальной научно-практической конференции "Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека" (Смоленск, 2007), 43-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых ''Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации'' (Тюмень, 2009), первом годовом международном конгрессе по антителам (Пекин, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 151 листах машинописного текста, включает обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 14 рисунками. Список цитируемой литературы включает 270 работ.
