Введение к работе
Феохромоцитома - опухоль из хромаффинной ткани, продуцирующая большое количество биологически активных веществ (адреналин, норадрена-лин, дофамин), клинически проявляющаяся синдромом артериальной гипер-тензии различной степени выраженности и многообразными метаболическими расстройствами.
Считается, что распространенность феохромоцитомы невысока, попу-ляционная частота составляет 1 на 200 тыс. населения, заболеваемость - 1 наблюдение на 2 млн. человек в год (Дедов ИИ. и соавт., 2005, Engelman К., 1977, Walther М., 1999). Тем не менее, приблизительно в 1% наблюдений среди больных гипертонией в возрасте от 30 до 50 лет причиной высокого артериального давления является опухоль хромаффинной ткани (АГ выявляется в популяции у 25%).
Еще более настораживающими в эпидемиологическом отношении являются аутопсийные показатели. На 100 тысяч исследований феохромоцитома выявляется в 20 - 150 наблюдениях (Sutton M.G., 1981, McNeil A.R., 2000). Эти статистические выкладки не учитывают больных, не подвергавшихся патологоанатомическому вскрытию. По сводным литературным данным в 30 - 60% наблюдений диагноз феохромоцитомы устанавливается посмертно (Krane N., 1986).
Трудности ранней диагностики феохромоцитомы имеют достаточно объективные причины. Самой главной из них является отсутствие патогномо-ничных симптомов. Все клинические проявления феохромоцитомы и их сочетания, столь подробно описываемые в многочисленных руководствах и научных исследованиях, являются неспецифичными. Дисфункция симпатоадрена-ловой системы не является прерогативой феохромоцитомы. Этот патофизиологический компонент составляет неотъемлемую часть патогенеза таких распространенных заболеваний, как эссенциальная гипертония и нейроциркуляторная дистония (Manger W.M., 1993, Bravo Е., 2003). Число этих больных огромно, в связи с чем скрининг с использованием дорогостоящих топических методов малоэффективен с финансовой стороны.
Среди методов лабораторной диагностики хромаффинных опухолей до последнего времени наиболее часто использовали определение экскреции адреналина, норадреналина и ванилилминдальной кислоты (ВМК) в суточной моче, а также в моче, собранной в течение 3-х часов после гипертонического приступа.
Чувствительность метода определения суточной экскреции адреналина, норадреналина и ВМК у больных феохромоцитомой уступает чувствительности определения этих показателей при 3-х часовой экскреции и составляет 50 - 82% (Дедов И.И. и соавт., 2005, Neumann HP., 1993, Sawka A.M., 2003). Метод неспецифичен в отношении больных с симпатоадреналовыми кризами неопухолевого генеза. На результаты определения данных показателей может повлиять большое число факторов (исходное количество мочи, прием гипотензивных препаратов, употребление пищи с высоким содержанием ванилина, наличие почечной недостаточности, предшествующая физическая и эмоциональная нагрузка). Осложняет интерпретацию результатов определения уровня 3-х часовой экскреции катехоламинов отсутствие общепринятых референсных значений. Результаты вынужденно сравнивают с нормами суточной экскреции катехоламинов, которые являются усредненными, включающими в себя как фазу сна и отдыха, так и фазу бодрствования.
Для исследования свободных катехоламинов плазмы (адреналина, норадреналина) забор крови необходимо проводить в момент интенсивного опухолевого выброса. Это связано с быстрым разрушением и выведением свободных катехоламинов из плазмы (менее 1 мин.), поэтому надежность определения этих показателей крайне мала (Sawka A.M., 2003, Goldstein R.E., 1999). На современном этапе этот метод практически не применяется.
Исходя из вышеизложенного, можно заключить, что данные об экскреции адреналина, норадреналина и ВМК не являются «надежным фундаментом» в диагностике и дифференциальном диагнозе хромаффинных опухолей.
За последнее десятилетие отмечается определенный прорыв в лабораторной диагностике феохромоцитом. Рядом исследователей установлено, что повышенный уровень метилированных производных катехоламинов (МПК) в биологических средах имеет патогенетическую связь с хромаффинной опухо-
лью. В физиологических условиях (при отсутствии феохромоцитомы) МПК образуются в результате инактивации (метилирования) норадреналина в синап-тическом пространстве ферментом катехоламин-О-метилтрансферазой (КОМТ) (рисунок 1). Доказано, что этот фермент вырабатывается клетками любой (как надпочечниковой, так и вненадпочечниковой) хромаффинной опухоли (Eisenhofer G., 1998, Lenders J., 2004).
Рисунок 1. Схема синтеза и метилирования катехоламинов
тирозин
ДОФА дигидрокси-фенилаланин
ТК тирозин-киназа
ДОФА
ААДК арома-амино-декарбоксилаза
ААДК
ДрГ допамин-р-гидроксилаза
допамин
КОМТ
метокситирамин
КОМТ катехоламин-О-метилтрансфераза
норадреналии
норметанефрин
Ф-N-mt фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза
ф-Ы-мт
КОМТ
адреналин
метанефрин
КОМТ
Таким образом, в лабораторной диагностике произошел качественный скачок - появилась возможность определения патогномоничного лабораторного симптома феохромоцитомы - повышенного уровня МПК. Выявление высокой специфичности метода позволило бы решить еще более насущную, с эпидемиологической точки зрения, проблему. Нормальный уровень МПК в биологических жидкостях позволяет с высокой степенью вероятности отри-
6 цать симптоматический генез артериальной гипертензии, связанный с гиперпродукцией катехоламинов хромаффинной опухолью.
По данным исследователей метод определения свободных МПК в плазме обладает высокой чувствительностью и специфичностью и по сообщениям Eisenhofer G. и соавт., 1998, Lenders J., 2004, Sawka A.M., 2003, достигает 95 -100%. В настоящее время в России еще не проводились исследования, посвященные определению чувствительности и специфичности МПК в биологических средах.
Таким образом, существует актуальная проблема ранней диагностики феохромоцитомы среди больных артериальной гипертензией и проблема дифференциального диагноза в группе больных с опухолями надпочечников. Необходимость современного сравнительного анализа лабораторных методов определения катехоламинов послужило основанием для проведения этой работы.
Цель исследования:
Улучшение ранней диагностики феохромоцитом и определение алгоритма дифференциального диагноза опухолей надпочечников.
Для решения поставленной цели были определены следующие задачи исследования:
Определить чувствительность и специфичность метода определения суточной экскреции метилированных производных катехоламинов при дифференциальном диагнозе у больных с опухолями надпочечников.
Сравнить чувствительность и специфичность метода определения метилированных производных катехоламинов с аналогичными показателями определения суточной и 3-х часовой экскреции адреналина, норадреналина и ВМК в дифференциальном диагнозе опухолей надпочечников.
Определить количественное значение нижней границы доверительных значений суточной экскреции метилированных производных катехоламинов в отношении феохромоцитомы.
7 4. Установить специфичность метода определения уровня метилированных производных катехоламинов в дифференциальном диагнозе артериальных гипертензий.
Научная новизна
В представленной работе впервые в России на статистически достаточной выборке больных проведен сравнительный анализ различных методов лабораторной диагностики феохромоцитомы: суточной экскреции МПК, суточной и 3-х часовой экскреции адреналина, норадреналина, ВМК. Определена чувствительность и специфичность показателей экскреции МПК по сравнению с аналогичными данными экскреции адреналина, норадреналина и ВМК в дифференциальной диагностике опухолей надпочечников и артериальных гипертензий. Доказано значительное преимущество метода определения суточной экскреции МПК по сравнению с методом определения суточной и 3-х часовой экскреции адреналина, норадреналина и ВМК в выявлении феохромоцитомы.
Практическая значимость
Проведенная работа позволяет рекомендовать метод определения суточной экскреции МПК в качестве основного метода первичной диагностики феохромоцитом у больных с артериальной гипертензией и обязательным методом в алгоритме дифференциального диагноза опухолей надпочечников. Применение метода в работе ГУ ЭНЦ РАМН позволило значительно улучшить результаты как ранней диагностики феохромоцитом, так и свести к минимуму ошибки в дифференциальном диагнозе опухолей надпочечников.
Положения, выносимые на защиту
Определение суточной экскреции МПК является наиболее чувствительным и специфичным методом лабораторной диагностики феохромоцитомы.
Определение суточной экскреции МПК должно быть рекомендовано в качестве основного и обязательного метода лабораторной диагностики при дифференциальном диагнозе у больных с опухолями надпочечников и в каче-
8 стве скринингового в алгоритме обследования больных с синдромом артериальной гипертензии для исключения хромаффинной опухоли.
Апробация работы
Апробация работы проведена на межотделенческой научной конференции отдела хирургии эндокринных органов ГУ ЭНЦ РАМН совместно с сотрудниками отделения эндокринной хирургии факультетской хирургической клиники ММА им. И.М. Сеченова и межклинического отделения анестезиологии ММА от 15.05.2006 года.
Публикации, внедрение в практику
По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, в том числе 1 статья в центральном рецензируемом медицинском издании. Результаты работы доложены и обсуждены на тематическом заседании по диагностике и лечению опухолей надпочечников V Всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября 2006 г. Основные научные положения и рекомендации используются в работе всех подразделений ГУ ЭНЦ РАМН.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 92 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 4 таблицами, 3 рисунками, 4 клиническими наблюдениями. Список литературы состоит из 139 источников (52 отечественных и 87 зарубежных).
