Введение к работе
з
Актуальность проблемы. Профилактика, диагностика и лечение заболеваний молочных желёз является актуальной современной медико-социальной проблемой. Это обусловлено неуклонным ростом частоты их онкологической патологии, которая занимает лидирующее место в структуре новообразований среди женского населения (в РФ 20,1%, данные Росздрава, 2009).
Наиболее частым заболеванием молочных желёз в репродуктивном возрасте является фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ). Доказано, что пролиферативные формы ФКБ являются фактором риска рака молочных желез (Семиглазов В.Ф., 1993; Kaufmann М.,2009). Однако до настоящего времени не существует общепринятых подходов к терапии ФКБ. В лечении заболевания используется широкий арсенал препаратов разного механизма действия (витаминов, фитопрепаратов, анальгетиков, ферментов, гормонов). При этом выбор лекарственного средства в большинстве случаев является случайным, а вопросы, касающиеся продолжительности лечения и оценки его эффективности остаются нерешенными.
Проведенные в последние годы исследования механизмов развития ФКБ позволяют подойти к разработке основных направлений патогенетически ориентированного гормонального лечения этого заболевания. Однако использование большинства препаратов (антиэстрогенов, антигонадотропинов, агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, агонистов рецепторов дофамина) сопровождается нежелательными побочными эффектами (Messini I.E., 1988; Nazli К., 1989; Kontostolis Е., 1997). Применение гестагенов при ФКБ основано на данных о высокой частоте недостаточности яичников и дефиците прогестерона у больных с данной патологией (Clarke L. et al, 2002). Сведения о влиянии прогестерона и гестагенов на ткани молочных желёз являются немногочисленными и противоречивыми (Pike М.С., 1993; Druckmann R.,2003; Pasqualini J.R., 2003;). Кроме этого, ограничены данные о содержании прогестероновых рецепторов в ткани молочной железы при её фиброзно-
кистозных изменениях (Clarke L., et al. 2000; Branchini G., 2009). Поэтому современное состояние проблемы не позволяет патогенетически обосновать применение препаратов прогестерона в лечении ФКБ.
Целью исследования явилось изучение механизмов влияния и эффективности использования препаратов прогестерона при лечении фиброзно-кистозной болезни молочных желёз у больных репродуктивного возраста.
Задачи исследования
Изучить показатели гормональной функции яичников и клинические проявления фиброзно-кистозной болезни молочных желёз у женщин репродуктивного возраста.
Выявить взаимосвязь масталгии, клинико-анамнестических особенностей, биометрических и функциональных показателей состояния паренхимы молочных желез у женщин, имеющих фиброзно-кистозную болезнь.
Определить содержание прогестероновых рецепторов в эпителии молочных желёз при фиброзно-кистозной болезни.
Изучить влияние микронизированного прогестерона на клинические проявления, биометрические характеристики паренхимы и интенсивность кровообращения молочных желёз у женщин с фиброзно-кистозной болезнью.
Оценить эффективность лечения фиброзно-кистозной болезни микронизированным прогестероном у женщин, имеющих полноценный овуляторный цикл и недостаточность функции яичников.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Впервые проведено комплексное изучение влияния прогестерона на клиническое течение ФКБ и состояние молочных желёз у больных репродуктивного возраста. Выявлена взаимосвязь между интенсивностью масталгии и клиническими, анамнестическими особенностями больных с
данным заболеванием, с состоянием паренхимы молочных желёз, с интенсивностью органного кровообращения. Доказано, что интенсивность кровообращения в паренхиме молочных желёз зависит от содержания в крови прогестерона и пролактина. Выявлено, что ткани молочных желёз при фиброзно-кистозных изменениях обладают достаточной чувствительностью к прогестерону и прогестагенам, что определяется высоким содержанием в них специфических прогестероновых рецепторов. Определено, что содержание прогестероновых рецепторов при пролиферативных формах заболевания в среднем в 1,4 раза превышает таковое при непролиферативных формах. Впервые патогенетически обосновано использование препаратов микронизированного прогестерона у больных репродуктивного возраста с ФКБ. Так, показано, что их использование вызывает снижение выраженности клинических симптомов заболевания, изменение ультразвуковых характеристик тканей молочных желез и кровотока в паренхиматозных артериях. Выявлено, что применение микронизированного прогестерона снижает интенсивность паренхиматозного кровообращения в среднем по всем индексам сосудистого сопротивления в 1,8 раза. Впервые выявлены равнозначные изменения клинической картины заболевания, биометрических характеристик молочных желез при использовании микронизированного прогестерона у больных ФКБ, имеющих полноценный овуляторный цикл и недостаточность функции яичников. Доказано, что наибольшее снижение интенсивности кровообращения в молочных железах наблюдается у больных с ановуляцией по сравнению с таковыми, имеющими недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла и полноценный овуляторный цикл при пероральном применении микронизированного прогестерона.
Практическая значимость работы
В результате проведенного исследования разработан способ патогенетической терапии фиброзно-кистозной болезни молочных желез в репродуктивном возрасте с применением препаратов микронизированного
6 прогестерона. Доказано, что местное и системное использование микронизированного прогестерона обладает равной эффективностью в отношении клинических проявлений ФКБ, изменения состояния паренхимы молочных желёз и её кровообращения. Показано, что препараты микронизированного прогестерона эффективны в лечении фиброзно-кистозной болезни у больных с недостаточностью функции яичников и полноценным овуляторным циклом.
Разработаны критерии эффективности терапии фиброзно-кистозной болезни молочных желёз, включающие в себя оценку интенсивности масталгии, ультразвуковую биометрию толщины паренхимы молочных желёз и допплерометрию кровотока в паренхиматозных артериях. Определено оптимальное время проведения оценки эффективности лечения ФКБ (через 3 месяца от начала лечения), факторы прогноза эффективности терапии при трансдермальном и пероральном введении микронизированного прогестерона.
Основные положения, выносимые на защиту
У женщин репродуктивного возраста фиброзно-кистозная болезнь молочных желёз сочетается в 74,9% случаев с недостаточностью функции яичников (ановуляцией и недостаточностью лютеиновой фазы цикла). У большинства из них заболевание проявляется циклической масталгией средней и сильной степени тяжести (79,7%); интенсивность болевого синдрома в молочных железах имеет зависимость от клинико-анамнестических особенностей больных, ультразвуковых биометрических показателей паренхимы молочных желёз и интенсивности их кровообращения.
Ткани молочных желёз при фиброзно-кистозных изменениях, в большей степени при пролиферативных формах, характеризуются высоким содержанием рецепторов к прогестерону, что определяет их высокую чувствительность к эндогенному прогестерону и прогестагенам.
3. Применение микронизированного прогестерона у женщин с фиброзно-кистозной болезнью приводит к снижению выраженности клинических симптомов заболевания (продолжительности, интенсивности и характера масталгии), разнонаправленному изменению биометрических (уменьшение толщины паренхимы и диаметра млечных протоков) и функциональных (увеличение допплерометрических параметров сопротивления кровотоку в паренхиматозных артериях) характеристик состояния молочных желёз.
Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы
диссертации доложены на X всероссийской научно-практической
конференции: «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», С-Петербург, 2011; на семинаре «Актуальные вопросы гинекологической эндокринологии», С-Петербург 2011; на второй ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2011», С-Петербург, 2011; на конференции радиологического общества, С-Петербург, 2010; на конференции молодых ученых в рамках XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва, 2011. Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета.
По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 3 статьи - в рецензируемых научных журналах.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 53 отечественных и 185 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 145 страницах машинописного текста, иллюстрированы 32 таблицами и 27 рисунками.
