Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы
1.1. Микрофлора пищеварительного тракта
1.1.1. История развития микрофлоры кишечника 13
1.1.2. Роль нормальной микрофлоры пищеварительного тракта 16
1.1.3. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот 22
1.1.4. Дисбиоз кишечника, диагностика и методы его коррекции 27
1.2. Метаболизм липидов
1.2.1. Нарушение липидного обмена, как основной фактор риска развития атеросклероза 34
1.2.2. Роль печени в метаболизме и транспорте липидов в норме и при дислипидемии 38
1.2.3. Роль микрофлоры в обмене холестерина 46
1.2.4. Эндотоксин и его роль в развитии атеросклероза и функциональных нарушений печени 50
1.3. Оценка качества жизни 56
1.4. Гемиколэктомия 58
Глава II. Материалы и методы исследования 61
2.1. Общая характеристика обследованных больных 61
2.2. Методы исследования 65
Глава III. Результаты собственных наблюдений Особенности клинической картины, сопутствующие заболевания и качество жизни у больных после гемиколэктомии
3.1.Основные жалобы больных, перенесших гемиколэктомию и сопутствующие заболевания 82
3.2. Показатели качества жизни у больных после гемиколэктомии 86
Глава IV. Особенности микробиоценоза кишечника у больных после гемиколэктомии 89
4.1. Бактериальная флора толстой кишки у больных после гемиколэктомии в зависимости от локализации резекции толстой кишки 89
4.2. Экскреция и профиль короткоцепочечньгх жирных кислот (КЖК) у больных, перенесших операцию - гемиколэктомию 94
4.3. Микробный биоценоз толстой кишки и эндотоксинемия у больных после гемиколэктомии 96
4.4. Состояние тонкой кишки у больных после гемиколэктомии 100
Глава V. Функциональное состояние печени и уровня эндотоксинемии -у больных после гемиколэктомии 104
Глава VI. Липидный спектр, у больных после гемиколэктомии и его взаимосвязь с метаболической активностью микрофлоры кишечника, и функциональным состоянием печени 114
Глава VII. Влияние эндотоксинемии на качество жизни и сопутствующие заболевания у больных после гемиколэктомии
7.1.Влияние эндотоксинемии на качество жизни больных после гемиколэктомии 127
7.2. Развитие сопутствующих заболеваний у больных после гемиколэктомии 130
Глава VIII. Влияние коррекции микробиоценоза кишечника на уровень эндотоксинемии, функциональное состояние печени и уровень липидов у больных перенесших гемиколэктомию 134
Заключение 151
Выводы 164
Практические рекомендации 167
Список литературы 168
- История развития микрофлоры кишечника
- Роль печени в метаболизме и транспорте липидов в норме и при дислипидемии
- Показатели качества жизни у больных после гемиколэктомии
- Экскреция и профиль короткоцепочечньгх жирных кислот (КЖК) у больных, перенесших операцию - гемиколэктомию
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Макроорганизм и его микрофлора составляют единую динамичную экологическую систему. Микроорганизмы утилизируют непереваренные пищевые вещества, образуя при этом ряд веществ, которые всасываются из кишечника и включаются в обмен веществ организма человека. С участием микрофлоры кишечника в организме происходит обмен белков, фосфолипидов, желчных и жирных кислот, билирубина, холестерина. При снижении реактивности организма кишечная микрофлора может инициировать (провоцировать) развитие воспалительных заболеваний кишечника и злокачественных опухолей (Бабин В.Н., Дубинин А.В., 1994; Барановский А.Ю. Григорьев П.Я. Жуховицкий В.Г. и соавт. 1999, 2007).
Учение о роли симбионтной микробной флоры для организма человека связано с именем великого русского ученого, основоположника сравнительной патологии, эволюционной эмбриологии и иммунологии Ильи Ильича Мечникова, лауреата Нобелевской премии за 1908 год (совместно с Паулем Эрлихом). В монографии «Этюды о природе человека» И.И. Мечников изложил концептуальный взгляд о взаимоотношениях человека и его микрофлоры (Мечников И.И.,1903,1913,1915). Мечников писал, «что природа сделала промах и необходимо исправить это, удалив всю толстую кишку как место, где совершаются процессы разложения остатков пищи микробами». Мечников в гниении, в этой деятельности микроорганизмов, видит главным образом причину недолговечности современного человека. Он предлагал, есть простоквашу, в которой находятся бактерии, вредные гнилостным. Микробы простокваши если и не уничтожают гнилостные бактерии, то, во всяком случае, сильно стесняют их деятельность…» (Мечников И.И., 1961).
С давних времен существует гипотеза о том, что кишечная микрофлора участвует в холестериновом обмене. С тех пор накоплено много доказательств того, что резидентная и транзиторная микрофлора хозяина, синтезируя, трансформируя или разрушая экзогенные и эндогенные стерины, активно участвует в метаболизме липидов. Кишечные микроорганизмы не только разрушают, но и синтезируют холестерин, интенсивность синтеза зависит от степени колонизации организма микробными штаммами. Изменение липидного состава крови всегда отмечается на фоне глубоких микроэкологических нарушений в кишечнике. Они проявляются в виде повышенного количества аэробов, гемолитических кишечных палочек, стафилококков, грибов с одновременным снижением в фекалиях числа лакто- и бифидобацилл (Савельев В.С., Петухов В.А., 2004).
Клетки кишечника не только синтезируют холестерин, но и продуцируют соединения, регулирующие его синтез в печени. Эти соединения (преимущественно белковой природы) оказывают как прямое воздействие на клеточный синтез холестерина, так и опосредованно, влияя на образование в печени желчных кислот. Микроорганизмы пищеварительного тракта вмешиваются в холестериновый метаболизм, воздействуя непосредственно на ферментные системы клеток хозяина, синтезирующих эндогенный холестерин. Так, бифидобактерии уменьшают выход холестерина из гепатоцитов за счет ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы. (Ленинджер А.М. и соавт., 1985). Любые вмешательства, затрагивающие состав анаэробных бактерий, изменяют пул ацетата, пропионата и других летучих жирных кислот в организме хозяина и, как следствие, количество синтезируемого клетками холестерина.
В литературе практически отсутствуют работы по исследованию состояния микробиоценоза кишечника, метаболизма липидов и уровня эндотоксинемии у больных после перенесенной операции гемиколэктомии. Не разработаны методические подходы к ведению больных после гемиколэктомии и их медикаментозной коррекции. Все это позволяет считать целесообразным проведение комплекса исследований в этом направлении и разработку программ ведения больных после гемиколэктомии в зависимости от выявляемых нарушений.
Цель исследования: Оценить изменения микробиоты кишечника, развивающиеся после различных вариантов гемиколэктомии и их роль в развитии функциональных нарушений печени и особенностях метаболизма липидов, а также предложить возможные варианты медикаментозной коррекции выявленных расстройств.
Задачи исследования:
-
Определить особенности клинических проявлений у больных после гемиколэктомии в зависимости от локализации резекции толстой кишки.
-
Изучить качество жизни больных после гемиколэктомии в зависимости от типа резекции толстой кишки.
-
Провести оценку количественного и качественного состава микрофлоры толстой кишки по бактериологическому исследованию кала у больных после гемиколэктомии.
-
Оценить метаболическую активность кишечника по уровню короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в фекалиях больных после гемиколэктомии.
-
Определить частоту эндотоксинемии у больных после перенесенной гемиколэктомии и ее взаимосвязь с состоянием микробиоценоза кишечника.
-
Оценить состояние тонкой кишки по уровню белка, связывающие жирные кислоты (I-FABP).
-
Определить функциональное состояние печени у больных после гемиколэктомии.
-
Изучить влияние нарушений микробиоценоза кишечника и эндотоксинемии на липидный обмен у больных после гемиколэктомии в зависимости от локализации резекции толстой кишки.
-
Определить влияние гемиколэктомии на риск и частоту развития сопутствующих заболеваний в отдаленный период.
-
Оценить эффективность коррекции микробиоценоза кишечника на уровень и частоту гиперэндотоксинемии и связанные с ней функциональные изменения печени и липидного обмена.
Научная новизна.
На основании клинического наблюдения и данных инструментально-лабораторных методов исследования у больных, перенесших гемиколэктомию, в зависимости от типа резекции толстой кишки впервые установлены клинические варианты постгемиколэктомического синдрома (правосторонний и левосторонний).
Впервые определено влияние состояния микробиоценоза кишечника на метаболизм липидов. Показано, что нарушение микробиоценоза кишечника приводит к повышению уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП, триглицеридов и уменьшению ХС-ЛПВП у больных с левосторонним постгемиколэктомическим синдромом.
Впервые доказано, что развитие гиперэндотоксинемии приводит к формированию стеатогепатита у больных с правосторонним постгемиколэктомическим синдромом в 14,2% случаев и с левосторонним постгемиколэктомическим синдромом в 48,9% случаев.
Впервые проведено исследование уровня белка, связывающего жирные кислоты (I-FABP) у больных после гемиколэктомии и доказано его увеличение выше нормальных значений, что свидетельствует о функциональном повреждении эпителиальных клеток тонкой кишки у больных с левосторонним постгемиколэктомическим синдромом.
Доказано, что возникающие нарушения микробиоценоза кишечника и метаболизма липидов приводят к увеличению риска развития сопутствующих заболеваний (панкреато-дуоденальной зоны и сердечно-сосудистой системы) у больных с левосторонним постгемиколэктомическим синдромом.
Практическая значимость.
Знание особенностей клинических вариантов постгемиколэктомического синдрома, в зависимости от типа резекции толстой кишки позволит практическому врачу ориентироваться в многообразии клинических симптомов этого состояния.
На основании проведенного исследования микробиоценоза кишечника, метаболизма липидов, состояния тонкой кишки и функциональных нарушений печени у больных после гемиколэктомии, разработан алгоритм диагностического обследования и ведения больных с постгемиколэктомическим синдромом.
Предложенные схемы медикаментозной терапии дают возможность пролонгировать клиническую ремиссию основного и предотвратить развитие сопутствующих заболеваний, и способствует профилактике развития осложнений у больных после гемиколэктомии.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Больные после операции гемиколэктомии имеют многообразие клинических проявлений, которые зависят от характера резекции толстой кишки и могут быть классифицированы в постгемиколэктомический синдром (право- и левосторонний).
-
В отдаленные периоды после гемиколэктомии возникают выраженные нарушения микробиоценоза толстой кишки, что приводит к постгемиколэктомическому дисбиозу, к дальнейшему развитию гиперэндотоксинемии, функциональных нарушений печени и метаболизму липидов, которые более выражены у больных с левосторонним постгемиколэктомическим синдромом.
-
Левосторонний постгемиколэктомический синдром на фоне гиперэндотоксинемии и нарушений липидного обмена проводит к возрастанию относительного риска развития, ассоциированных с атерогенной дислипидемией заболеваний.
-
Терапия пре- и пробиотиками у больных с постгемиколэкомическим синдромом с выраженными нарушениями микробиоценоза кишечника приводит к нормализации микробного состава и метаболической активности микрофлоры, снижает выраженность гиперэндотоксинемии, улучшает показатели печеночного метаболизма, ассоциированного с ней снижение уровня липидов в крови.
Внедрение результатов исследования.
Наиболее значимые результаты исследования внедрены в научно-практическую работу ЦНИИГ. Основные положения диссертации используются при чтении лекций, проведении научно-практических конференций, практических занятий и семинаров, могут быть включены в программу обучения клинических ординаторов, врачей терапевтов и гастроэнтерологов и хирургов.
Выводы и практические рекомендации, сделанные на основании проведенного исследования, помогут врачам общей клинической практики дифференцированно подходить к выбору способа медикаментозной коррекции нарушений микробиоценоза кишечника, липидного обмена и функциональных нарушений печени у больных после гемиколэктомии.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на IX, X съездах научного общества гастроэнтерологов России (Москва 2010, 2011г.г.), на Московской ассамблее «Здоровье Столицы» (Москва, 2009г., 2010г.), на IV конференции с международным участием «Проблемы качества жизни в здравоохранении» (Лара, Турция, 2006г.), на 3-й Российской конференции национального общества по изучению атеросклероза (РКНПК, Москва, 2010г.), на 18 Европейской гастроэнтерологической недели (Барселона, Испания, 2010г.), на IV Всероссийской конференции «Профилактика и реабилитация заболеваний органов пищеварения» Х конференция гастроэнтерологов Юга России (г. Кисловодск, 2011г.), на научно-практической конференции «Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта» (г. Тверь, 2011 г.), на ХVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2011г.), на 13 Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2011».
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета ЦНИИ гастроэнтерологии 10 февраля 2011года.
Публикации.
По материалам диссертационной работы опубликовано 18 научных работ, из них 10 статей в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК, 1 методические рекомендации, 2 монографии (1 монография в печати).
Объем и структура диссертации
История развития микрофлоры кишечника
Макроорганизм и его микрофлора составляют единую динамичную экологическую систему. Пищеварительный тракт человека «заселен» микроорганизмами [85]. Впервые о своих наблюдениях относительно бактерий и других микроорганизмов, обнаруженных в человеческих фекалиях, сообщил голландский исследователь Антони ван Левенгук (Antoni van Leeuwenhoek), который и выдвинул гипотезу о совместном существовании различных видов бактерий в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В 1850 году Луи Пастер развил концепцию о функциональной роли бактерий в ферментативном процессе. Роберт Кох, который продолжил исследования в данном направлении, создал методику выделения чистых культур, позволяющую идентифицировать специфичные бактериальные штаммы, что необходимо для разграничения болезнетворных и полезных микроорганизмов [10, 35, 214, 218].
Учение о роли симбионтной микробной флоры для организма человека связано с именем великого русского ученого, основоположника сравнительной патологии, эволюционной эмбриологии и иммунологии Ильи Ильича Мечникова, лауреата Нобелевской премии за 1908 год (совместно с Паулем Эрлихом). В 1888 году Илья Мечников, работая в Институте Пастера, обосновал теорию о том, что в кишечнике человека обитает комплекс микроорганизмов, которые оказывают на организм «аутоинтоксикационный эффект». Он полагал, что введение в желудочно-кишечный тракт «здравословных» бактерий способно модифицировать действие кишечной микрофлоры и противодействовать интоксикации [64].
В работе «Этюды оптимизма» (1911 г.) И.И. Мечников писал о том, что многочисленные ассоциации микробов, населяющих кишечник человека, в значительной мере определяют его духовное и физическое здоровье, а кожа и слизистые человека покрыты в виде перчатки биопленкой, состоящей из сотен видов микробов. Он высказал гипотезу о том, что давно установленная большая продолжительность жизни некоторых народов, таких как болгары, турки и армяне, связана с особенностями диеты. Ведь представители этих наций потребляют за сутки большие количества сброженного молока, являющимся прообразом йогурта. И.И. Мечников идентифицировал две бактерии в этом продукте: Streptococcus thermophilus- и Lactobacillus bulgaricus, которым он и приписал указанные заслуги в. области продления, жизни. Он считал, что долголетие человека, связано с удалением условно-патогенных микроорганизмов из, кишечника и предложил проводить с этой целью заселение пищеварительного тракта болгарской молочно-кислой палочкой. В это же время был создан первый кисломолочный продукт — «Простокваша Мечникова». В начале XX века И.И. Мечниковым было выдвинуто предположение о связи ряда соматических заболеваний, в том числе и онкологических, с деятельностью микроорганизмов, то есть имеющих инфекционную природу. Он писал, что «...со временем, вероятно, удастся открыть паразитов не только при болезнях типично инфекционного характера, но и при болезнях совершенно другого рода», и предсказывал открытие паразитов злокачественных опухолей, а также микробов-возбудителей сахарной болезни. В настоящее время это предположение превратилось в хорошо аргументированную гипотезу об ассоциации ранее считавшихся неинфекционными болезнями с бактериями и вирусами. Список соматических и онкологических заболеваний, ассоциируемых с рядом инфекционных возбудителей, достаточно велик. И как следствие этой гипотезы, стало предложение использовать традиционные вакцины- для профилактики ряда соматических и онкологических заболеваний. Получены первые данные, свидетельствующие о том, что прививки рекомбинантной вакциной против гепатита В новорожденных защищают от развития первичного рака печени [67]. В монографии «Этюды о природе человека» И.И. Мечников изложил концептуальный взгляд о взаимоотношениях человека и его микрофлоры. И.И. Мечников был убежден в том, что «дикие и вредные бактерии в кишечнике» могут и должны быть «удалены» при помощи простокваши и содержащихся в ней молочнокислых бактерий [65, 68]. При этом часть его практических выводов отличалась крайностью суждений, за что подвергался справедливой критике со стороны И.П. Павлова.
Вот как реагировал Иван Петрович Павлов (лауреат Нобелевской премии 1904 года) на идею Мечникова о вреде кишечной, бактериальной флоры: «Между продуктами разложения пищи есть много веществ, получающихся не за счет химических разложений, а за счет деятельности микроорганизмов — продукты гниения. За последнее время, благодаря Мечникову, выдвинулся вопрос об этих веществах. Мечников стал на крайне скользкую точку зрения, что это есть, недостаток организма, ошибка. природы. По его мнению, организм выиграл бы, если бы этого не было: Он считает, что здесь природа сделала промах и что его необходимо даже исправить, удалив всю толстую кишку как место, где совершаются процессы разложения остатков пищи микробами. Я думаю, что здесь утрировка, преувеличение. Теперь, при наших еще скудных знаниях, нельзя так резко, без долгого разговора приговаривать толстую кишку к уничтожению. Мечников в гниении, в этой деятельности микроорганизмов, видит главным образом причину недолговечности современного человека. Он предлагает средство для уничтожения этих микроорганизмов. Он предлагает есть простоквашу, в которой находятся бактерии, вредные гнилостным. Микробы простокваши если и не уничтожают гнилостные бактерии, то, во всяком случае, сильно стесняют их деятельность. Как же к этому относиться? Правда, бывают патологические проявления, связанные с присутствием в кишке бактерий, но из этого вовсе не следует, что кишечные микроорганизмы совершенно не нужны. Мое заключение таково, что работа бактерий в организме есть вполне законная работа, акт, способствующий пищеварению. Что это так, говорит вот какой совершенно точный факт. Вы знаете, что кишки делятся на тонкие и толстые. Между ними находится баугиниева заслонка. Мы можем убедиться в том, что до этой заслонки, выше ее бактериальная деятельность ничтожна. Если вы, возьмете пищу из тонких кишок, то будете изумлены, почему она не гниет, находясь во влажном состоянии и при теплой температуре; между тем в толстых кишках на расстоянии какого-нибудь вершка от заслонки встречаются гнилостные массы. Вы видите, какое здесь точное разграничение — до этого места можно, а дальше нельзя. Дело здесь вовсе не в том, что организм не может сладить с микробами; нет, когда нужно — он сладит. Очевидно, что бактерии в этой части кишок, толстой кишке, нужны, для некоторых целей» [65, 73, 84].
Роль печени в метаболизме и транспорте липидов в норме и при дислипидемии
В норме в печени синтезируется и метаболизируется большая часть ЛП. Биосинтез и распад липидов в организме контролируется печенью с помощью механизма обратной связи: избыточное поступление в печень липидов тормозит их синтез, а недостаточное — усиливает. ХС, ТТ и другие липиды, после всасывания в кишечнике транспортируются к периферическим тканям и печени с помощью ХМ- и ЛПОНП: Затем эти транспортные частицы расщепляются ЛП-липазой сосудистой стенки, а их остатки (ремнанты ХМ и ЛИШ і) метаболизируются гепатоцитом через рецепторный механизм. В норме около половины ЛПОНП (через ЛППП) в гепатоците превращаются в ЛПНП, которые, являясь основной транспортной формой ХС, регулируют его обмен [34, 47]. ЛПНП удаляются из кровотока путём рецептор-опосредованного эндоцитоза. Установлено [179]; что 75% рецепторов к ЛПНП находятся на мембране гепатоцитов; Активными центрами ЛПНП-лиганда являются белки апоВ-100 и апоЕ. Гепатоциты метаболизируют ЛПНП до ХС, который вместе с желчью поступает в кишечник и выводится из организма. Из нижних отделов кишечника около 97% желчных кислот абсорбируется и возвращается в печень (энтерогепатическая циркуляция) [50, 56, 117].
Поддержание нормальной концентрации ХС в сыворотке крови и в клетках органов, и тканей обеспечивается как рецепторным, так и не рецепторным механизмами метаболизма ЛП [47].
Как уже отмечалось, в отличие от ЛПНП-рецепторов; рецепторы, к модифицированным ЛП не снижают своей активности при накоплении ХС в макрофагах, то есть отсутствует регуляция поглощения модифицированных ЛП [105]. Таким образом, основная функция гепатоцита в поддержании липидного гомеостаза заключается в синтезе апобелков и ЛП, их рецепторов; а также в регуляции их метаболического баланса.
Основой холестеринового гомеостаза является энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Холестерин, синтезируемый гепатоцитами, в составе желчных кислот поступает в кишечник, где вместе с холестерином пищи подвергается обработке ферментами поджелудочной железы. В подвздошной кишке холестерин ресинтезируется и всасывается. В кровоток также поступают триглицериды, образовавшиеся в результате расщепления пищевых жиров. Холестерин и триглицериды транспортируются кровью в составе липопротеидов. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) осуществляют транспорт холестерина и триглицеридов в периферическую клетку, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) переносят их в печень для» катаболизма. Когда, процесс энтерогепатической циркуляции протекает нормально, холестерин постоянно обновляется, при ЭТОМ ИЗЛИШКИ его удаляются из организма через кишечник. При накоплении излишков холестерина он откладывается в различных органах: печени (жировая дистрофия), стенке желчного пузыря (холестероз), поджелудочной железе, на стенках артерий мозга, сердца, конечностей (атеросклероз различной-локализации). Усиливается синтез холестерина микрофлорой кишечника [3, 15,29,232].
В условиях длительной ДЛП, а также действии других стрессорных факторов эти функции- гепатоцитов нарушаются или блокируются, чему в немалой степени способствует нарушение функционального состояния клеток макрофагально-моноцитарного ряда в организме и, прежде всего, в самой печени. При длительной ДЛП» и длительно высокой концентрации ХС в плазме крови нарушается липорегуляторная функция клеток печени. Прежде всего, происходит ингибирование синтеза ЛПНП-рецепторов на мембранах гепатоцитов. При этом в гепатоцитах возникает избыток внутриклеточного ХС, который блокирует активность гена, ответственного за синтез ЛПНП-рецепторов [104, 130]. Показано, что рецепторы к ЛПНП находятся на поверхности не только гепатоцитов, но и клеток макрофагально-моноцитарного ряда, в том числе и купферовских клеток, с помощью которых регулируется альтернативный путь метаболизма избытка ЛПНП - через их окисление. Оказалось, что избыток ЛПНП и ХС при задержке их клиренса печенью начинает с помощью моноцитов, макрофагов, гепатоцитов и сосудистого эндотелия преобразовываться в модифицированные частицы - м-ЛПНП. В результате м-ЛПНП в интиме сосуда запускают процесс атерогенеза , а макрофаги при этом превращаются в липоидные пенистые клетки с нарушенной функциональной активностью. Модифицированные ЛПНП распознаются специальными рецепторами, расположенными на поверхности макрофогов ("скавенжер"- рецепторы), эндотелиоцитов и гепатоцитов, но не подвергаются в них дальнейшему окислению. Таким образом, при развитии ДЛП наступает нарушение кооперативного взаимодействия липорегуляторных функций клеток печени [47, 96].
Развивающаяся, на фоне ДЛП и атеросклероза дисрегуляция иммуннорегуляторной системы с гиперсекрецией острофазных белков, приводит к угнетению лимфоидной ткани и подавлению восстановительных процессов в поврежденной печени и других органах. Это создаёт условия» для преобладающего воздействия на них системных воспалительных реакций, которые, выступают в роли фактора прогрессирования атеросклеротического процесса. Купферовские клетки, представляя собой клетки макрофагально-моноцитарного ряда, и являясь ключевыми эффекторами воспаления в организме, оказывают в тоже время регуляторное воздействие на гепатоциты, модулируя их функциональную активность [22, 26]. Эндотелиоциты печени также вырабатывают медиаторы воспаления и иммунной защиты, участвуя в осуществлении эффекторных реакций печени и всего организма. Одной из таких реакций - является способность гепатоцитов продуцировать острофазные белки: С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, гаптоглобин и др., которым принадлежит важная роль в инициации и модулировании воспалительных и репаративных ответов организма. При этом установлено, что острофазная реакция гепатоцитов предшествует его жировой дистрофии [17].
Показатели качества жизни у больных после гемиколэктомии
Принимая во внимание, что жалобы у больных после резекции толстой кишки могут быть связаны как с изменениями обусловленными резекцией толстой кишки, так и сопутствующими заболеваниями, в обследованной группе больных было проведена комплексная оценка качества жизни. Для оценки качества жизни (КЖ) использовали опросник SF-36, в котором учитывалось как состояние физического здоровья, так и психологические компоненты, которые играют немаловажную роль в уровне качества жизни больных. Результаты оценки качества жизни больными после ПГК и ЛГК представлены в таблице 8.
На основании полученных данных, выявлено, что уровень общего состояния здоровья (GH), физического функционирования (PF), характеризующего интегральную оценку ответов больного на вопросы о том, ограничивает ли здоровье его повседневную деятельность, и в какой степени; влияние физического и эмоционального состояния (RP и RE), отражающими наличие у больного проблем, связанных с работой и ограничениями В регулярной деятельности, связанной с состоянием физического здоровья; интенсивность боли. (ВР), указывающих на наличие физической боли, мешающей больному выполнять повседневную работы на-дому и вне домаи жизнеспособность (VT), прямо или косвенно указывающий; на наличие- у больных чувства усталости, нервозности тревоги, подавленности и депрессии, были достоверно- выше у больных после правосторонней гемиколэктомии. Социальное функционирование (SF), свидетельствующее о наличии у больного физических и эмоциональных проблем, мешающих социальной активности при общении с семьей, друзьями и соседями, также было выше в группе больных после правосторонней гемиколэктомии. Самооценка психического здоровья была ниже в группе после левосторонней гемиколэктомии. У больных после правосторонней гемиколэктомии показатели физического и психического компонента были выше, чем у больных после левосторонней гемиколэктомии, что свидетельствует о более высоком качестве жизни у данной группы больных.
Таким образом, анализ результатов уровня качества жизни больных после перенесенной операции - гемиколэктомии, проведенного с помощью опросника SF-36, указывает на следующие особенности: - характерным является снижение уровня общего состояния и психического здоровья у больных после левосторонней гемиколэктомии, реализуемое за счет уменьшения показателей, формирующих физический и психический компоненты здоровья; - доминирующим фактором снижения уровня качества жизни у больных после левосторонней гемиколэктомии является выраженное снижение психического компонента здоровья. Глава IV. Особенности микробиоценоза кишечника у больных после гемиколэктомии.
Для оценки состояния микробиоценоза кишечника у больных было проведено бактериологическое исследование проб кала. Исследование было выполнено в группах по 50 больных после ill K и ЛГК, которые достоверно не отличались по возрасту, полу, длительности после проведения-операции и причинам гемиколэктомии (таб. 9). Таблица9. Клинико-демографическая характеристика больных, которым проведено бактериологическое исследование кала. Показатели. левосторонняягемиколэктомия1(п=50) правосторонняягемиколэктомия(п=50) Средний возраст (лет) 59,7±16,3 67,8±12,4 Мужчин/женщин 11/39 18/32 Длительность после гемиколэктомии (лет) 5,46±2,5 б,87±2,9 Причины гемиколэктомии опухоли слепой кишки, печеночного изгиба ободочной кишки, поперечно-ободочной кишки, восходящего отдела ободочной кишки и болезнь Крона. опухоли и полипы сигмовидной»кишки, опухоли селезеночного изгиба толстой кишки и осложненная дивертикулярная болезнь толстой кишки. Результаты бактериологического исследования кала представлены в таблице 10. При проведении бактериологического исследования были обнаружены качественные и количественные различия в составе бактериальной флоры. Количественные отличия в основном состояли в достоверном уменьшении у больных после ЛГК бактерий рода бифидум, так же у больных после левосторонней гемиколэктомии отмечалась тенденция к уменьшению лактобактерий, при увеличении лактозоактивной фракции кишечной палочки и достоверному увеличению бактерий Enterococcus spp.
Более выраженные, чем количественные изменения отмечались качественные изменения состава микрофлоры. У больных после ЛГК, в отличие от больных после ПГК, достоверно чаще при бактериологическом исследования отмечался рост Proteus spp. у 30% больных, грибов рода Candida у 40% больных, клостридий у 34% больных, Enterococcus spp. у 96%, лактознегативной и гемолитически активной кишечной палочки у 32% и 42%, коагулазонегативных стафилококков у 20 % больных.
Изменения бактериальной флоры были оценены по степени дисбиоза, на рисунке 2 представлено распределение больных по степени дисбиоза в группах больных после левосторонней и правосторонней гемиколэктомии. Распределение больных после правосторонней (А) и левосторонней (Б) гемиколэктомии в зависимости по степени дисбиоза толстой кишки. Первая степень отмечалась у 9 (18%) больных после J11К и у 34 (68%) больных после ПГК, достоверность разницы по х =23,5; р 0,001. 2 степень отмечалась у 12 (24%) после ПГК и 17 (34%) после ЛГК, достоверность разницы по х =0,8; р=0,38. Третья степень дисбиоза была выявлена у 4 (8%) больных после ПГК и у 21 (42%) больных после ЛГК, достоверность разницы по х =13,7; р 0,001. Наиболее выраженная 4 степень дисбиоза отмечалась только у 3 (6%) больных после ЛГК.
Экскреция и профиль короткоцепочечньгх жирных кислот (КЖК) у больных, перенесших операцию - гемиколэктомию
Для определения выраженности эндотоксинемии определяли уровень эндотоксина и белка, связывающего эндотоксин (LBP) в сыворотке крови. Уровень гиперэндотоксинемии оценивали по превышению уровня эндотоксина в крови выше 10 EU/мл.
По полученным данным у больных после ЛТК отмечается достоверно более высокое содержание эндотоксина и LBP. Так же выше была частота случаев гиперэндотоксинемии. Основываясь на полученных данных об изменении микробиоценоза кишечника, и его роли в формировании гиперэндотоксинемии был проведен анализ уровня эндотоксина и особенностей микробиоценоза.
Корреляция носила обратный характер, снижение экскреции уксусной кислоты и АИ приводили к росту уровня эндотоксина в крови больных после гемиколэктомии. У больных с повышением уровняэндотоксина отмечалось достоверное снижение общего уровня метаболитов, уксусной, масляной и изовалериановой кислоты. Кроме изменения концентраций КЖК, изменялся вклад КЖК в общий уровень метаболической активности. У больных с повышенным уровнем эндотоксина отмечалось уменьшение доли уксусной кислоты до 57,9±5,1 % по сравнению с больными с нормальными значениями уровня эндотоксина в? крови - 62,5±3,8% (р 0,001), и увеличения доли пропионовои кислоты до 21±2,8%vs 15,5±1,9%(р 0,001).
Таким образом, повышение уровня эндотоксина тесно взаимосвязано с метаболической активностью кишечной микрофлоры. Снижение продукции уксусной кислоты и повышение доли пропионовои кислоты являются взаимосвязанными с гиперэндотоксинемией.
Так же был проведен анализ взаимосвязи изменения микрофлоры по данным бактериологического анализа. Была обнаружена достоверная корреляция между количеством бифидобактерий, лактобактерии, кишечной палочки и уровнем эндотоксина в крови, коэффициент корреляции по Спирмену составили соответственно rs=-0,82,p 0,001, rs=-0,36,p=0,04; rs=0,37,p=0,03. Таким образом, снижение бифидобактерий и лактобактерии приводило к увеличению уровня эндотоксина в крови, а увеличение колоний кишечной палочки увеличивало уровень эндотоксина.
В связи- с выявленной взаимосвязью был рассчитан уровень, данных микроорганизмов, сопряженных с эндотоксинемией. Было установлено, что у всех больных при снижении бифидобактерий менее 1,0x108, и/или лактобактерии менее 2,0x10 , и/или повышении колоний кишечной палочки более 5,0x109 уровень эндотоксина был выше 10 EU/мл.
Для оценки повреждения тонкой кишки у больных после гемиколэктомии в крови больных был определен уровень белка, связывающего жирные кислоты (I-FABP), он является одним из цитоплазматических компонентов, вовлеченных в метаболизм жирных кислот. При повреждении эпителиальных клеток тонкой кишки уровень этого белка отражает степень повреждения клеток тонкого кишечника. Поскольку в настоящее время нет общепринятых границ нормы для этого показателя, его уровень был изучен не только у больных после гемиколэктомии, но и в контрольной группе больных, у которых при клинико-инструментальном обследовании не было обнаружено каких-либо изменений со-стороны кишечника.
При, статистическом анализе критерий- дисперсии концентрации I-FABP в крови больных и в контрольной-группе составил F=23,4, р 0,001, что свидетельствовало о наличии статистически значимой разницы результатов исследования. У больных после правостороннейтемиколэктомии он был достоверно выше, чем значения контрольной группы, а у больных после ЛТК он был достоверно выше как значений контрольной группы, так и больных после ПГК.
Следующим этапом нашего исследования было изучение частоты повышения этого показателя у больных после гемиколэктомии; ориентируясь на значения контрольной группы, за повышение уровня I-FABP мы принимали значения выше верхнего доверительного интервала контрольной группы, т.е. более 66,6. У больных после J11К его повышение отмечалось у 33 (66%) больных, в.то время как у больных после ПГК он повышался у 15 (30%); %2=И,6;р 0,001. Таким образом, у больных после ЛТК было установлено увеличение частоты и уровня повышения I-FABP, по сравнению с больными после ПГК.
Корреляционный анализ показал, что увеличение уровня эндотоксинемии сопряжено с увеличением концентрации маркера повреждения тонкой кишки I-FABP в крови больных после гемиколэктомии. Из 100 больных обследованных на содержание I-FABP больных с повышением уровня эндотоксина было 46 человек, у 54 он был в пределах нормы.
Средний уровень I-FABP в крови у больных с эндотоксинемией составил 108,6±107,5 pg/ml, всего он был повышен у 29 (63%) больных. При нормальном уровне эндотоксина средний уровень I-FABP в крови составлял 54,0±56,6 и он был выше нормы у 18 (33%) больных.
Результаты исследования I-FABP в крови у больных, перенесших гемиколэктомию показали, что возникающий дисбиоз и эндотоксинемия приводят к повреждению тонкой кишки, преимущественно у больных после ЛГК. Таким образом, постгемиколэктомическая гиперэндотоксинемия приводит к повреждению эпителиальных клеток тонкой кишки, проявлением чего является повышение уровня белка, связывающего жирные кислоты (I-FABP) до 83,7±43,0 pg/ml; р 0,05 после правосторонней гемиколэктомии и до 127,6±77,9 pg/ml; р 0,05 после левосторонней гемиколэктомии.
