Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Морфофункциональные изменения в системе «мать-плацента -плод» при ОПГ-гестозах и их медикаментозная коррекция (обзор литературы) 11
1.1. Гемокоагуляционные изменения, скоростные и объемные показатели маточно-плацентарного кровотока в системе "мать-плацента-плод" при ОПГ-гестозах 11
1.2. Морфологические изменения в функциональной системе "мать-плацента-плод" при ОПГ-гестозах 21
1.3. Современные подходы к терапии 01ІГ - гестозов и ее влияние па морфофункциональные показатели системы «мать-плацента-плод» 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 41
2.1. Клиническая характеристика болных 41
2.2. Характеристика донатора азота «Депонит 10» 44
2.3. Клинико-лабораторные методы исследования 44
2.4. Морфологические методы исследования 46
2.5 Статистическая обработка данных 48
Глава 3. Морфофункциональные изменения в системе "мать-плацента-плод" при физиологически протекающей беременности 49
3.1. Функциональные изменения гемодинамики при физиологически протекающей беременности 49
3.2. Морфологические изменения в плаценте при физиологически протекающей берменности 50
Глава 4. Морфофункциональные изменения в системе «мать-плацента-плод» при стандартной медикаментозной терапией ОПГ-гестозов 54
4.1. Функциональные изменения гемодинамики в системе "мать-плацента-плод" при ОПГ-гестозах легкой степени тяжести на фоне стандартной терапии 54
4.2. Морфологические изменения в плаценте при гестозах легкой степени тяжести на фоне стандартной терапии 59
4.3. Функциональные изменения гемостаза при гестозах средней степени тяжести на фоне стандартной терапии 65
4.4. Морфологические изменения в плаценте при ОПГ-гестозах средней степени тяжести на фоне стандартной терапии 69
Глава 5. Морфофункциональные изменения в системе «мать-плацента-плод» при ОПГ-гестозах на фоне стандартной терапии с применением «Депо-иит 10» (комбинированная терапия) 77
5.1. Функциональные изменения гемостаза при ОПГ-гестозах легкой степени тяжести на фоне комбинированной терапии 77
5.2. Морфологические изменения в плаценте при гестозах легкой степени тяжести на фоне комбинированной терапии 81
5.3. Функциональные изменения гемостаза при ОПГ-гестозах средней степени тяжести на фоне комбинированной терапии 87
5.4. Морфологические изменения в плаценте при гестозах средней степени тяжести на фоне комбинированной терапии 91
Заключение 97
Выводы -. 102
Практические рекомендации 103
Список литературы
- Морфологические изменения в функциональной системе "мать-плацента-плод" при ОПГ-гестозах
- Клинико-лабораторные методы исследования
- Морфологические изменения в плаценте при гестозах легкой степени тяжести на фоне стандартной терапии
- Морфологические изменения в плаценте при гестозах легкой степени тяжести на фоне комбинированной терапии
Введение к работе
Актуальность темы. По современным представлениям, поздний ОПГ-гестоз (гестоз с отеками и/или протеинурией и/или гипертензией) представляет собой осложнение беременности, характеризующееся полиорганной недостаточностью наряду с комплексными нарушениями адаптационно-гомеостатических реакций в системе мать-плацента-плод (Радзинский В.Е., 1999; Печерина В.Л., Мозговая Е.В., 2000; Черный В.И. и соавт., 2003; Sibai В.М, 1993). Самым опасным проявлением гестоза считается эклампсия, характеризующаяся внезапным появлением судорог и потерей сознания (Ра-суль-Заде Ю.Г., Шехтман М.М, 1997; Айламазян Э.К., 2003; Sheehan H.L., Lynch J.В., 1973; Riethmuller D. et al., 1997; Repke J.T., 2000).
ОПГ-гестоз осложняет течение до 30% всех случаев беременности, а частота тяжелых форм достигает 0,3 - 0,5%. Среди причин материнской смертности настоящая патология занимет 2-3 место (Савельева Г.М.,1996; Репина М.А., 1997, 2000). Несомненно, данное обстоятельство диктует необходимость поиска новых лекарственных средств и методов лечения этой патологии.
По поводу этиологии и патогенеза ОПГ-гестозов существует много различных мнений. Некоторые авторы (Савельева Г.М., 1999; Минушкина Л.О.и соавт., 2000; Сулейманова П.С. и соавт., 2001; Мельников В.А. и соавт., 2002; Lin J., August P., 2005), определяя цитотоксичность антиэндоте-лиальных антител, уровень которых коррелировал с тяжестью гестоза, считают основным фактором их возникновения - генетический.
Другие авторы (Башмакова Н.В., Черданцева Г.А., Медвинский И.Д., 2002) говорят о беременности, как об универсальной модели синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), о чем свидетельствует идентичность метаболических изменений при гестозах и ССВО.
Особое значение в патогенезе гестозов имеют нарушения в системе гемостаза и гемодинамики в области маточно-плацентарного русла.
В системе гемостаза отмечается истинная гиперкоагуляция, что проявляется повышением прокоагулянтной активности и образованием тромбоци-тарно-фибриновых сгустков (Репина М.А., 1983; Сафаров А.Т. и соавт., 1984). От состояния гемостаза зависит полноценность транскапиллярных реакций на фетоплацентарном уровне (Телешова О.В., 1996), однако зависимость гемокоагуляции и тромбоза межворсинчатого пространства в плаценте на фоне лекарственной терапии не изучалась.
Морфологические изменения в последе при гестозах характеризуются неспецифичностью и проявляются ишемическими, тромботическими и склеротическими процессами (Жемкова З.П., Топчиева О.И., 1973; Федорова М.В., Калашникова Е.П., 1986.). Ишемические повреждения ворсинчатого хориона происходят при снижении кровотока в плаценте, что сопровождается образованием тромбов в межворсипчатом пространстве. Морфологическая картина нарушений складывается из баланса между компенсаторными и тромботическими и/или дистрофическими процессов (Глуховец Б.И., Глухо-вецН.Г.,2002).
В современной патогенетической терапии поздних гестозов применяется множество препаратов различных фармакологических групп, действие которых направлено на устранение гемореологических и коагуляционных расстройств (Цыбизова Т.И., Шатилова II.В., 2000), однако все они имеют те или иные недостатки .
В последние годы внимание исследователей в патогенезе гестозов привлекает оксид азота, который синтезируется в эндометрии, синцитиотрофоб-ласте, децидуальной и сосудистой тканях плаценты (Buttery L.D., 1994). Экспериментально была доказана роль оксида азота в развитии гипоксии плода при фармакологической блокаде NO-синтетазы (Невзорова В.А. и соавт., 1997; Gude N.M., King R. et al., 1993; Gamier Y., Coumans A., 2001). Т.Н. По-горелова и соавторы (2002) обнаружили закономерное повышение уровня оксида азота при дискоординации сократительной деятельности матки, которая сопровождается гипоксией. Эго позволило применять препараты, относя-
7 щиеся к вазодилататорам и содержащие оксид азота, в акушерской практике,
хотя и не так широко (Зозуля О.В.и соавт., 1997; Ананьева В.В. и соавт., 1999; Малаховская Е.А., Зайнулина М.С.,2004; Schlcussner Е., 1998). Несмотря на имеющиеся литературные данные, функционально-морфологические параллли при ОПГ-гестозах в системе «мать-плацента плод» и медикаментозной терапией изучены недостаточно.
Целью исследования явилось: установление особенностей морфо-функциональных изменений при ОПГ-гестозах, включающих в себя патологию свертывающей системы крови, нарушения скоростных показателей в артерии пуповины и маточных артериях, морфологические проявления в последе, а также оценке эффективности и безопасности медикаментозной коррекции данных патологических реакций в системе «мать-плацента-плод». Для достижения цели были поставленны следующие задачи:
Изучить у больных с ОПГ-гестозами легкой и средней степени тяжести гемокоагуляционные нарушения и изменения фибринолиза: уровень протеинов, фибриногена, продуктов деградации фибрина, гематокрит, MHO, оценить фибринолитическую активность крови, время свертывания крови, количество тромбоцитов на фоне стандартной и комбинированной медикаментозной терапии, включающей в себя донатор оксида азота «Депонит 10».
Сравнить скоростные показатели маточно-плацентарного кровотока при ОПГ - гсстозах в функциональной системе "мать-плацента-плод" при стандартной и комбинированной терапии.
Изучить морфологические изменения в плаценте при ОПГ - гсстозах на фоне стандартной и комбинированной терапии.
Установить зависимость между развитием патологических процессов в и морфологическими проявлениями компенсаторно-приспособительных процессов в плаценте
5. Провести анализ эффективности и безопасности включения в терапию ОПГ-гестозов донатора оксида азота «Денонит 10».
8 Научная новизна. Проведен ретроспективный анализ клинико-
морфологических нарушений плаценіарно-плодного кровообращения в планете при проведении фармакологической коррекции с применением дона гора оксида азота ОПГ-гестозов.
Впервые изучена взаимосвязь индексов сосудистого сопротивления, определяемых при допплерометрии и влияния комбинированной терапии ОПГ-гесюзов при сравнении со стандартной медикаментозной терапией.
Доказана активизация компенсаторно-приспособительных процессов в плацеше на фоне проводимой комбинированной терапии.
Была впервые определена зависимость протеинурии от использования в терапии ОПГ-гестозов «Депонит 10».
Основные положения, выносимые на защиту. Для уточнения степени тяжести гестоза и эффективности их комбинированной терапии ОПГ, необходима комплексная оценка процессов свертывания крови, показателей протеинурии, индексов сосудистого сопротивления, морфологических изменений в плаценте
Морфологические изменения в плаценте при ОПГ-гестозах и в частности образование синтициальных узелков может служить маркером тяжести течения іестоза и отражением степени тканевой гипоксии.
Установление факта развития морфолої ических изменений в плаценте до начала клинических проявлений гестоза может служить перспективным направлением для их пренаталыюй диагностики путем биопсии ворсин хо-риана, что даст возможность проводить превентивную медикаментозную терапию.
Применение препаратов группы органических ниіратов приводит к уменьшению площади патологических изменений и активизации развития морфологических проявлений компенсаторно-приспособительных процессов в плаценте.
9 На фоне применения комбинированной терапии с включением донатора
оксида азота «Депонит 10» происходит снижение индексов сосудистого сопротивления: индекса резистентности и систолодиастолического отношения маточных артериях, артерии пуповины, а также клиническое улучшение состояния больных.
Паучно-ирактическаи значимость Обоснована важность при ОПТ-гестозах гистологического исследования плаценты с количественным исследованием структур эндогенного синтеза оксида азота для ретроспективного анализа проводимой медикаментозной терапии. Комплссное исследование гемокоагуляционных, биохимических и допплерометрических показателей, морфологических изменений плаценты позволяет использовать данные показатели для оценки тяжести ОПГ -гестоза и эффективности его лечения с помощью донатора оксида азота «Депонит 10» при проведении комбинированной терапии.
Практическое использование полученных результатов. По материалам диссертации опубликовано 5 работ.
Основные положения диссертационной работы доложены на российско-американской научно-практической конференции «Актуальные проблемы охраны материнства и детства» (Тула, 2004); научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Москва, 2004); XIV Международного конгресса по борьбе с тромбозами и нарушением гемостаза (Москва, 2004); IV Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов но медицине (Тула, 2005); на совместном заседании кафедры фармакологии и клинической фармакологии и кафедры клинической лабораторной диаі поетики СГМУ (октябрь, 2005г.).
Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 154листах машинописною текста, состоит из введения, обзора литераіурьі, обшей характеристики больных и описания методик исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, содер-
10 жаіцего 451 источник, в том числе 282 отечественных и 169 иностранных.
Работа иллюстрирована 35 таблицами, 13 рисунками.
11 времени, являясь основным моментом клинической картины заболевания и в
настоящее время.
Проблеме изучения позднего гестоза посвящено большое число научно-практических работ, но, несмотря на это, в настоящее время не отмечено резко выраженной тенденции к снижению его частоты. По современным представлениям, поздний гестоз представляет собой осложнение беременности, обусловленное генерализованным повреждением эндотелиальных клеток микрососудов (Вихляева Е.М., Супряга О.М., 1998; Beinder Е., 2001) и снижением кровотока в жизненно - важных органах женщины и в фетопла-центарной системе (Макацария А.Д., 2000).
В работах посвященных причинам и прогнозированию развития гест-зов, немаловажное значение придается таким факторам как, хронические сальпингоофориты, эндометриты, самопроизвольные аборты, ожирение, экс-трагенитальная патология, а во время беременности - анемия, пиелонефрит, фоновые заболевания шейки матки и влагалища, угроза прерывания беременности (Шехтман М.М., Расуль-Заде Ю.Г., 1997; Василенко Л.В, Михайлова Т.В.,1999). Предрасполагающее значение могут иметь врожденная и приобретенная недостаточность системы нейроэндокринной регуляции приспособительных реакций, заболевания сердечно-сосудистой системы, нарушение деятельности желез внутренней секреции, почек, гепатобилиарной системы, нарушение обмена веществ, выраженные стрессовые ситуации, интоксикации, аллергические и иммунологические реакции (Ветров В.В., 2001; Inan S. et al., 2002). Клинически гестоз проявляется отечностью, которая носит стойкий характер; нефропатией беременных (отеки, увеличение артериального давления; протеипурия) (Николаев АЛО., Рогов.В.А., 1989; Сидорова И.С, 2003; Аржанова О.Н., Осипова Н.А., Казанчикова АВ., 2003; Lindheimer M.D., Katz A.I., 1981); преэклампсией - присоединение к клинической картине признаков, связанных с нарушениями деятельности центральной нервной системы (головная боль, ощущение тяжести в области лба и затылка, пелена, мелькание мушек, сетка перед глазами и др.).
Самым опасным проявлением гестоза считается эклампсия, характеризующаяся внезапным появлением судорог и потерей сознания (Айламазян Э.К., 2003; Расуль-Заде Ю.Г., Шехтман М.М, 1997; Sheehan ILL., Lynch J.B., 1973; Riethmuller D. et al., 1997).
Могут быіь атипичные проявления гестоза, например холестатический гепатоз, имеющий общие патогенетические механизмы с классическими ОПГ-гестозами. Факторами риска в развитии данной патологии могут быть ранние гестозы беременных различной степени тяжести, вирусные инфекции (Линева О.И. с соавт., 1999). По мнению В.Л. Печериной, Е.В. Мозговой (2000) в развитии ОПГ-гестозов большую роль играют патология почек и мочевыводящих путей, а также сердечно-сосудистой системы. О.В.Макаров, З.В. Васильев (1999) указывают, что при наличии пиелонефрита, у каждой третей беременной гестационный процесс осложняется гестозом, на фоне которого достоверно снижается клиренс эндогенного креатинина, за счет снижения клубочковой фильтрации. Авторами отмечена разница при поражении фильтрационных барьеров почек: при хроническом пиелонефрите поражение происходит по тубулярному типу, а при гестозах по гломерулярному. При тяжелых формах гестоза поражения клубочков носят необратимый характер
Некоторыми авторами (Палавандишвили А.Б., 1986; Шал и на Р.И., 1990; Тезиков Ю.В. и соавт., 2002) в настоящее время отмечено изменение (пато-морфоз) клинической картины течения гестоза: ОПГ-гестозы начинаются рано, нередко протекают атипично, причем более часто проявляются у беременных с экстрагенитальной патологией. Ог наличия последней зависят клинические проявления нефропатии. При ожирении развивается отечный вариант гестоза, при артериальной гинертеизии - гипертензионный вариант. Кроме этого, экстрагенитальная патология также негативно влияет на ход лечения гестоза и исход беременности в целом. Этими же авторами указывается, что у 80% беременных с тяжелой и среднетяжелой формами гестозов, начавшимися до 20 н.г., эффект от патогенетической терапии отсутствует. В.Н. Серов (1986) отмечает, что при сочетании анемии и позднего гестоза имеет-
ся более раннєє начало этой патологии, весьма агрессивное течение и характерные осложнения: синдром задержки развития плода, преждевременная отслойка плаценты, коагулопатические кровоіечения. Несмотря на большое число работ, посвященных взаимосвязи между соматической патолоіией и развитием ОПГ-гестозов, некоторыми авторами отрицается наличие четкой зависимости между возникновением ОПГ-гестоза и существующей соматической патологией (Тезиков Ю.В. и соавт., 2002).
В последние годы многими исследователями указывается на наличие генетической предрасположенности в развитии ОПГ-гестозов (Савельева Г.М., 1998; Минушкина Л.О.и соавт., 2000; Сулейманова II.С. и соавт., 2001; Мельников В.А. и соавт., 2002; Lin J., August P., 2005), что было подтверждено при изучении цитотоксичности антиэндотелиальных анштел, уровень которых коррелировал с тяжестью гестоза (Мельников В.А. и соавт., 2002). Мнения о генетической предрасположенности придерживается Ристо Эркко-ла (2001), отмечая, что патологические изменения эндотелия вторичны. Отдельными авторами был выделен предполагаемый генетический локус, который при мутациях может реализовываться в патологии V фактора свертывания крови (Pauer H.U. et al., 1996; Burgemeister R. et al., 2000). Были определены 3 локуса: G20210A,C677T кодирующие соответственно протромбин и метилентетрафолатредуктазу, а также G1691A (Leiden), при мутации которого выявляются тромбофилические клинические проявления за счет образования патологических форм V фактора свертывания крови. В развитии гес-тозов придают значение различным изоантигенам гистосовместимости -HLA-D17, HLA-D7, IILB-Da4 и т.д. Предполагается, что для развития гестоза необходимо сочетание HLA гомозиготносте и дефекта в рецессивном гене иммунологического ответа (Серова Л.Д. и соавт., 1986; Савельева Г.М., 1999; Goecke T.W. et al., 2000, Habeck M., 2000; Salvat J. et al., 2001, Morrison E.R. et al., 2002; Lin J., August P., 2005). О роли генных нарушений указывает H.Zeisler (2003, 2004), утверждая, что преэклампсия и гипертония беременных являются серьезными факторами риска развития после родов ишемиче-
14 ской болезни сердца и артериальной гипертонии. У этих женщин в 8 раз чаще развивалась гипертоническая болезнь или стенокардия в течение 13 лет после родов. О взаимосвязи артериальной гипертензии у беременных и гипертонической болезни можно сделать из результатов исследований Е.В. Сорокина и соавторов (1996). Авторы наблюдали повышение уровня антигенов тканевого активатора плазминогена (ТАП) у 39% обследованных больных, повышение уровЕїя ингибитора ТАП (ИТАП) у 41%, а у 80% больных концентрация VII фактора свертывания крови превышала 100%. Авторами отмечается взаимосвязь повышения тромбогенного и уменьшения фибриполитического потенциалов крови, который определяется соотношением активных ТАП и ИТАП. Авторы убеждены, что повышение уровня ТАП является отражением отложения фибрина на пораженных участках эндотелия. Было доказано, что кроме способности активировать илазминоген, ТАП обладает ми-тогенным свойством в отношении гладкомышечных клеток аорты. Повышение синтеза ИТАП в сосудах способствует аккумуляции экстрацеллюлярного матрикса, уменьшает протеолиз белков, влияет на миграцию гладкомышечных клеток, а также увеличивает концентрацию ангиотензина II, уровень которого повышен при беременности (Глуховец Б.И., Глуховец II.Г., 2002). Е.И. Чазов (1996) отмечает, что "патологические изменения возникают тогда, когда иссякают или угнетаются возможности физиологических защитных систем организма. Эти возможности различны как в популяции, так и у отдельных людей, что в значительной степени связано с генетическими особенностями".
Говоря об особенностях течения патологических процессов в организме беременной женщины, необходимо указать на те гемокоагуляционные изменения в системе "мать-плацента-плод", которые отмечаются при естественно протекающей беременности и имеют приспособительный характер (Первова Т.В., 1984; Быстрова К.С, Горнова Л.П., 1997; Абдурахманов Ф.М., 1998). Характерным является снижение времени свертывания крови, повышение концентрации факторов протромбинового комплекса, повышение тромбо-
15 пластической функции, увеличение концентрации фибриногена до 4 г/л с одновременным снижением фибринолитической функции крови. По мере-мер-с увеличения беременности, в частности, с 16-20 недель гестации снижается активность прекалликреина и повышается активность калликреина, значения которых достигают максимума к 33-36 неделям. Существенно повышены уровни циркулирующих плазменных факторов свертывания крови VII, VIII, IX, X, XII. Отдельные авторы (Макацария А.Д. и соавт., 1978; Sebire N. et al., 2000) констатируют, что по мере прогрессирования беременности развивается пшеркоагуляция и тормозится фибринолиз, что нередко приводит к возрастанию потенциала свертывания и созданию неблагоприятных реологических условий, и как следствие, развитие тромбогеморрагического синдрома.
Отдельные авторы (Башмакова Н.В. и соавт., 2002) говорят о беременности, как о модели синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), ввиду идентичности метаболических изменений. Авторы выделили системы и признаки, ответственные за пусковой механизм и манифестацию ССВО при беременности, которыми являются нарушения в системе гемокоагуля-ции, эндотелии сосудов, иммунной системе, фетоплацентарном комплексе.
Доклинические изменения, возникающие при гестозах, такие как, снижение числа тромбоцитов, уровня антикоагулянтов, повышение уровня плазменного фибриногена, повышение гематокрита и вязкости крови и плазмы, деформируемости и агрегации эритроцитов выявляются уже с 13-15 недели беременности. При наличии ранних гемореологических нарушений у пациенток из группы риска частота возникновения позднего гестоза достигает 30% (Воронин К.В., Козинец Г.И., Сердюк В.П., 1980). При определении осмотической резистентности эритроцитов было выявлено, что у беременных группы риска, данный показатель был в 1,5 - 2 раза ниже но сравнению с контрольной группой. Некоторые авторы (Голышкина Г.А., Василенко Л.В., 1999) используют этот показатель как прогностический для превентивного лечения и указывают, что ранняя диагностика и превентивно начатое лечение
ОПГ-гестозов почти в 3 раза снижают частоту акушерских осложнений при родах.
Некоторые авторы (Руцкая Н.С., Прошунина Л.С, 1985; Сотникова Л.Г., Наумов Л.В., Кузнецова В.А., 1986; Василенко Л.В.,1993; Савельева Г.М., 1985, 1998;) указывают в патогенезе гестозов на нарушения синтеза нростагландинов, окислительного фосфорилирования.
При гестозе удлиняется время рекальцификации и каолин-кефалиновое время, нарастает содержание антитромбинов, резко повышается концентрация общего фибриногена, ПДФ, фибриногена В (Кузник Б.И. и соавт., 1982). Увеличение времени рекальцификации плазмы связано с тромбоцитопенией и истощением прокоагулянтного звена. Более чем в половине случаев имеется положительный тест на продукты паракоагуляции. Эти изменения свидетельствуют о том, что гипокоагуляция носит вторичный характер и обусловлена развитием внутрисосудистого свертывания крови за счет потребления факторов свертывания крови, а также нарастанием концентрации продуктов деградации фибриногена и фибрина, оказывающих выраженное антикоагу-ляционное влияние. При гестозах значительно снижается уровень проактива-тора плазминогена. Но вместе с тем концентрация фибриногена остается значительно повышенной (Макапария А.Д., Мельников А П., 1982).
Торможение фибринолиза при гестозах связано со снижением активирующих факторов (активатор + проактиватор плазминогена), повышением концентрации фибриногена и увеличением уровня антиплазмина (Кузник Б.И. и соавт., 1982;). Было обнаружено, что торможение ферментативного фибринолиза ведет к возрастанию неферментативного фибринолиза, за счеі комплексов: гепарин+фибриноген+адреналин, илазминоген + илазмин (Ма-русов А.П., Сократов Н.В., 1984). Ф.М. Абдурахманов (1989) этиологическим моментом снижения фибринолиза считает влияние гормонов плаценты -прогестерона и плацентарного лактогена. При прогрессировании нефронатии возможно развитие ДВС-синдром. По утверждению B.L.Scheppard, I.Bonnar (1980) даже физиологически протекающая беременность является фоном для
17 развития ДВС. В конце беременности отчетливо выражено увеличение концентрации фибриногена, высокомолекулярного кининогена, ирекалликреина, факторов свертывания VII, VIII, X и снижение фибринолитическая активности. Процессы гиперкоагуляции сочетаются с увеличением объема внекле-точної о компонента крови и затрудненным венозным оттоком крови из капиллярного русла, увеличением гиперадгезивности тромбоцитов (Персианов Л.С. и соавт., 1978; Кузник Б.И. и соавт., 1982; Первова Т.В., 1986; Микаелян Н.П. и соавт., 1997). Не преуменьшая роли генерализованного спазма арге-риол в возникновении гипоксии (Kauffels W. et al., 2000), особое значение в литературе уделяется тромбоцитарно-фибриновым микротромбам в капиллярах сосудистого ложа матки (Федорова М.В., Калашникова Е.П., 1986; Ми-ловановЛ.П., 1999).
По данным А.Н.Сидоркиной, В.Г.Сидоркина, М.В. Преснякова (2005) на наличие 1-ой фазы ДВС указывают: гиперфибриногенемия, укорочение активированного частичного тромбоиластинового времени, высокие уровни растворимых комплексов мономеров фибрина и фибрин-фибриногеновых де-градационных продуктов. О наличии потенциальной гиперкоагуляции свидетельствуют: гипофибриногенемия, снижение количества тромбоцитов и удлинение времени рекальцификации плазмы, активированного частичного тромбоиластинового времени в сочетании с повышением уровней растворимых комплексов мономеров фибрин-фибриногеновых деградационных продуктов (Мельникова А.П., Макацария А.Д., 1978; Макацария А.Д., 2000). Этими же авторами отмечается, что гинеркоагуляция первоначально маскируется дефицитом факторов, а в дальнейшем переходит в истинную гипокоа-гуляцию, которая объясняется потреблением факторов свертывания крови и тромбоцитов, феноменом дефектной полимеризации из-за влияния продуктов деградации фибриногена/фибрина и вторичной активации фибринолитиче-ской системы после блокады микроциркуляторного русла. По мнению В.П. Балуды (1995, 1996) особое значение в патогенезе гестоза имеет повышение уровня промежуточных продуктов превращения фибриногена в фибрин,
18 представляющих собой растворимые комплексы мономеров фибрина, что
указывает на произошедшую реакцию тромбин-фибриноген. Повышение
уровня продуктов деградации фибрина свидетельствует о внутрисосудистом
свертывании крови, поскольку они образуются при воздействии плазмииа на
растворимый и нерастворимый фибрин (Тимофеев И.В., 1999).
Характерными признаками ДВС является тромбоцитопения и изменения содержания некоторых дериватов фибриногена/фибрина в крови (Чер-данцев Г.А., 1999; Макацария А.Д., 2000; Сидоркина А.П., Сидоркин В.Г., Преснякова М.В., 2005; Spero J.А, 1980). К ним относятся мономеры фибрина, образующиеся при действии фибрина на фибриноген, а также продукты деградации фибрина (ПДФ). Мономеры фибрина образуют растворимые комплексы (РКМФ) между собой, фибриногеном и ПДФ. Отдельные авторы (Sebire N. et al., 2000) указывают на корреляцию между клиническими данными заболевания и лабораторными признаками ДВС, о чем свидетельствует высокий уровень содержания РКМФ и ПДФ при тяжелых формах гестоза.
При исследовании системы гемостаза (Сафаров А.Т., Закиров И.З., Макацария А.Д., 1984; Репина М.А., Федорова З.Д., 1985) выявлялась истинная гиперкоагуляция у рожениц с нефропатией различной степени тяжести и первая фаза ДВС у рожениц с преэклампсией. Потенциальная гиперкоагуляция и вторая фаза (коагулопатия потребления) ДВС-синдрома наблюдалась у женщин с преэклампсией и постэклампсической комой. Общим, при множестве этиологических факторов, действующих изолированно или сочетано, является повышение ирокоагулянтной активности, образование тромбоци-тарно-фибриновых сгустков в микроциркуляторном русле. Разработка теории ДВС позволила оценить с новых позиций его значение в патогенезе ишеми-ческих повреждений органов, наблюдаемых при поздних гестозах. Было установлено, что коагулопатия является результатом повышения потребления прокоагулянтов и тромбопластической активности крови на действие повреждающего агента (Балуда В.П. и соавт., 1995; Rath W., 1991).
19 По современным представлениям, от состояния гемостаза зависит полноценность транскаииллярных реакций на фетоплацентарном уровне (Телешова О.В., 1996; Kaufmann Р., 1988; Kaufmann P. et al., 2000). При активации внутрисосудистого свертывания крови, одним из триггеров которого является повышенная активность тромбоцитарного звена гемостаза, отмечается начальное повышение количества тромбоцитов, разрушение комплексов антиген-антитело, а также выделение большого количества ферментов тромбоге-неза и фибрииолиза. Необходимо указать, что плацентарная ткань оказывает супрессорное влияние на фибринолиз за счет высокого содержания ингибитора активатора плазминогеиа (Степанов С.А. и соавт., 1991). Вместе с тем повышение толерантности плазмы к гепарину и активация ХПа-зависимого фибрииолиза свидетельствуют о повышении активности антикоагулянтного потенциала крови при появлении в кровотоке тканевого тромбопластина. Незначительное снижение уровня фибриногена и увеличение иротромбинового времени некоторые авторы объясняют отклонением функций печени в связи с изменением иммунного статуса (Стрижова П.В., 1985; Белякова Г.И., 1999; Sibai В.М. et al., 1993; Trauner M.et al., 2004). Дефицит факторов иротромбинового комплекса указывает на активацию внешнего механизма образования протромбиназы и обусловлен еще большей нагрузкой на печень.
Выраженная стимуляция тромбоцитарного звена свертывания крови, по мере нрогрессирования патологии, сопровождается его истощением, что приводит в конечном итоге к тромбоцитопении (Макацария А.Д., Мищенко А.А., 1985; Гущин И.В., 1998). Тромбоциты в этот период выделяют гистамин, се-ротонин, АДФ, фибриноген, которые вызывают спазм сосудов, замедляют кровоток в системе микроциркуляции, способствуют образованию тромбов (Айламазян Э.К., 1999; Palot М. et al., 2003), Обнаружение фибрин-мономеров, являющихся продуктом коагуляционного действия тромбина на фоне гинофибриногенемии, свидетельствует об инактивации внутрисосудистого свертывания крови. Ответной реакцией является повышение противо-свертывающей активности (Персианинов Л.С. и соавт., 1978). Выделение
20 тромбопластина при гемолизе - это один из инициирующих факторов нарушения гемостаза при ОПГ-гестозах (Ашкенази И.Я., 1977; Дживелегова Г.Д. и соавт., 1980; Воронин К.В. и соавт., 1988). Предполагается, что происходит механическое разрушение эритроцитов в частично или полностью закупоренных капиллярах. Разрушение не только эритроцитов, но и любой клеточной мембраны сопровождается выделением тромбопластина, который стимулирует развитие ДВС (Анастасьев Н.В. и соавт., 1985; Микаелян Н.П. и соавт., 1997; Айламазян Э.К., 1999, Гусак Ю.К., 2002). При физиологически протекающих родах тромбопластин легко освобождается из плаценты и используется для локального тромбообразования в сосудах плацентарной площадки, обеспечивая быстрый и надежный гемостаз. Однако небольшое количество этого фактора попадет в кровяное русло даже при неосложненных родах (Самородинова Л.А., 1977) . При проведении ручных внутриматочных вмешательств, производимых с целью отделения последа, отмечается резкое увеличение тромбопластической активности крови, уменьшении концентрации фибриногена и числа тромбоцитов (Hellstem P. et al., 1999). При физиологически протекающих родах тромботический процесс не распространяется, так как он блокируется на месте путем сокращения сосудов, контракции и ретракции мышечных волокон матки и активацией фибринолиза.
Морфологические изменения в функциональной системе "мать-плацента-плод" при ОПГ-гестозах
Основная часть работ, которая касается первопричин развития поздних гестозов, по мнению большинства зарубежных авторов, сводится к нарушению второй волны инвазии цитотрофобласта (Brosens I. et al., 1972), патогенез которого состоит в том, что спиральные артерии сохраняют эндотелий, среднюю оболочку, эластические мембраны и как следствие - узкий просвет. В норме механизм инвазии бластоцисты реализуется через протеолизиый каскад, включающий в себя желатиназы, стромслиназы, которые разрушают базальную мембрану маточного эпителия, и затем коллагеназы растворяют стромальные коллагены 1, 3 типов и способствуют погружению бластоиисты (Aplin J.S. et al., 1988; Bischof P., 1995; Psychoyos A. et al., 1995; Lopata A., 1996; Kemp B. et al., 2002;). Этиологическим фактором первой волны инвазии питотрофобласта (ИЦ) в первом триместре служит гипоксический стимул, который увеличивает синтез эритропоэтинов и факторов роста сосудов. Эги биологические вещества в свою очередь приводят к повышенной экспрессии фактора, индуцированного гипоксией (HIF-1), усиливающего при низком напряжении кислорода синтез трансформирующего фактора рос і a (TGF), который запускает ИЦ в конце 1-го месяца беременности (Evain-Brion D., 2002).
Молекулярные механизмы регуляции инвазии питотрофобласта достаточно сложны (Schiff Е. et al, 1992; Psychoyos A. et al., 1995; Lopata A., 1996; Reister F. et al., 2000, 2001; Visser W. et al., 2002). Однако, с помощью имму-ногистохимического маркера эндотелиальных клеток (CD-31) и тромбоцито-эндотелиальных молекул адгезии (РЕСАМ) установлено, что распространению питотрофобласта способствуют локальные дефекты эндотелиального покрова миометральных артерий (Ugele В., 2000; Evain-Brion D. et al., 2002; Beinder E., 2001). He исключено, что роль триггера для внутрисосудистой инвазии питотрофобласта, играет РЕСАМ (Kemp В. et al., 2002). Цитотрофоб-ласт, достигая спиральных артерий, осуществляет синтез цинкзависимых ме-таллопротеаз, которые осуществляют избирательный лизис определенных макромолекул в составе базальной пластины и экстрацеллюлярного матрикса эндометрия. По мнению А.П. Милованова, А.К. Кириченко (2001), финалом инвазии ЦТ в маточно-плацентарную область (МПО) может быть:
1. Часть ЦТ реализует себя в поверхностных слоях эндометрия, участвуя в образовании 2-х полос фибриноида - на границе межворсинчатого пространства (МВП) и в толще маточно-плацентарной области (МПО).
2. Большая часть ИЦТ достигает спиральных артерий и завершает свой путь, осуществляя синтез металлопротеаз.
3. Существенная часть ЦТ проникает в миометрий или в краевые участки МПО, где изолированный ЦТ сливается в многоядерные клетки, что означает остановку ИЦ. Многоядерные клетки в МПО - это тупиковая модификация ИЦ, которая является возвратом к первому инвазивному элементу - синцити альным комплексам.
Спиральные артерии, при нарушении инвазии цитотрофобласта, за счет сохраненных эндотелиальных и гладкомышечных клеток, реагируют на все нейрогуморальные влияния со стороны материнского организма (Милованов А.П., 1999). В дальнейших исследованиях, которые проводились за рубежом, была доказана роль нарушений инвазии цитотрофобласта (ИЦ) в патогенезе поздних гестозов (Hustin I. et al., 1983; Reilmaier M. et al., 2000; Wagner A. et al., 2000; Reister F. et al., 2000, 2001; Kemp B. et al., 2002). Исследования показывают, что недостаточность инвазии происходит не только в миометраль-ные, но и в децидуальные сегменты маточных артерий. Возникающую при этом гипертензию, следует рассматривать, как компенсаторную реакцию, направленную на преодоление гипоксии тканей последа, которая возникает при недостаточном кровотоке через суженный просвет артерий (Chsley L.C., 1978; Barron W.M., Lindheimer M.D., 1995; Zeisler II., 2003, 2004; Munterfering II et al., 2004). Вторая волна инвазии запускается с 16-18 недель гестации, главным образом, за счет продвижения против тока крови внутрисосудистого цитотрофобласта (ВСЦ) в миометральные сегменты спиральных артерий, но только в местах разрушения эндотелия или дефектов средней оболочки, что установлено с помощью электронной микроскопии (Stone S. et al., 1980). Расширение просвета миометральных сегментов спиральных артерий ведет к значительному приросту объема маточно-илацентарного кровотока (Милованов А.П., 1999; Vogel М., 1984; Klentzeris L.D. et al., 1992).
Клинико-лабораторные методы исследования
Проводилось измерение артериальное давление путем аускультации по общепринятой методике (Коротков Н.С., 1905).
Допплерометрическое определение кровотока в сосудах плода и маточной артерии проводилось при помощи ультразвуковых диагностических приборов "Siemens", снабженных доиилерометрическим блоком пульсовой волны. Эффекч Допплера основан на изменении частоты звуковой волны в зависимости от скорости исследуемого излучателя. В нашем случае - изменение частоты отраженного ультразвукового сигнала от неравномерно дви-жущейся крови в сосудах. Изменения частоты отраженного сиі нала регистрируются в виде кривых скоростей кровотока (КСК). Для оценки кривых скоростей кровотока (КСК) использован индексы сосудистого сопротивле сопротивления: индекс резистентности - ИР, (Gosling R., 1975) и систолодиа столическое отношение - СДО, (Stuart В., 1980).
Исследование состояло в изучении кривых скорости кровотока в артерии пуповины, аорте плода и в маточных артериях с расчетом систолодиастоли-ческого отношения, которое определялось по отношению максимальной систолической и конечной скорости кровотока. Нарушение плодово-плаиентарного кровообращения оценивали по характеру изменений кривой скорости кровотока (КСК) в артерии пуповины и матки, а нарушения гемодинамики плода - по характеру КСК в аорте. Для осуществления поставленной задачи комплексное проспективное обследование проведено у 140 женщин в сроке беременности от 24 до 36 недель. Все обследованные женщины были разделены на три группы, указанные выше.
Критериями нарушения маточно-плацентарного кровотока при допилерометрическом исследовании определены значения систолодиасто-лического отношения (СДО) кривых скоростей кровотока в артерии пуповины 3,0 при сроке гестации 30 - 32 недели и выше, в маточных артериях 2,0 и выше. Повышение систолодиастолического отношения (СДО), превышающие нормативные показатели для соответствующего срока беременности, является характерным признаком нарушения маточно-плацентарного кровообращения и выражается уровня снижения диастолического компонента на допплерограммах. Такие нарушения касаются не только артерии пуповины, но и артерии при удовлетворительном состоянии плода. Показатели КСК относили к количественным изменениям, а СДО к качественным.
Проводилось исследование системы свертывания крови и фибринолиза по общепринятым методикам: - гематокритное число унифицированным методом - время свертывания крови по Ли-Уайту (1974) - определения продуктов деградации фибрина методом латексной аглютина-ции («Технология-Стандарт», Россия). - международное нормализированное отношение (MHO) через определение протромбинового отношения с учетом международного индекса чувствительности тромбопластина - фибриноген но Р.А Рутберг - фибринолитическую активность методом лизиса эуглобулинов плазмы (1959) - определение белка биуретовым методом
Международное нормализированное отношение определяли через выраженное в условных единицах отношение протромбинового время плазмы больного к протромбиновому времени плазмы донора и возведенное в степень международного индекса чувствительности тромбопластина. Учитывая, что активность второй фазы свертывания крови - фаза образования тромбина - зависит от концентрации протромбина, поэтому нами определялся показа тель суммарной активности протромбинового комплекса (факторы II, V, VII, X).
Определение активности третьей фазы свертывания крови проводили, измеряя уровень фибриногена. О количестве последнего судили по эквивалентному ему содержанию фибрина.
Морфологические изменения в плаценте при гестозах легкой степени тяжести на фоне стандартной терапии
Морфологические изменения в плаценте, развивающиеся при гестозах легкой степени тяжести, сопоставлялись с показателями контроля.
Было установлено увеличение количества стволовых ворсин, которые составили 13,2±1,42% (р 0,05). Соотношение вен и артерий по сравнению с коніролем не изменилось и составило 1.1, однако площадь сосудов по отношению к общей площади стволовых ворсин I порядка увеличилась до 19,62±1,48% (р 0,05) и до 31,18±1,34% (р 0,05) в ворсинах III порядка.
Удельный вес промежуточных дифференцированных ворсин был таким же как и в контрольной группе - 21,36±2,64% (р 0,05). Сосуды составляли 47,2±3,12% (р 0,05) их площади. Появились признаки гиперплазии капилляров, которая наблюдалась в 8,4±1,86% случаев СКМ практически не встречались.
В терминальных ворсинах был выражен ангиоматоз с формированием в них виллёзных конгломератов (рис.2), что мы расценивали как проявление компенсаторно-приспособительных процессов. Было увеличено количество СКМ, которые в сочетании с сосудистым руслом ворсин, составили 18,25% (р 0,05) всех морфологических структур последа и 62,1% (р 0,05) от общей площади ворсин. При физиологически протекающей беременноеги аналогичные цифры составили 17,6% и 51,6%).
Общее процентное число сосудов с синцитиокапиллярными мембранами в терминальных ворсинах составило 65,26±1,56% (р 0,05), что на 14% больше, чем при нормально протекавших беременности и родах. Общая доля терминальных ворсин составила 65,44±3,14% (р 0,05).
Расположение синцитиальных узелков сохраняло вертикальный гетероморфизм. В базальной зоне локализовалось 52%, в срединной 33%, в субхориальной - 15% СУ. Имелось увеличение их общей доли от площади плаценты до 1,25-1.0,29% (р 0,05), что почти в 1,4 раза больше, чем в норме. Достоверно увеличивалось количество синцитиальных узелков в каждой из изучаемых зон (табл. 9). В субхориальной зоне было выявлено появление этих структур на границе с участками инфарктов, фибриноида, в проекции крупных сосудов (рис.3). В контрольной группе данных явлений мы не наблюдали. Отмечено одинаковое количественное распределение узелков вокруг-мелких сосудов в этой зоне. Количественное отношение синцитиальных узелков к другим морфологических структурам было сопоставимо с контрольной группой (табл. 9).
Следует отметить, что эти морфологические образования, нарушают в той или иной степени кровообращение в межворсинчатом пространстве.
Тромбоз интервиллезного пространства имел, как правило, небольшие размеры. В межворсинчатом пространстве встречались свежие тромбы, состоящие из сохранившихся эритроцитов и нитей фибрина. При элективной методике окрашивания фибрина (методика ОКГ) он имел желтый цвет, что свидетельствовало о времени его образования не превышающем 6 часов. В старых і ромбах четких границ между эритроцитами не определялось. Фибрин имел сетевидное строение, окрашивался по OKI" в красноватый, что свидетельствовало о времени его образования превышающее сутки и более (рис.4).
Площади патологических изменений в плаценте в виде инфарктов, псевдоинфарктов и тромбоза межворсинчатого пространства в группе сравнения при ОПГ-гестозах легкой степени тяжести и группе контроля различались достоверно: 8,68% и 7,76% соответственно (р 0,05) (табл. 10).
В отдельных участках псевдоинфарктов встречались сосуды с сохраненным кровотоком, однако большей частью они были облитерированы, что свидетельствовало об определенной давности процесса (рис.5). Ишемические инфаркты располагались в субхориальной или центральной части котиледона.
Можно отметить, что при ОПГ-гестозах легкой степени тяжести между степенью выраженности патологических процессов и прявлением компенсаторно-приспособительных реакций существует определенное равновесие. Хоія по сравнению с нормой кровоизлияния в МВП развивались в 1,3 раза чаще. Нельзя исключть, что эти патологические изменения большей частью связаны с актом родовой деятельности, нежели непосредственно с самим течения гестоза, ибо они возникают за несколько часов до рождения последа. С кровоизлияниями в плаценте можно связать и небольшое увеличение массы последов (среднее значение 533,0) по сравнению с контролем (среднее значение 492,0).
Морфологические изменения в плаценте при гестозах легкой степени тяжести на фоне комбинированной терапии
Стволовые ворсины составляли 12,9±1,22% (р 0,05) от общего числа ворсин. Сосуды занимали 19,96±1,52% (р 0,05) общей площади в стволовых ворсинах I порядка и до 31,42x1,66% (р 0,05) в ворсинах III порядка. Соотношение вен и артерий было 1:1. Этот тип ворсин по численности и морфологической структуре не отличался от таковых в группе сравнения (рис 10).
Общая доля промежуточных дифференцированных ворсин составляла 21,78+2,46% (р 0,05). Сосуды занимали 48,12+2,82% поверхности этой популяции ворсин (р 0,05). В 9,02+1,64% (р 0,05) этих ворсин была выражена гиперплазия капилляров. СКМ встречались редко, как и в іруїше сравнения (р 0,05).
Удельный вес термишшьных ворсин составил 65,32+3,64%. Отмечались явления ангиоматоза с формированием виллёзных конгломераюв. Удельный вес СКМ в сочетании с сосудистым руслом терминальных ворсин составил 19,01% всех морфологических структур и 60,88% от общей площади указанных ворсин. При проведении стандартной терапии аналогичные показатели составили 18,19% и 62,1%. При сопоставлении этих показателей между группами отмечалась достоверная разница при р 0,05. Имелась положительная корреляция между комбинированной терапией и увеличением удельного веса СКМ (г= + 0,52) и сосудистого русла (г= + 0,18) (табл. 25). КДЗ для КНР составил 0,81с низкой степенью выраженности (10%).
Имелась зависимость между количеством СУ и продолжительностью комбинированной терапии (табл. 26). Выраженное уменьшение числа этих структур наблюдалось при длительности комбинированной терапии более 8 недель, которая проводилась при легком и вялотекущем гестозе средней тяжести. У 8 больных, с длительностью комбинированной терапии менее 8 недель, количество СУ уменьшалось незначительно. Была выявлена достоверность (р 0,05) и положительная корреляция (г= +0,82) полученных данных с проводимой терапией. Kj составил 2,15 и низкую степень выраженности (12%).
Распределение СУ сохраняло вертикальный гетероморфизм, как и в группе сравнения (табл. 27). В базальной зоне располагалось 55%, в срединной - 28%, в субхориальной - 17% СУ от общего количества этих структур (рис.1 1,12). При проведении комбинированной іерапии отмечалось уменьшение их общей доли до 1,09% (р 0,05), что почти в 1,15 раза меньше, чем в группе сравнения. 65% СУ располагалось по периферии ворсин в проекции мелких и средних сосудов, реже -вокруг очагов фибриноидного некроза( рис.13). В группе наблюдения отмечалось достоверное уменьшением (р 0,05) количества СУ вокруг мелких сосудов срединной и базальной зонах в сравнении с группой сравнения.
В группе наблюдения патологические изменения, включающие в себя хронические инфаркты, псевдоинфаркты, тромбозы МВП встречались в меньшем количестве по отношению к группе сравнения, 41 о имело достоверные отличия. Имелась корреляция между проводимой комбинированной терапией и снижением удельного веса псевдоинфарктов (г= +0,19), хронических инфарктов (г +0,4), удельного веса тромбоза МВП (г= +0,69). В группе наблюдения отмечалось достоверное увеличение морфологических проявлений компенсаторно-приспособительных процессов и снижение площади патологических изменений при сопоставлении с таковыми в группе сравнения. Выявленное достоверное снижение средней массы последов можно связать с отсутствием циркуляторных нарушений и, в частности кровоизлияния, в межворсинчатом пространстве, что встречалось при проведении стандартной медикаментозной терапии. Зависимости между вариантом ОПГ-гестоза и морфологическими изменениями в последах отмечено не было.
В 36 - 40 н.г. имелась зависимость показателей АД от варианта течения гсстоза (г=+0,42). В период 30 - 35 н.г. в обеих группах повышение АД было до 140 мм.рт.ст. В период 36 - 40 н.г. подъемы АД до 150 - 160 мм.рт.ст. от-мечены у 5 (31,25%) больных с гипертензивным и до 150 мм.рт.ст. у 12 (12,5%) больных с отечно-протеинурическим вариантом гсстоза. Имелась корреляция между проводимой терапией и САД (г= +0,59) и ДАД (г= +0,66). Kj для САД и ДАД соответственно 1 и 0,83 и слабой степенью выражености (10% и 15%). !
I В группе наблюдения при среднетяжелом течении гестоза отмечалось достоверное (р 0,05) усиление фибринолитической активности плазмы (табл. 30), чю коррелировало с терапией (г=+0,39), а КДЗ составил 0,4 с низкой сте пенью выраженности (12%). В обеих группах у всех женщин изменения ПДФ ПДФ были недостоверны. Не имелось достоверных изменений (р 0,05) в количестве тромбоцитов, уровне фибриногена, ПДФ. Увеличение ВСК в обеих группах не носило достоверного характер (р 0,05). Отмечена корреляция между проводимой терапией и уровнем ПДФ (r=+0,09). Kj составил 2,2 и имел низкую степень выраженности (3%).
С увеличением срока гестации уровень белка в моче достоверно повышался (р 0,05) (табл. 31). При сопоставлении показателей протеиунурии в группе наблюдения и сравнения при среднетяжелом течении гестоза достоверной разницы не отмечено. Имелась положительная корреляция (г +0,19) между комбинированной медикаментозной терапией и уровенм протеинурии, Kj составил 8,5 при низкой степени выраженности (4,5%).
Количество беременных с протеинурией в исследуемых группах было сопоставимо друг с другом. В период 36 - 40 н.г. в группах сравнения и наблюдения при среднетяжелом течении было соответственно 75% и 68,75% больных, что не имело достоверного представительства.
