Содержание к диссертации
Введение
I. Глава первая - обзор литературы
1.1.Гистогенез, особенности клиники и морфологии невусов 15
1.2. Предшественники меланомы - меланоз Дюбрейля и лентигинозная мелалоцитарная дисплазия (клинико-морфологические характеристики) 20
1.3.. CLASS Меланома-фактор риска возникновения, дифференциальная диагностик CLASS а 23
1 4 Особенности иммунной реакции организма на возникновение и развитие злокачественной меланомы 30
1.5 Количественные методики диагностики меланомы 33
II. Глава вторая - материал и методы 36
III. Глава третья - результаты собственных исследований
3.1. Клинико-гистологический анализ различных вариантов невусов, вопросы терминологии и классификации. 46
3.2 Особенности клинических и гистологических проявлений лентигинозной меланоцитарной дисплазии 68
3.3 Меланоз Дюбрейля - клинические и гистологические диагностические признаки 77
3.4. Диагностика «минимальной» меланомы. 82
3.5 Дифференциальная диагностика различных типов злокачественной меланомы кожи 88
3.6.Иммунные характеристики при меланоме и лентигинозной меланоцитарной дисплазии 112
ЗЛ.Спонтанная резорбция меланомы 116
3.8.Морфометрические критерии лучевой резорбции меланомы 120
3.9.Плоидометрия в дифференциальной диагностике невусов, лентигинозной меланоцитарной дисплазии и меланом. 126
IV. Глава четвертая - обсуяедение результатов
4.1 Обоснование выбора объектов и методов исследования в решении вопросов терминологии и диагностики пигментобразующих опухолей кожи. 144
4.2 Лентигинозная меланоцитарная дисплазия - особенности проявлений 149
4.3 «Минимальная» меланома - актуальная проблема ранней диагностики злокачественной меланомы 151
4.4 Некоторые характеристики строения и биологической активности злокачественной меланомы 154
4.5 Значение плоидометрии для верификации различных новообразований меланоцитарного генеза. 155
Выводы 159
Практические рекомендации 161
Рисунки к тексту 162
Список литературы
- Предшественники меланомы - меланоз Дюбрейля и лентигинозная мелалоцитарная дисплазия (клинико-морфологические характеристики)
- Особенности иммунной реакции организма на возникновение и развитие злокачественной меланомы
- Особенности клинических и гистологических проявлений лентигинозной меланоцитарной дисплазии
- Лентигинозная меланоцитарная дисплазия - особенности проявлений
Введение к работе
Среди разнообразных опухолей кожи меланоцитарного генеза «главенствующее» положение занимает меланома (злокачественная меланома), как высоко злокачественная опухоль с неблагоприятным прогнозом. Несмотря на то, что эта опухоль относится к «визуальным», то есть ее возникновение и развитие происходит «на глазах» и у больного и у врачей, диагностируют ее обычно в поздних, инкурабельных стадиях, чем объясняется фатальный прогноз.
Факты поздней диагностики меланомы можно объяснить недооценкой клинико-гистологических признаков ранних стадий ее развития. До настоящего времени приняты представления о меланоме, как об «экзофитной, изъязвленной, легко кровоточащей бугристой опухоли кожи с некрозом по поверхности, иногда с сателлитами». Все эти признаки конечно же характерны для меланомы, но, что чрезвычайно важно, для поздних, запущенных стадий ее развития, часто уже с метастазированием (119,130,321).
В большой степени поздняя диагностика меланом определяется недостаточным изучением и освещением в литературе клинико- гистологических признаков ранней, «минимальной» меланомы, соответствующей Cr. in situ. В то время как, уже хорошо известно, что диагностика злокачественных опухолей именно на этой фазе развития дает 100% эффект выживаемости (192,269,310 ). Неблагоприятным фактором для возможности ранней диагностики меланом является недооценка фоновых, предмеланомных новообразований, к которым относятся лентигинозная меланоцитарная дисплазия и меланоз Дюбрейля.
Злокачественную меланому кожи до сих пор можно считать «противоречивой проблемой со многими неизвестными»: ей свойственны загадочные необъяснимые, подчас взаимоисключающие свойства. Она может проявляться самыми неожиданными особенностями и гистологического, и клинического поведения. Все эти стороны меланомы, конечно же, требует детального изучения. Однако, на сегодняшний день в литературе нет достаточно полных сведений о различных свойствах меланомы, а также о новообразованиях единого с ней гистогенеза - невусов. Все еще не решены некоторые вопросы гистогенеза, классификации и терминологии этих опухолей; не познана их биологическая сущность, определяющая разнообразие в клинических и морфологических проявлениях, нет четких дифференциальных критериев по диагностике предшественников меланомы и, что очень важно, алгоритма характерных макроскопических и микроскопических признаков ранних стадий развития меланомы.
До сих пор существует путаница с термином «невус», так называют самые разнообразные, не связанные между собой новообразования. Нет четкого определения гистогенеза невусной клетки и единой точки зрения о ее связи с меланоцитом; нет критериев для выявления «подозрительных» пигментных пятен и, наконец, не решены организационные, социальные вопросы: кто, где и как будет лечить больных с предмеланомными новообразованиями, выделять «группы риска» - больных, у которых с большой долей вероятности может возникнуть злокачественная меланома на фоне невуса.
В настоящее время хорошо известно, что некоторые варианты невусов могут быть отнесены в группу предмеланомных, меланомоопасных новообразований, поэтому требуют пристального и углубленного исследования, как фоновые заболевания, угрожающие по возникновению злокачественной меланомы. К ним относят диспластический невус (лентигинозная меланоцитарная дисплазия), а также меланоз Дюбрейля (29,36,37,149,207). Своевременное выявление «меланомоопасных» невусов, их диференциальная диагностика с многочисленными вариантами других пигментных новообразований кожи имеет большое значение для профилактики возникновения злокачественной меланомы. Это особенно актуально в связи с высокой обращаемостью больных с подобными новообразованиями в медицинские учреждения различного профиля.
Для обнаружения ранних форм меланомы особого внимания требует изучение «синдрома малых признаков» - клинических и морфологических особенностей «минимальной» меланомы.
Учитывая большие сложности в дифференциации дисплазированного меланоцита лентигинозной меланоцитарной дисплазии и злокачественно трансформированного меланоцита меланомы, в дополнение к классическому гистологическому методу, необходимо привлекать новые объективные количественные методики, доступные для использования в специализированных учреждениях. Одним из таких методов является компьютерная шюидометрия. Основан этот метод на изменении количественных показателей ДНК в ядрах опухолевых клеток при их малигнизации (5,25,26,122,297,296). В генетических исследованиях установлено, что канцерогенез - многоступенчатый процесс разнообразных генетических изменений, приводящих к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток и проявляющейся в отклонении содержания ДНК от нормального к полиплоидным и анеуплоидным значениям в клетках злокачественных опухолей (44,161). Для доброкачественных опухолей характерна диплоидная мода с незначительным разбросом количества ДНК. Согласно существующей концепции «интерклонального равновесия» опухоль может состоять из нескольких, различающихся по количеству ДНК клонов, причем эта клональная конституция носит стабильный характер (325,161). При анализе патоморфологических признаков, традиционно основанных на субъективном восприятии, на современном уровне знаний необходимо привлекать для дифференциальной диагностики автоматизированные количественные методы, в частности компьютерную плоидометрию. Этот метод объективен, достоверен, легко доступен и достаточно прост в современных патологоанатомических отделениях, оснащенных компьютерами. Определение биологических свойств меланоцитарных опухолей, верификацию их диагноза целесообразно проводить с привлечением метода компьютерной плоидометрии
Уровень знаний по многим вопросам, касающихся биологических свойств инвазивных форм злокачественной меланомы, ее клинических и гистологических проявлений на современном этапе недостаточен и требует детальных исследований. Одним из загадочных проявлений этой опухоли является факт самопроизвольной резорбции (143), при этом, нет единой точки зрения на прогноз при подобной форме течения меланомы.
Большое значение для клиники имеет выявление степени выраженности повреждаемости меланомы при предоперационном лучевом ее лечении. Наиболее объективной и достоверной оценкой эффективности лучевого воздействия может быть методика по определению индекса повреждения меланомы на основе количественного подсчета сохранившейся паренхимы опухоли (52,53).
Одной из сторон, определяющей некоторые биологические проявления злокачественной меланомы, несомненно, являются иммунологические характеристики (48,121,127,258). Определение иммунных параметров у больных злокачественной меланомой на ранних этапах развития дают основания для предопределения прогноза на основе степени выраженности признаков специфических иммунных реакций.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Изучить клинические, гистологические, плоидометрические дифференциально - диагностические характеристики и биологические особенности различных вариантов меланоцитарных опухолей кожи.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. На основании детального исследования меланоцитарных опухолей кожи создать клинико-морфологическую классификацию этих новообразований, выявить основания для оправданного терминологического обозначения.
2. Изучить клинические и гистологические особенности пред мел аномных опухолей кожи: лентигинозной меланоцитарной дисплазии и меланоза Дюбрейля.
3. Определить алгоритм симптомов «малых признаков» ранних стадий злокачественной меланомы - минимальной меланомы на фоне предмеланомных новообразований, создать «синдром малых признаков».
4. Исследовать своеобразные морфологические проявления инвазивной меланомы различных гистологических вариантов.
5. Изучить явления спонтанной и лучевой резорбции меланом.
6. Выявить некоторые иммунные реакции у больных меланомой и лентигинозной меланоцитарной дисплазией.
7. Создать таблицу стабильных плоидометрических показателей для невоцитарного невуса, лентигинознои меланоцитарнои дисплазии и злокачественной меланомы.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
• В результате проведенной работы по комплексному изучению большого количества меланоцитарньгх новообразований кожи человека (5712 наблюдений), сопоставления их особенностей и проявлений создана клинико-морфологическая классификация. По каждой нозологической единице новообразований даны дифференциально-диагностические тесты.
• На основе гистогенетических особенностей невоцитарных невусов систематизированы терминологические обозначения.
• Впервые в отечественной литературе описаны наблюдения лентигинознои меланоцитарнои дисплазии и ранние стадии развития меланомы на ее фоне - минимальной меланомы.
• Впервые в отечественной литературе выявлены и описаны клинические и морфологические проявления акральной меланомы.
• Выявлены своеобразные, патогномоничные гистологические признаки фибротизации невуса в виде «волос Венеры» и в злокачественной меланоме - реактивный отграничительный акантотический тяж, наряду с реактивным инфильтратом в периферических отделах опухоли, свидетельствующий о высоте противоопухолевого иммунитета.
• Установлены стабильные плоидометрические показатели для невоцитарных, диспластических невусов и для меланомы.
• При компьютерной плоидометрии лентигинозной меланоцитарной дисплазии обнаружены особые «X - клетки», по своим характеристикам идентичные малигнизированным меланоцитам, и, по-видимому, определяющие потенциальную злокачественность этого новообразования.
НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:
• Проведенное изучение клинико-гистологических особенностей опухолей кожи меланоцитарного генеза, создание на этой основе классификации и алгоритма дифференциально - диагностических тестов позволят практическому врачу легко диагностировать эти новообразования, ориентироваться в их биологических свойствах, проводить адекватное лечение, прогнозировать течение и исход заболевания.
• Выделение в отдельную группу невусов с признаками дисплазии меланоцитов под названием лентигинозная меланоцитарная дисплазия, являющихся, по нашим данным, в 17 % фоном для возникновения меланомы, детальное описание их клинических и гистологических проявлений позволят подходить с онкологической настороженностью к таким больным, выделять «группы риска» с постоянным динамическим врачебным наблюдением. Это будет иметь положительный эффект в предотвращении возможности возникновения меланомы на фоне диспластических невусов.
• Большое значение для диагностики меланомы на ранних, курабельных этапах ее развития имеет детально описанный в работе синдром «малых признаков», характерный для минимальной меланомы.
• Привлечение внимания врачей к начальным, незначительным проявлениям такого грозного заболевания, каким является меланома, несомненно, будет способствовать ранней диагностике и улучшению прогноза этого заболевания.
• Применение для исследования биологических особенностей опухолей кожи меланоцитарного генеза количественного метода - компьютерной плоидометрии позволило создать базу диагностических данных для каждой из исследованных групп этих новообразований. Это имеет большое значение в уточнении гистологического диагноза. Применение этого метода вполне доступно и легко осуществимо в современных лечебных учреждениях.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. Выявление критериев дифференциальной диагностики различных новообразований кожи меланоцитарного генеза; обоснование применяемой терминологии; создание на этой базе клинико - морфологической классификации.
2. Одним из важнейших моментов в предотвращении возникновения злокачественной мебланомы является своевременная диагностика особого невуса опасного по малигнизации - лентигинозной меланоцитарной дисплазии (диспластического невуса), разработаны и описаны биологические, клинические, гистологические и плоидометрические характеристики этого новообразования.
3. Начальные этапы развития злокачественной меланомы на фоне диспластического невуса следует выделять в отдельную форму под названием: «минимальная меланома».
4. Применение на практике комплекса клинико-гистологических признаков, детально описанного как «синдром малых признаков», улучшит диагностику меланомы на ранних этапах развития и тем самым предотвратит фатальный исход этого заболевания.
5. Точность гистологической диагностики меланоцитарных опухолей повышается при использовании дополнительного метода, основанного на автоматизированной количественной оценке количественных параметров ДНК в ядрах опухолевых клеток - метода «диагностической плоидометрии».
6. Выявление при помощи метода диагностической плоидометрии комплекса стабильных, объективных, количественных показателей состояния ДНК в опухолевых меланоцитах, позволило создать диагностическую плоидометрическую таблицу для невоцитарных невусов, лентигинозной меланоцитарной дисплазии (диспластического невуса) и меланомы.
7. Самопроизвольная резорбция первичных меланом в большинстве наблюдений не сопровождается улучшением прогноза выживаемости больных со злокачественной меланомой
8. Достоверным и показательным методом оценки степени лучевой повреждаемости злокачественной меланомы после предоперационной лучевой терапии является подсчет сохранившейся паренхимы и определение «индекса повреждения».
9. Показана корреляция между стадией развития меланомы, активностью метастазирования и соотношением иммуноглобулинов в сыворотке крови больных мел-аномой. Выявлены идентичные показатели IgM при лентигинозной меланоцитарной дисплазии и меланоме
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ
Основные положения диссертации представлены и обсуждены на совместной научно - практической конференции сотрудников кафедры патологической анатомии Российского государственного медицинского университета, кафедры патологической анатомии Российской медицинской академии последипломного образования, врачами дерматологами и научными сотрудниками Института пластической хирургии и косметологии, сотрудниками отделения патологической анатомии МСЧ №1, АМО ЗИЛ. Отдельные разделы работы доложены и обсуждены на 5 международном конгрессе: «Радиоэлектроника в медицине» (Москва,2003), на международных конгрессах врачей дермато-косметологов в 2000,2001,2002 и в 2003 годах.
Полученные результаты исследований легли в основу работы по дифференциальной диагностике меланоцитарных опухолей кожи врачами дерматологами Института пластической хирургии и косметологии, врачами патологоанатомами отделения патологической анатомии МСЧ №1 АМО ЗИЛ. Основные положения диссертационного исследования включены в учебные программы для преподавания врачам и преподавателям различных городов России на кафедре патологической анатомии РМАПО, студентам и ординаторам ИПХиК.
ПУБЛИКАЦИИ:
По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, среди них: одно открытие (диплом № 68 от 12.02.1998) и одно изобретение (авторское свидетельство №1150792 от 15.12.1984).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ:
Диссертация изложена на 238 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 323 источников литературы (107 отечественных и 211 зарубежных). Диссертация содержит 64 рисунка, 11 таблиц и 3 диаграммы.
Предшественники меланомы - меланоз Дюбрейля и лентигинозная мелалоцитарная дисплазия (клинико-морфологические характеристики)
Меланоз Дюбрейля относится по данным детального клинического и гистологического исследования ряда авторов (28,37,222,292,320) к облигатному предраку, Впервые эту нозологическую единицу меланоцитарного генеза описал Гутчинсон в 1892 году как старческое пятно, а Дюбрейль в 1912 году дал название этому процессу - ограниченный предраковый меланоз, впервые отразив опасную биологическую особенность этого новообразования.
Меланоз Дюбрейля появляется обычно в виде желтоватого пятна у пожилых людей, чаще у женщин, как правило, на коже открытых участков тела. Очень медленно (десятилетия) пятно постепенно увеличивается в размерах (до 3 см. в диаметре и более), приобретает пеструю окраску, размытые границы. Озлокачествление пятна происходит в 30-40 % случаев, интервал между появлением пятна и его малигнизацией обычно длительный -до 30 лет (высказывается мнение, что многие старики до этого момента просто не доживают) (148,320).По мнению некоторых авторов, меланоз Дюбрейля необходимо подразделять по стадиям развития, основываясь на клинико-морфологических особенностях (34,37,219,307,321). В начальной стадии эфелида (веснушки) меланоциты не имеют выраженных изменений при световой микроскопии, но при электронном исследовании выявляется их атипия (147,307). Во второй стадии лентиго (пигментного пятна) отличительной особенностью является пролиферация, увеличение, полиморфизм и атипия меланоцитов, располагаются они в виде цепочки в базальном слое эпидермиса. При третьей стадии выявляется реакция эпидермиса и эпителия придатков дермы и при четвертой - реакция дермы. Начало малигнизации меланоза Дюбрейля характеризуется распространением атипичных меланоцитов по всей толще эпидермиса вплоть до рогового слоя, эта стадия развития обозначается как злокачественный меланоз и соответствует «злокачественной меланоме 1-го уровня инвазии» (226). Заметным вкладом в изучение меланоцитарных новообразований явилось изучение и выделение Кларком особых пигментных пятен лентигинозной меланоцитарной дисплазии (149). В отечественной литературе эта нозологическая единица была впервые описана нами в 1982 году (38). Дисплазия (нарушение созревания) различных эпителиальных клеток описана в 1956 году и считается бесспорным признаком предраковых изменений. Дисплазия меланоцитов является основным признаком лентигинозной меланоцитарной дисплазии и определяет предмеланомные свойства ЛМД. Обнаруживается это новообразование обычно у лиц молодого и среднего возраста на коже закрытых участков тела (преимущественно на туловище), чаще в виде множественных темно-коричневых пятен с четкими границами, диаметром около 1 см. - «синдром крупных атипичных невусов» (169).
Для ЛМД характерны особые биологичекие свойства: часто прослеживаются их наследственность и способность озлокачествляться в 20-40% случаев, через промежуток времени от момента возникновения по разным авторам от 1 до 9 лет (38,149,169,278). Риск развития злокачественной меланомы на фоне ЛМД при наличии этой злокачественной опухоли хотя бы у одного из родственников 1-П степени родства, составляет по данным Clark, при В-К mole синдроме, около 100% (149). Некоторые авторы рассматривают диспластические изменения меланоцитов как последовательные этапы нарастания апитии вплоть до развития меланомы (29,39,148,173,207) и относят это новообразование к облигатным предракам. При гистологическом исследовании для ЛМД характерны наряду с дисплазией меланоцитов еще два признака: реактивные изменения эпидермиса в виде акантоза и реакция дермы в виде лимфо-плазмоцитарной инфильтрации. Отмечается чрезвычайная сложность диференциальной диагностики ЛМД и начальных стадий развития злокачественной меланомы (29,130,169).
В литературе признается бесспорное значение меланоза Дюбрейля и лентигинозной меланоцитарной дисплазии в возникновении злокачественной меланомы, в качестве фоновых новообразований; роль остальных вариантов невусов в развитии меланомы большинством авторов оспаривается (217,298,304).
Особенности иммунной реакции организма на возникновение и развитие злокачественной меланомы
Многие исследователи, описывая случаи первичной множественности меланомы бурный, агрессивный характер роста этой опухоли, указывают на недостаточность клеточного иммунитета при ЗМ, иммуннодепрессивное состояние больных (218,271,299). В то же время хорошо известны случаи полной самопроизвольной резорбции первичного очага ЗМ (35,143,174), а в ряде наблюдений - и при наличии метастазов (151). По данным этих авторов, феномен самопроизвольной резорбции ЗМ отражает своеобразную иммунную особенность организма и не всегда можно надеяться на благоприятный исход. Известны случаи частичной самопроизвольной резорбции и доброкачественных меланоцитарных новообразований - гало-невусов (320), поскольку подобный иммунный ответ на доброкачественный процесс все еще необъясним, высказываются подозрения по «крушению» злокачественной меланомы на ранних этапах развития на фоне этого новообразования (227).
Работы ряда авторов посвящены обнаружению циркулирующих антител к злокачественной ткани и идентификации опухолевого антигена у человека (141,253,299). Существуют данные о прямой корреляции между присутствием противомеланомных антител и распространенностью заболевания: в сыворотке крови больных с локализованной формой меланомы обнаруживались антитела в 75%, а при метастазировании опухоли - в 50% случаев (253). Эти различия особенно отчетливо проявлялись при реакции связывания комплемента. При этом антитела к меланоме обнаруживались во всех случаях спонтанной регрессии опухоли, у 89% больных с локализованной формой меланомы и у 26% больных с диссеминацией процесса.
Большинство работ свидетельствуют о существовании специфического меланомного антигена. Показано, что сроки появления противомеланомных антител различны, и не всегда выявляется их связь со стадией опухолевого процесса. Антитела выявляются во всех стадиях заболевания, но в первой стадии заболевания наиболее часто и в большей концентрации, чем во второй или третьей стадии заболевания (15,19,246,271). В то же время, есть работы, в которых показано, что титр антител нарастает при прогрессировании опухолевого процесса (322). Отмечено, что антитела к цитоплазматическому антигену клеток злокачественной меланомы присутствуют в сыворотке больных меланомой на самых ранних, начальных этапах ее развития (19,170) и исчезают при прогрессировании процесса. Известны также факты обнаружения цитоплазматических антител к меланоме у больных с гало-невусом, которые исчезали после его хирургического удаления (156).
Если цитоплазматический антиген является патогномоничным для меланом, то его выделение могло бы служить важным диагностическим признаком злокачественной меланомы, однако, имеются работы, в которых показано, что появление цитоплазматического антигена вторично и может быть связано с дистрофией и некрозом опухолевых клеток (228). При этом следует отметить, что у больных с немеланомными поражениями кожи (пигментные невусы, плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак и др.) реакция на введение меланомного антигена отсутствует (40,309). Обнаружение специфических антигенов при злокачественной меланоме предполагает возможность иммунологического ответа, что отмечено рядом авторов (Bodenhem ). В то же время, имеются доказательства решающей роли в прогрессировании и генерализации опухолевого процесса подавления иммунного механизма (20,294).
Особенности клинических и гистологических проявлений лентигинозной меланоцитарной дисплазии
Из общей группы невусов - доброкачественных опухолей меланоцитарного генеза - мы сочли необходимым выделить «особые» пигментные пятна - лентигинозную меланоцитарную дисплазию и меланоз Дюбрейля, основываясь на биологических особенностях этих новообразований.
Эти пигментобразующие новообразования кожи так же, как и все остальные невусы, происходят из меланоцитов эпидермиса и не выявляют ни клинических, ни гистологических признаков злокачественности, поэтому они имеют право относиться к невусам (меланоцитарным). В то же время, эти образования обладают способностью в ряде случаев трансформироваться в злокачественную меланому, являться фоном для ее возникновения, что позволяет нам рассматривать их в отдельной группе - предзлокачественных опухолей меланоцитарного генеза.
При клинических проявлениях у пациента ДИСПЛАСТИЧЕСКОГО НЕВУСА (ЛМД) необходимо было собирать подробный анамнез, так как известно, что это новообразование может иметь наследственный характер. Некоторые симптомы, выявляемые и у пациента и у его родственников позволяют определять степень риска малигнизации ЛМД. Так при полном В-К mole синдроме риск малигнизации по данным литературы приближалась к 100% (149,212,277).
Изучение семейных (наследственных) случаев злокачественной меланомы, впервые описанных Cawley (33), позволили отметить, что при семейных случаях ЗМ у больных имелись также множественные невусы и своеобразные пигментные пятна на коже ( а нередко и на слизистых оболочках), из которых могла развиться ЗМ. Сочетание первично-множественных меланом с обилием родинок и пигментных пятен обозначено Clark (149) как В-К mole синдром - по начальным буквам фамилий первых двух больных, у которых наблюдалось развитие ЗМ из этих пятен.
Elder et al. (169) впервые описал 79 больных с несемейной меланомой, у 74 из них имелись предсуществующие единичные пятна на закрытых участках кожи, которые клинически были определены авторами как ЛМД, гистологически фоновые структуры ЛМД были обнаружены лишь у 15 больных. Авторы уверены, что ЛМД может служить маркером для идентификации людей с высоким риском развития у них ЗМ , считают, что ЛМД является формальным гистогенетическим предшественником ЗМ.
Лентигинозная меланоцитарная дисплазия (диспластический невус) составила всего 189 наших наблюдений, при этом впервые в отечественной литературе мы опубликовали результаты наших клинико морфологических исследований этого новообразования в 1982 году. Они были проведены в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им П.А.Герцена и основаны на изучении пигментных пятен у 41 больного (31 женщины и 10 мужчин, в возрасте от 28 до 49 лет ). У 2-х больных иссечено было по 3 пятна и у 3-х - по 2 пятна. Размеры пятен у 39 больных колебались от 5 до 10 мм. и у 9 больных - от 10 до 15 мм. в диаметре. Образования локализовались на лице у 3 больных (Рис.28), на туловище - у 27, на нижних конечностях - у 13, на верхних конечностях - у 5 больных, имели темно-коричневую не всегда равномерную окраску, неправильные очертания, четкие границы (Рис.26), в 3 наблюдениях выявлялись мелкие очажки депигментации (Рис.25). Нами были повторно изучены гистологические препараты от этих больных, поскольку, ранее, до выявления новой нозологической единицы -ЛМД, им был выставлен диагноз - меланоз Дюбрейля. Клиническая картина пятен не укладывалась в этот диагноз, а наши гистологические исследования подтвердили наличие меланоза Дюбрейля лишь у 3 больных, в остальных 46 наблюдениях выявлялись характерные признаки ЛМД.
При гистологическом исследовании можно было четко выделить разные стадии развития пятен ЛМД, основываясь при этом на выраженности пролиферации и атипии меланоцитов, а также на интенсивности реактивной лимфо-плазмоцитарной инфильтрации дермы. Аналогично стадиям развития меланоза Дюбрейля в ЛМД мы различали 3 степени.
При 1 степени ( стадия эфелида - веснушки ) отмечалась небольшая пролиферация - увеличение числа меланоцитов в базальном слое
эпидермиса в акантотических тяжах (Рис.30) и в наружных слоях эпителия волосяных фолликулов чаще в виде цепочки или небольших групп клеток; выявлялась атипия меланоцитов: увеличение размеров, укрупнение ядра, гиперхромия и полиморфизм некоторых ядер. Как правило, можно было видеть пигментацию кератиноцитов базальных и парабазальных слоев эпидермиса.
LINK4 Лентигинозная меланоцитарная дисплазия - особенности проявлений LINK4
Большое количество наблюдений с диагнозом «лентигинозная меланоцитарная дисплазия » и четко выявленные клинические, гистологические и плоидометрические характеристики этого новообразования дали нам возможность предложить оптимальную тактику ведения пациентов с этими опухолями. Учитывая биологические особенности ЛМД, в первую очередь, с целью выявления В - К mole синдрома, подробно собирали анамнез, осматривали кожные покровы на предмет множественности новообразований, беседовали с больным, объясняя биологические особенности ЛМД, возможную склонность этих пятен к малигнизации и описывая первые тревожные признаки этого процесса. Пациенты с этим диагнозом составляли, так называемую, «группу риска» с постоянным динамическим наблюдением врача за состоянием кожного покрова.
Гистологическая картина ЛМД отражала своеобразные биологические свойства этого новообразования, но не всегда можно было объяснить некоторые их проявления. Мы обнаружили разновидности развития ЛМД: 1 .внутриэпидермальное распространение дисплазированных меланоцитов с формированием трех степеней выраженности ЛМД, 2.ЛМД с участками погружения меланоцитов в субэпидермальные отделы дермы и формированием «переходной» зоны, 3. ЛМД в комбинации с внутридермальным невусом, 4. ЛМД со структурами злокачественной меланомы на ее фоне.
На основании наших исследований, очевиден факт различной потенции дисплазированных меланоцитов лентигинозной меланоцитарной дисплазии: возможна и доброкачественная его трансформация с формированием внутридермального невуса, и злокачественная - переход в злокачественную меланому.
При плоидометрии всех вариантов ЛМД мы обнаружили среди дисплазированных меланоцитов особые клетки (X - клетки), которые по количественным показателям ДНК соответствовали опухолевым меланоцитам меланомы. Учитывая присутствие в ЛМД иммунного проявления в виде реактивного клеточного инфильтрата, как одного из патогномоничных признаков этого новообразования, а также наши данные по идентичности проявлений гуморального иммунитета ЛМД и начальных этапов развития меланомы, по-видимому, возможно расценить обнаруженные X - клетки, как объекты, несущие антиген злокачественной меланомы и обнаруженные иммунной системой организма. Следуя этой концепции, объяснимы различные пути развития ЛМД: при высокой иммунной защите единичные X - клетки подавляются и разрушаются, а дисплазированные меланоциты трансформируются в доброкачественные невусные клетки. При низких показателях иммунной защиты, при иммунодефиците клетки-Х проявляют свою злокачественную потенцию и формируют злокачественную опухоль под названием «меланома».
Косвенным подтверждением результатов исследования плоидометрии и нашей концепции о наличии Х-клеток в ЛМД являются результаты исследований гуморального иммунитета у больных меланомой, лентигинозной меланоцитарной дисплазией и пациентов с простым невусом (20). Оказалось, что при ЛМД и начальных этапах развития меланомы, уровень иммуноглобулинов класса IgM, в отличие от доброкачественных пигментных невусов, был одинаков и выявлял статистически значимое увеличение концентрации. Таким образом, результаты проведенных исследований указывали на то, что в В-лимфоцитах крови больных лентигинозной меланоцитарной дисплазией и меланомой начальных этапов развития имело место одинаковое переключение в синтезе и секреции иммунноглобулинов.
