Введение к работе
з
Актуальность темы исследования. В основе особого вида органного поражения - неамилоидной формы отложения моноклональных иммуноглобулинов (MIDD - monoclonal immunoglobulin deposition disease) -лежит нарушение функции плазматических клеток, приводящее к выработке аномальных по качеству и/или количеству легких или тяжелых цепей иммуноглобулинов Частота плазмоцитарных дискразий, включая множественную миелому, неуклонно растет (D'Agati V D с соавт, 2005) Они, как правило, сопровождаются несколькими вариантами поражения почек нефропатия Бенс-Джонса, AL-амилоидоз и неамилоидная форма отложения моноклональных иммуноглобулинов - в отдельности или в различных сочетаниях (Preud'homme J L с соавт , 1982, Buxbaum J N с соавт , 1990, Cohen АН с соавт., 1996). Неамилоидная форма отложения моноклональных иммуноглобулинов - процесс генерализованный, но почка является самым уязвимым и вовлекаемым органом, поэтому нефрологические проявления часто доминируют в клинической картине (Buxbaum J N. с соавт., 1999, Lin J. с соавт , 2001) Прижизненная диагностика неамилоидной формы отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках основывается на морфологическом исследовании нефробиопсий Гистологические признаки MIDD в почках могут быть распознаны при световой микроскопии, но определяющую роль играют иммунофлюоресцентный и, в меньшей степени, электронный методы микроскопии (Cohen АН с соавт, 1996, Striker G с соавт , 1997; Schwartz М М , 1998, Buxbaum J N с соавт , 1999; Lin J с соавт, 2001, D'Agati VD с соавт., 2005) В значительной части наблюдений неамилоидной формы отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках эта патология обусловлена злокачественным лимфо-плазмоцитарным пролиферативным поражением - как правило, множественной миеломой. В то же время, в одной трети случаев такая связь достоверно отсутствует (Buxbaum JN с соавт, 1999) Все пациенты с неамилоидной формой отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках имеют циркулирующие цепи
4 иммуноглобулинов, хотя их уровень в плазме крови может быть низким либо вообще не определяться Возможно, это результат быстрого отложения молекул в тканях, низкий уровень их синтеза или же быстрая деградация молекул (Preud'homme JL с соавт, 1982, Buxbaum JN с соавт, 1999) Попытки изучения патогенеза неамилоидной формы отложения моноклональных иммуноглобулинов на сегодняшний день сфокусированы на двух направлениях причина отложения парапротеина в тканях и структура депозитов. Некоторые исследования легких цепей выявили их структурные аномалии, частично объясняющие тенденцию этих молекул локализоваться в базальных мембранах (Preud'homme JL с соавт., 1982, Schwartz ММ, 1998, Buxbaum JN с соавт, 1999) Детальные молекулярные и конфигурационные нарушения в легких цепях, способствующие отложению их в базальных мембранах, остаются неизвестными. Нередко развитие неамилоидной формы отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках предшествует множественной миеломе, опережая ее на годы. В этой связи особенно актуальна ранняя диагностика этой патологии, поскольку она определяет своевременность и правильность лечения и, следовательно, отдаленный прогноз для пациента Представленные в литературе выборки предыдущих исследований неамилоидной формы отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках были малочисленны - 11 наблюдений (Tubbs R R с соавт., 1981); 13 наблюдений (Buxbaum J.N. с соавт, 1990), 15 наблюдений (Confalonien R с соавт., 1988) и 23 наблюдения (Lin J с соавт, 2001) Кроме того, в некоторых исследованиях изолированный вариант неамилоидной формы отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках и сочетанная патология с нефропатией Бенс-Джонса были рассмотрены в единой группе (Ganeval D с соавт, 1984, Buxbaum JN с соавт, 1990) Для изучения особенностей патологических изменений в ткани почки при неамилоидной форме отложения моноклональных иммуноглобулинов в настоящем исследовании была сделана крупная выборка наблюдений (61 наблюдение),
5 позволяющая установить достоверные критерии диагностики и обосновать необходимый стандарт морфологического исследования нефробиопсии
Цель исследования - изучение морфологических и основных клинических признаков неамилоидной формы отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках.
Задачи исследования:
1. Дать подробную морфологическую характеристику неамилоидной формы отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках, выявить наиболее достоверные морфологические критерии диагностики для этой формы патологии почек
2 Выделить подгруппы неамилоидной формы отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках по составу депозитов, сравнить их морфологические и клинические проявления
3. Разработать критерии дифференциальной диагностики неамилоидной
формы отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках с
поражениями, имеющими сходную световую гистологическую картину, -
диабетическим гломерулосклерозом, мембранопролиферативным
гломерулонефритом, AL-амилоидозом
4 Провести сравнительный анализ основных клинических проявлений неамилоидной формы отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках, установить клинико-морфологические параллели
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Неамилоидная форма отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках может развиваться в изолированном варианте, т е вне ассоциации с AL-амилоидозом и/или нефропатией Бенс-Джонса В роли депонирующейся цепи моноклонального иммуноглобулина преобладает легкая цепь kappa
2 Метод иммунофлюоресцентной микроскопии является основным в морфологической диагностике неамилоидной формы отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках Не существует однозначного
6 соответствия между выявлением парапротеина иммунофлюоресцентным и электронно-микроскопическим методами микроскопии.
3 Диффузная нодулярная гломерулопатия не является доминирующим вариантом изменения гистологической структуры клубочков при неамилоидной форме отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках Дифференциальная диагностика диффузной нодулярной гломерулопатии при неамилоидной форме отложения моноклональных иммуноглобулинов, AL-амилоидоза, диабетического гломерулосклероза и мембранопролиферативного гломерулонефрита невозможна без иммунофлюоресцентного и электронного методов микроскопии.
4. Клинические проявления при неамилоидной форме отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках не зависят от состава депонирующегося моноклонального иммуноглобулина (парапротеина) Степень тяжести протеинурии ассоциирована с вариантом изменения гистологической структуры клубочков
Научная новизна исследования. Предметом исследования стал наименее изученный вариант поражения почек при плазмоцитарных дискразиях -неамилоидная форма отложения моноклональных иммуноглобулинов В данной работе представлена самая многочисленная на сегодняшний день в мировой практике выборка изолированного варианта этой патологии (61 наблюдение), т.е. без сочетания с AL-амилоидозом и нефропатией Бенс-Джонса На основании определения патологической иммуноглобулиновой цепи с помощью иммунофлюоресцентной микроскопии выделены три подгруппы неамилоидной формы отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках, отложение легких цепей, легких и тяжелых цепей, тяжелых цепей иммуноглобулинов, - с существенным преобладанием первой подгруппы На световом уровне выделены три основных варианта гистологической структуры клубочков - диффузная нодулярная гломерулопатия, диффузное расширение мезангия и интактные клубочки Показана разная степень результативности методов иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии при выявлении
депозитов парапротеина, а также отсутствие взаимно однозначного соответствия между положительными результатами этих методов Разработаны алгоритмы для светового, иммунофлюоресцентного и электронного Методов микроскопии и дифференциальной диагностики амилоидной и неамилоидной форм депонирования моноклональных иммуноглобулинов Проведены клинико-морфологические параллели в зависимости от состава депозитов парапротеина, от варианта гломерулярной структуры и от ультраструктурных изменений
Практическая значимость работы. Морфологическое исследование
нефробиопсий является определяющим в диагностике неамилоидной формы
отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках, а полученные
результаты позволяют своевременно ее диагностировать Предложенные
диагностические алгоритмы дают возможность на световом уровне заподозрить
этот вариант поражения почек, а на уровне иммунофлюоресцентного и
электронного методов микроскопического исследования - верифицировать
процесс и дифференцировать его с поражениями, имеющими сходную на
световом уровне гистологическую картину, а именно, диабетическим
гломерулосклерозом, AL-амилоидозом, мембранопролиферативным
гломерулонефритом Алгоритм дифференциальной диагностики AL-амилоидоза и неамилоидной формы отложения моноклональных иммуноглобулинов в почках позволяет устанавливать их достоверные различия
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования, современная методика работы с материалом нефробиопсий и система его оценки внедрены в практическую деятельность Ленинградского областного патологоанатомического бюро Результаты исследования и общепринятый стандарт морфологического исследования нефробиопсий - световой, иммунофлюоресцентный и электронный методы микроскопии - внедрены в учебный процесс кафедры патологической анатомии с курсом цитологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования
Личный вклад автора в получение результатов, изложенных в диссертации. На базе нефрологического подразделения Отдела патологии и лабораторной медицины Медицинского центра Cedars-Sinai (Лос-Анжелес, США) под руководством профессоров Артура Коэна и Синтии Наст автором лично были отобраны 285 наблюдений с поражениями почек при плазмоцитарных дискразиях, из которых была выделена группа MIDD, представленная 61 наблюдением и ставшая предметом изучения Автор изучила первичные материалы и выполнила ретроспективное морфологическое исследование нефробиопсий в исследуемой группе (61 случай) Были разработаны алгоритмы для оценки результатов светового, иммунофлюоресцентного и электронного методов микроскопического исследования. Проанализированы результаты морфологического исследования и основные клинические данные, выполнена их статистическая обработка Сделан аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по теме исследования По результатам исследования сформулированы выводы и практические рекомендации.
Апробация диссертационного материала. Результаты исследования были представлены на Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы клинической патоморфологии» (Санкт-Петербург, 2005г) Основные положения и результаты исследования доложены на пленарном заседании Санкт-Петербургского Общества патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2006г.) По материалам диссертационного исследования опубликованы 3 печатные работы
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 7 отечественных и 35 иностранных источников В диссертации приведены 19 таблиц, 50 рисунков и 7 приложений
