Введение к работе
Актуальность темы исследования
В многочисленных публикациях, посвященных изучению медицинских последствий Чернобыльской катастрофы, констатируется превышение у ликвидаторов в отдаленном периоде после аварии среднепопуляционного уровня заболеваемости и инвалидизации в трудоспособном возрасте. В структуре нарушений здоровья обследуемых преобладают заболевания сердечно-сосудистой и других систем организма, в клинической картине которых широко представлены вегетативные нарушения, а в качестве этиологических факторов - хронический психоэмоциональный стресс (Никифоров А.М. с соавт., 2002; Вишневская В.П., 2004; Карпов В.Б. с соавт., 2004; Цыб А.Ф., Иванов В.К., 2006) и воздействие радиационного фактора в диапазоне «малых» доз (Парцерняк С.А., 1999; Никифоров А.М., 2004).
В настоящее время общепризнанной является роль симпатического и парасимпатического отделов нервной системы в регуляции функционирования внутренних органов. Так, выявлена тесная связь между характером вегетативных расстройств и типом церебральной гемодинамики (Любченко П.Н. с соавт., 2002; Мешков Н.А., Куликова Т.А., 2006). Обращают на себя внимание данные, свидетельствующие о наличии двустороннего обмена информацией между ЦНС, нейроэндокринной и иммунной системами, лежащими в основе регуляции гомеостаза в норме и при внутренней патологии (Девойно Л.В. с соавт., 2009). Показано, что многие соматические заболевания, повышение злокачественного клеточного роста, часто встречающиеся при нарушениях психоэмоциональной сферы, в значительной мере определяются изменением механизмов психонейроиммуномодуляции и, как следствие, несостоятельностью иммунной системы организма (Крыжановский Г.Н. с соавт., 2003; Семке В.Я. с соавт., 2003; Девойно Л.В. с соавт., 2005; 2009).
В связи с вышеизложенным представляется актуальным проведение исследования, посвященного изучению особенностей нейровегетативной и иммунной регуляции при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии у участников ликвидации последствий Чернобыльской катастрофы в отдаленном периоде после аварии и возможностей коррекции выявляемых отклонений путем разработки и применения новых лечебных подходов.
Степень разработанности темы исследования
Роль нарушений вегетативной регуляции в развитии сердечно-сосудистой патологии отдаленного периода у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции (ЧАЭС) показана во многих исследованиях, однако характер сопряжения нарушений нейровегетативной и гуморально-клеточной регуляции в патогенезе патологии внутренних органов изучен недостаточно (Петров Н.М., Петров В.Н., 1998; Румянцева Г.М. с соавт., 2002; Мешков Н.А., Куликова Т.А., 2005). Большое значение специалисты придают оценке состояния нейроиммунной регуляции, изучению роли вегетативных нарушений в развитии иммунопатологии у рассматриваемого контингента (Ветлугина Т.П. с соавт., 2001; Быкова A.A. с соавт., 2003). По мнению Никифорова А.М. с соавт.(2002) и Парцерняка С.А. (2007) изменения субпопуляционного состава периферических лимфоцитов, наряду со сдвигами показателей гуморального звена иммунной системы у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и вегетативными нарушениями, позволяют рассматривать иммунную систему у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС в качестве маркерной. Исследователи обращают внимание на то, что применяемые в настоящее время подходы к терапии сердечно-сосудистых заболеваний, протекающих с психовегетативными проявлениями у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, недостаточно эффективны и требуют их дальнейшего совершенствования.
Цель исследования – изучение нейровегетативной и иммунной регуляции при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции в отдаленном периоде для оптимизации диагностики и объективизации эффективности предложенного подхода к их коррекции.
Задачи исследования:
1. Провести клинико-катамнестическое исследование состояния здоровья лиц с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией участников ликвидации последствий Чернобыльской катастрофы в отдаленном периоде.
2. Изучить состояние нейровегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у участников ликвидации последствий Чернобыльской катастрофы.
3. Оценить состояние иммунной системы у участников ликвидации последствий Чернобыльской катастрофы.
4. Оценить характер взаимовлияний нейровегетативных и иммунных нарушений при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии у обследуемых в отдаленном периоде.
5. Объективизировать эффективность комбинированного применения виброакустического воздействия и транскраниальной электростимуляции в комплексе лечения больных с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией участников ликвидации последствий Чернобыльской катастрофы в отдаленном периоде.
Научная новизна
Впервые у больных с полиморбидной сердечно-сердечно-сосудистой патологией ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде проведено комплексное исследование, включающее клинико-катамнестическое изучение субъективного состояния в динамике и характеристику обращений за амбулаторной и стационарной помощью в течение года после выписки из стационара, оценку состояния нейровегетативной и иммунной систем.
Установлено, что у больных с полиморбидной сердечно-сердечно-сосудистой патологией участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде после аварии имеет место синдром взаимного отягощения, проявляющийся увеличением в 2 раза частоты амбулаторных обращений и госпитализаций в течение года после выписки из стационара, а так же патогететически и диагностически значимыми изменениями нейровегетативной (повышением психоэмоционального напряжения, склонностью к психастеническим реакциям, эмоциональной импульсивностью и депрессивностью (по тесту СМИЛ); усилением стрессогенности (по тесту Люшера) и состояния вегетативного обеспечения сердечно-сосудистой системы в виде - симпатикотонии (при оценке вариабельности сердечного ритма и «вегетативного коэффициента» по тесту Люшера), дисбалансом нейромедиаторов (серотонина и дофамина) в периферической крови) и иммунной (нарушениями в субпопуляционном составе мононуклеаров периферической крови и их функциональной активности) регуляции.
Впервые установлено, что комбинированное применение виброакустического воздействия и ТЭС-терапии в комплексе лечебных мероприятий при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде позволяет добиться стойкой положительной динамики нейровегетативных показателей (тестов Люшера, СМИЛ, САН, Спиблергера – Ханина, концентраций серотонина и дофамина, показателей вариабельности сердечного ритма) и параметров иммунного статуса (снижение относительного содержания CD19+, CD8+, CD8+11b+лимфоцитов, повышение уровней СD16+, CD56+, CD4+Leu8+, CD2+35+, CD34+ клеток; уменьшение показателей хемилюминесценции лейкоцитов, снижение ЦИК в сыворотке крови) в течение 3-6 месяцев и увеличить продолжительность стабилизации самочувствия до 6-12 месяцев.
Теоретическая и практическая значимость работы
Новый подход к комплексной оценке нарушений нейровегетативной и иммунной регуляции у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией в отдаленном периоде после аварии позволяет объективизировать синдром взаимного отягощения у этого контингента.
Выявление патогенетически значимых изменений нейровегетативной и иммунной регуляции при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде дает возможность рассматривать их диагностическими показателями («маркерами») и, соответственно, применять в комплексе лечебных и реабилитационных мероприятий.
Включение комбинированного применения виброакустического воздействия и ТЭС-терапии в комплекс лечебных мероприятий при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде позволяет достигать и сохранять стойкий положительной клинический эффект, при значительном сокращении (в 2 раза) повторных обращений за амбулаторной и стационарной помощью, в течение года после выписки из стационара.
Внедрение в практику
Новые данные, полученные в результате проведенного исследования, внедрены в лечебно-диагностическую работу клиник военно-полевой терапии и военно-морской и госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, а также используются в учебном процессе на одноимённых кафедрах при чтении лекций и проведении семинарских занятий на циклах «Военно-полевая терапия» и «Военно-морская терапия».
Методология и методы исследования
Методология исследования включала сравнительную оценку эффективности применения физических методов лечения в общем комплексе лечебных мероприятий с целью коррекции нейровегетативных нарушений при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии у ликвидаторов аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде. Исследование выполнено с соблюдением всех принципов доказательной медицины (отбор, рандомизация, формирование референтных групп, статистическая обработка результатов). Работа выполнена в дизайне открытого сравнительного рандомизированного исследования с использованием клинических, инструментальных, лабораторных и статистических методов исследования.
Проведено клинико-катамнестическое исследование течения полиморбидной сердечно-сосудистой патологии у 470 мужчин - ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС (граждан Российской Федерации) в отдаленном периоде, находившихся на обследовании и лечении в клинике военно-полевой терапии с 2005 по 2012 год, состоявшего из анализа медицинских документов, контактов с пациентами лично или по телефону, заполнения персональных анкет. У исследуемого контингента оценивалось субъективное состояние, число повторных амбулаторных обращений и госпитализаций в течение года после факта последней госпитализации. Характер выраженности нейровегетативной и иммунной дисфункции изучался у 107 больных мужчин с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией участников ликвидации аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде (средний возраст 51,6+9,3 года) и 48 человек с указанными заболеваниями, не являющихся ликвидаторами, которые составили группу контроля (средний возраст 53,2+7,4 года).
Для оценки эффективности комбинированного применения виброакустического воздействия и ТЭС-терапии в комплексе лечебных мероприятий при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде были сформированы 2 группы:
1-я (основная) группа (n=62) – больные с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией, которым в комплексе терапевтических мероприятий, кроме стандартной терапии ИБС и ГБ, проводилось комбинированное виброакустическое воздействие и ТЭС-терапия;
2-я группа (группа сравнения) (n=45) – аналогичные больные, которым терапия ИБС и ГБ осуществлялась в соответствии со стандартом.
Обследование выполняли в соответствии с рекомендациями Европейского кардиологического общества, Европейского общества по изучению атеросклероза, Европейского общества по изучению гипертонии «Профилактика ИБС в клинической практике» (2004) и Всероссийского научного общества кардиологов (2004).
Проводили углубленный медицинский осмотр и анализ медицинских документов, свидетельствующих о наличии у всех обследуемых расстройств психовегетативного спектра, которое верифицировалось консультантом-психиатром как «астено-невротическое состояние» и «астено-вегетативный синдром». Характер нейровегетативных и иммунных нарушений исследовали в течение 6 месяцев, а субъективное состояние, количество обращений за амбулаторной помощью и число повторных госпитализаций в течение года после выписки из стационара.
Суточное мониторирование ЭКГ и АД проводили с помощью автоматической системы мониторирования (ТМ 2421, А&D, Япония, класс точности В по BHS) в условиях обычного двигательного режима в течение 24 часов с интервалами измерения 15 мин днем и 30 мин ночью.
Исследование состояния ЦНС осуществляли с помощью ряда стандартизированных методов: стандартизованного многофакторного исследования личности (СМИЛ), тестов САН (самочувствие, активность, настроение) и Спилбергера – Ханина. При изучении состояния вегетативной нервной системы оценивали вариабельность сердечного ритма (ВСР) и показатели теста Люшера. ВСР оценивали на аппарате «Полиспектр» («Нейрософт», г.Иваново) с частотой дискретизации 2000 Гц и холтеровского мониторирования ЭКГ аппаратом «Кардиотехника 4000 АД». Исследование проводили в покое и после активной ортостатической пробы (АОП), запись сигнала осуществляли в течение 7 мин. При спектральном анализе определяли следующие параметры: высокочастотные колебания (HF) при частоте 0,15-0,40 Гц; низкочастотные колебания (LF) – часть спектра в диапазоне частот 0,04-0,15 Гц; сверхнизкочастотные колебания (VLF) – диапазон частот от 0,003 до 0,04 Гц. Рассчитывали показали LF/HF (коэффициент соотношения симпатических и парасимпатических влияний), общую мощность спектра (ОМС), полный спектр частот, характеризующих ВСР – мощность в диапазоне 0,003-0,400 Гц, которая отражает суммарную активность нейрогуморальных влияний на сердечный ритм.
Определение концентраций нейромедиаторов – биогенных аминов (норадреналина, адреналина, дофамина, диоксифенилуксусной кислоты, серотонина) проводили в токсико-радиологической лаборатории клиники военно-полевой терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Применяли метод жидкостной хроматографии высокого давления на хроматографе «Perkin-Elmer», модель 601. Использовали колонку производства фирмы «Serva» с параметрами 4,6x250 мм и носителем октаделик Si 100 зернением 100 микрон.
Общий анализ крови проводили стандартным методом, определяли уровень гемоглобина (г/л), клеточный состав крови (количество эритроцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ, мм/ч), подсчитывали формулу крови.
Иммунологические исследования
Проводили изучение субпопуляционного состава ядросодержащих клеток периферической крови: определяли индивидуальное содержание периферических мононуклеаров фенотипов CD3+(Т-лимфоциты общие), CD4+ (Т-лимфоциты-хелперы), CD4+leu8+ (ранние Т-лимфоциты-индукторы), CD8+ (Т-лимфоциты-эффекторы), CD8+11b+, СD16+ (NK-клетки) и СD56+ (NK-клетки), CD19+ (В-лимфоциты), СD2+35+ (клетки, несущие рецептор Т-лимфоцитов и моноцитов), СD25+ (клетки, несущие рецептор к интерлейкину-2), CD34+ (клетки предшественники) с помощью моноклональных антител «DAKO» на флуоресцентном микроскопе «Opton» в режиме цифровой регистрации и последующего программного анализа. Исследование проводили на базе иммунологической лаборатории отдела клинической радиобиологии Центрального научно-исследовательского рентгено-радиологического института МЗ РФ.
Изучали функциональную активность лимфоцитов: спонтанный синтез ДНК и реакцию бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) радиометрически на (3-спектрометре Picker Nuclear); определение продукции лейкоцитами крови фактора, ингибирующего миграцию, проводили в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с конканавалином А (Кон А); оценку метаболической и бактерицидной активности лейкоцитов выполняли методом спонтанной и индуцированной (зимозаном) люминолзависимой хемилюминесценции лейкоцитов на люминометре «1251 Bio-orbit» (Дания).
Содержание иммуноглобулинов А, М и G определяли с помощью иммуноферментного анализа методом двойных антител, а циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли спектрофотометрическим методом с использованием полиэтиленгликоля-6000.
В комплекс лечебных мероприятий у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции включали: виброакустическое воздействие (Патенты РФ №№ 2166924, 2268031), в основе эффекта которого - неспецифическая системная реакция вегетативной нервной и иммунной систем на неинвазивное чрескожное виброакустическое воздействие в звуковом диапазоне частот на область грудины и позвоночного столба, т.е. на зоны активного костномозгового кроветворения, скопления лимфоидной ткани, вегетативных ганглиев и др. В качестве генератора микровибраций акустического диапазона (амплитуда микровибрации – 12 мкм, плавное изменение частоты от 0,02 до 20,00 кГц) использовали прибор «Витафон-2», допущенный МЗ и СР РФ к применению в качестве физиотерапевтического аппарата. 8 виброфонов равномерно располагали вдоль остистых отростков позвоночника (с шейного по крестцовый отделы), 2 виброфона располагали в области грудины. Курсовое виброакустическое воздействие состояло из ежедневных 10-минутных сеансов в течение 10 дней (с перерывом на выходные дни).
ТЭС-терапия. В качестве второго компонента предложенного комплекса лечебных мероприятий применяли ТЭС-терапию – транскраниальную электростимуляцию, направленную на избирательную активацию защитных (антиноцицептивных) механизмов мозга, расположенных в подкорковых (в т.ч. надсегментарных) структурах, деятельность которых осуществляется с участием эндорфинов и серотонина. Такого рода активация осуществляется с помощью воздействия на поверхность кожи головы специальными импульсами, вызывающими резонансный отклик защитной системы. При этом параметры воздействия подбираются индивидуально, что происходит автоматически на основании снимаемой биологической информации. Процедуры оказывают тренировочное воздействие на защитные механизмы, что обусловливает не только пролонгированное действие (до 3-12 месяцев), но и отсутствие возникновения зависимости от процедуры. Процедуру выполняли на аппарате «ТРАНСАИР-04»: длительность воздействий по 30 мин, биполярный ток, по 10 процедур.
Статистическая обработка результатов выполнена на персональном компьютере при помощи пакета программ для статистической обработки данных STATISTICA for Windows 7.0 (StatSoft, США) в соответствии с рекомендациями по обработке результатов медико-биологических исследований (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2002). К расчетам был принят критический уровень значимости = 0,05. Использованы стандартные методы параметрической и непараметрической статистики. Проверяли нормальность распределения по критерию Колмогорова – Смирнова.
Для оценки статистической значимости различий между выборками применяли t-критерий Стъюдента (в случае, если была доказана принадлежность выборок к нормальным распределениям) и непараметрический критерий Манна – Уитни. Также проведено вычисление показателя 2 для определения различий частоты проявлений признаков в группах обследуемых больных. Различия считали достоверными при р<0,05.
Для определения наличия количественной характеристики выраженности и значимости взаимосвязи между изменениями показателей состояния вегетативной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы и лабораторными параметрами (иммунологическими показателями и концентрациями нейромедиаторов в периферической крови) проводили корреляционный анализ с использованием рангового коэффициента корреляции Спирмена (R).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При полиморбидной сердечно-сосудистой патологии у ликвидаторов аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде патогенетически значимыми нейровегетативными регуляторными нарушениями являются: повышение психоэмоционального напряжения, склонность к психастеническим реакциям, эмоциональная импульсивность и депрессивность (по тесту СМИЛ); повышение стрессогенности и симпатикотонии (по тесту Люшера); увеличение вариабельности сердечного ритма; снижение уровня дофамина и повышение – серотонина.
2. В отдаленном периоде после аварии на ЧАЭС у ликвидаторов с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией в отдаленном периде выявляются особенности субпопуляционного состава мононуклеаров периферической крови (CD8+, СD16+, CD19+, CD34+, CD56+, CD2+35+, CD8+11b+), снижение их функциональной активности (РБТЛ, РТМЛ), повышение уровня ЦИК и снижение IgM.
3. Верификация синдрома взаимного отягощения у обследованного контингента, проявляющегося увеличением в 2 раза частоты амбулаторных обращений и госпитализаций в течение года после выписки из стационара, требует включения в схему диагностики методов оценки патогенетически значимых «маркеров»: нейровегетативных и иммунных регуляторных нарушений.
4. Включение комбинированного применения виброакустического воздействия и транскраниальной электростимуляции в комплекс коррекции нейровегетативной и иммунной дисфункции при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде позволяет достичь нормализации значений выявленных регуляторных нарушений и сохранить стойкий положительный клинический эффект, при значительном сокращении повторных обращений за амбулаторной и стационарной помощью в течение года после выписки из стационара.
Степень достоверности определяется адекватным количеством обследованных пациентов в выборке исследования, рандомизацией и формированием групп сравнения и контроля, адекватными методами исследования, длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований.
Апробация работы
Основные результаты исследования доложены и обсуждены на I Национальном конгрессе «Интегративная медицина: новая идеология здравоохранения России» (2003), II Национальном конгрессе «Интегративная медицина: основа новой социальной политики России» (2005), III Национальном конгрессе «Интегративная медицина: основа национальной системы подготовки медицинских кадров» (2006), 13th International Congress of Radiation Research (2007), 9 Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы защиты и безопасности» (2007), научно-практической конференции «Актуальные проблемы оказания специализированной медицинской помощи в условиях стационара и применение стационарзамещающих технологий» (2009), Первом Европейском конгрессе военной медицины (2010), Российской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы токсикологии и радиобиологии» (2011), Международной конференции «Медико-биологические проблемы действия радиации» (2012).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Личное участие автора в получении результатов
Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа исследования, диссертант принимал участие в обследовании, лечении и ретроспективном анализе результатов лечения участников ЛПА на ЧАЭС, включенных в исследование. Автор освоил методики, применяемые для получения и оценки результатов, выполнил статистический анализ и описание результатов основных клинических, лабораторных и инструментальных исследований, сформулировал выводы и основные положения, выносимые на защиту.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 16 рисунками. Указатель использованной литературы содержит 215 библиографических источников, в том числе 161 отечественную и 54 иностранные публикации.
