Введение к работе
Актуальность темы исследования. Рак молочной железы является наиболее распространённой злокачественной опухолью у женщин в развитых странах мира. Возраст больных оказывает существенное влияние на течение заболевания (P. Regitnig et al., 2002; R.R. Love et al., 2002; B. Bone et al., 2003; R. Gennari et al., 2004). Рак молочной железы у молодых женщин характеризуется большей агрессивностью (C. Vrieling et al., 2003; M. Espie, 2003; G. Curigliano et al., 2004; P. Zhou, A. Recht, 2004). В этом возрасте опухоль чаще является низкодифференцированной, характеризуется более высокой пролиферативной активностью опухолевых клеток, отсутствием рецепторов половых гормонов и гиперэкспрессией c-erbB-2/HER-2 (C. Shannon, I.E. Smith, 2003; H. Bakkali et al., 2003).
Большинство случаев рака молочной железы представлено инвазивной протоковой карциномой (В.Д. Ермилова, 1993; F. Rivera-Hueto et al., 2002; R. Malik, V.K. Bharadwaj, 2003). У лиц более молодого возраста многие исследователи достоверно чаще выявляют регионарные и отдалённые метастазы (C. Gajdos et al., 1999, 2000; P. Bertheau et al., 1999; N. Djordjevic et al., 2004).
Одним из морфологических признаков, ассоциированных с агрессивностью рака молочной железы, является развитие спонтанного некроза опухолевой паренхимы (R.D. Leek et al., 1999; H. Imamura et al., 2000). В большинстве работ выявлена существенная зависимость между интенсивностью пролиферации опухолевых клеток, высокой степенью анаплазии опухоли, наличием сосудистой инвазии и выраженностью некроза опухолевой ткани (J.A. Belien et al., 1999; T. Kato et al., 2002; T.C. Putti et al., 2005; C.A. Livasy et al., 2006). При раке молочной железы с выраженным некрозом паренхимы существенно чаще экспрессируются c-erbB-2/HER-2 и p53 (M.A. Climent et al., 2001; H. Yagata et al., 2003). Отмечена достоверная связь некроза в опухоли с риском развития рецидива (A. Niezabitowski et al., 1998; N. Schwegler, E. Puric, 2003). Практически все исследователи отмечают, что наличие некроза в ткани рака молочной железы ассоциируется с меньшей продолжительностью жизни больных (J.J. Sirvent et al., 2001; H. Yagata et al., 2003; C.A. Livasy et al., 2006).
Большинство авторов установили существенно более высокую плотность микрососудов в периферических отделах первичного узла рака молочной железы, положительную ассоциацию между интенсивностью васкуляризации опухоли и пролиферативной активностью опухолевых клеток, выраженностью клеточной инфильтрации стромы, фибропластических и деструктивных изменений опухолевой ткани (L. Nakopoulou et al., 1999; M.I. Koukourakis et al., 2000; A. Ryska et al., 2001; V. Djonov et al., 2002; T. Kato et al., 2002; J. Li et al., 2003). Клеточная инфильтрация опухолевой ткани оказывает существенное влияние на пролиферацию злокачественных клеток, прогрессию новообразования и показатели выживаемости больных (S. Menard et al., 1997; S. Marsigliante et al., 1999; J. Coronella et al., 2002; B.A. Pulaski et al., 2002).
Несмотря на активное исследование клинического течения рака молочной железы у больных различного возраста, возрастные морфологические особенности данной опухоли изучены недостаточно, что и определило выбор цели и задач настоящего исследования. Нуждаются в детализации критерии степени злокачественности инвазивной протоковой карциномы.
Цель работы: изучить структурные особенности паренхимы и стромы инвазивной протоковой карциномы молочной железы у больных различного возраста для оптимизации морфологического диагноза данной опухоли.
Задачи исследования:
1. Изучить возрастные особенности структурогенеза в ткани рака молочной железы, выраженности полиморфизма ядер, пролиферативной активности опухолевых клеток и интегрального показателя степени анаплазии инвазивной протоковой карциномы.
2. Оценить морфологические особенности жизнеспособной опухолевой паренхимы, распространённость очагов некроза опухолевой ткани и апоптоза клеток инвазивной протоковой карциномы у больных различного возраста.
3. Исследовать распространённость и выраженность мукоидного набухания стромы рака молочной железы в разных возрастных группах больных.
4. Изучить возрастные особенности инфильтрации опухолевой ткани лимфоидными клетками и макрофагами в центральной и периферической зонах первичного узла инвазивной протоковой карциномы.
5. Оценить плотность сети микрососудов в различных отделах первичного узла рака молочной железы у больных различного возраста.
6. Исследовать возрастные особенности морфологических изменений паренхимы и стромы инвазивной протоковой карциномы в узлах разной величины при наличии и отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы.
7. Оценить фоновые изменения ткани молочной железы у больных инвазивной протоковой карциномой различного возраста.
8. Изучить возрастные особенности экспрессии опухолевыми клетками рецепторов половых гормонов и c-erbB-2/HER-2.
Научная новизна. Впервые выявлены структурные особенности инвазивной протоковой карциномы молочной железы у больных различного возраста.
Впервые установлены возрастные особенности степени анаплазии инвазивной протоковой карциномы и варианты структурогенеза в опухолевых узлах различного диаметра, показаны различия в выраженности полиморфизма ядер опухолевых клеток в возрастных группах больных.
Впервые проведено морфометрическое исследование жизнеспособной опухолевой ткани в первичных узлах опухоли разного диаметра при наличии и отсутствии регионарных метастазов в возрастном аспекте, установлена наибольшая площадь ткани карциномы без признаков повреждения у больных 30–39 лет.
Изучена распространённость некроза опухолевой паренхимы в различных возрастных группах, установлена меньшая выраженность деструктивных изменений в первичном узле при наличии регионарных метастазов у больных в возрасте до 70 лет по сравнению с больными при отсутствии метастазов. Выявлена значимая позитивная ассоциация выраженности некроза паренхимы рака молочной железы и апоптоза опухолевых клеток у лиц различного возраста.
Впервые изучены возрастные особенности мукоидного набухания стромы инвазивной протоковой карциномы молочной железы, выявлена значимая корреляция распространённости и выраженности мукоидного набухания опухолевой стромы в группах больных различного возраста. У больных в возрасте 30–39, 40–49 и 70–79 лет мукоидное набухание стромы первичного узла при наличии регионарных метастазов существенно более интенсивное, чем при отсутствии метастазов.
Впервые установлены закономерности выраженности клеточной инфильтрации опухолевой ткани и плотности сети микрососудов в центральной и периферической зонах опухолевого узла разной величины у больных различного возраста в зависимости от наличия или отсутствия регионарных метастазов. Наиболее выраженные лимфогистиоцитарная инфильтрация и плотность сети микрососудов характерны для больных 30–39 лет.
При изучении характера и частоты фоновых изменений в ткани молочной железы при инвазивной протоковой карциноме у пациентов различного возраста выявлено преобладание форм пролиферативной мастопатии у женщин 40–49 лет.
Практическая значимость исследования. Выявление морфологических особенностей изменений паренхимы и стромы в различных зонах узла рака молочной железы имеет значение в микроскопической диагностике инвазивной протоковой карциномы в качестве дополнительных критериев степени анаплазии опухоли у больных разного возраста.
Для оценки распространённости некроза паренхимы опухоли целесообразно использовать показатель соотношения площади некротизированной ткани к площади жизнеспособной опухолевой паренхимы. Показатель интенсивности мукоидного набухания стромы учитывает не только распространённость, но и выраженность мукоидного набухания в каждом случае рака молочной железы.
Метод компьютерной оценки полиморфизма ядер опухолевых клеток, апробированный в настоящей работе, позволяет объективно оценить один из важных критериев интегрального показателя степени анаплазии рака молочной железы.
Морфологическое исследование ткани рака молочной железы целесообразно проводить в соответствии с алгоритмом, включающим оценку различных параметров паренхимы и стромы опухолевого узла.
Положения, выносимые на защиту:
1. С увеличением возраста больных частота более анаплазированных опухолей снижается. Опухоли с преобладанием трабекулярных структур наиболее часто встречаются в возрасте 30–39 лет.
2. Степень полиморфизма ядер опухолевых клеток и их пролиферативная активность с увеличением возраста женщин уменьшаются.
3. Показатели площади жизнеспособной опухолевой ткани, выраженность некроза и апоптоза с возрастом пациентов снижаются.
4. Выраженность и интенсивность мукоидного набухания стромы РМЖ меньше у больных старшего возраста.
5. Выраженность лимфогистиоцитарной инфильтрации и плотность сети микрососудов как в центральном участке опухолевого узла, так и в его периферической зоне с увеличением возраста больных уменьшается.
6. В ткани органа за пределами опухолевого узла с увеличением возраста больных чаще встречаются гиперплазия эпителия протоков и липоматоз, снижается частота различных вариантов аденоза и фиброза.
7. Экспрессия рецепторов половых гормонов с возрастом увеличивается, экспрессия c-erbB-2 уменьшается.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и представлены на V межрегиональной конференции патологоанатомов Урала и Западной Сибири (г. Челябинск, 2001); научных сессиях Пермской государственной медицинской академии (г. Пермь, 2001, 2002, 2004, 2005, 2008); на конференциях в РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина «Новые направления и разработки в онкоморфологии» (г. Москва, 2003, 2005).
Внедрение результатов. Результаты исследования внедрены в работу патологоанатомического отделения Пермского краевого онкологического диспансера и в учебный процесс на кафедрах патологической анатомии, онкологии и гистологии Пермской государственной медицинской академии.
Публикации. По теме диссертации опубликована 31 работа, из них 7 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получено свидетельство на интеллектуальный продукт, зарегистрированный ФГУП «ВНТИЦ» 19 января 2005 года, № 73200500011 «Метод компьютерной оценки степени полиморфизма ядер опухолевых клеток».
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 301 странице, включает введение, обзор литературы, характеристику материала и методов, четырёх глав собственного исследования, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и библиографический список. Работа иллюстрирована 117 рисунками и содержит 56 таблиц. В библиографическом списке приведено 520 источников (57 отечественных и 463 зарубежных авторов).
