Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы: .12
1.1.Определение и история изучения метаболического синдрома 12
1.2.Эпидемиология метаболического синдрома 15
1.3.Диагностические критерии метаболического синдрома .17
1.4. Эпидемиология и патогенез инсулинорезистентности .19
1.5. Методы количественной оценки гиперинсулинемии и инсулинорезистентности 21
1.6. Стадии развития метаболического синдрома 24
1.7. Классификация ожирения, патофизиология висцерального ожирения при метаболическом синдроме 25
1.8. Постпрандиальная гипергликемия, ее значение в прогрессировании метаболических нарушений .28
1.9. Оксидативный стресс и метаболический синдром 30
1.10. Лечебные мероприятия при метаболическом синдроме .31
1.11. Антиоксиданты в комплексной терапии метаболического синдрома .36
1.12. Коррекция дефицита магния при метаболическом синдроме 39
Глава 2. Материал и методы исследования 44
2.1. Клиническая характеристика исследуемой и контрольной группы пациентов .44
2.2. Методы лабораторного обследования 48
2.3. Методы инструментального исследования .51
2.4. Дизайн исследования и методика лечения 54
2.4.1.Медикаментозное лечение 55
2.5. Статистическая обработка данных 56
Глава 3. Результаты исследования 57
3.1 Результаты исходного клинического, лабораторного и инструментального обследования 57
3.2 Результаты перорального глюкозо-толерантного теста в контрольной группе и группе исследуемых пациентов 60
3.3. Динамика индексов инсулинорезистентности и клинические признаки метаболического синдрома в подгруппах 70
3.4. Анализ содержания магния, продуктов перекисного окисления липидов и выраженности АГ у пациентов исследуемой группы 71
Глава 4. Результаты лечения 74
4.1. Клинические результаты лечения в целом по группе исследования 74
4.2. Результаты перорального глюкозотолерантного теста в группе исследования через 24 недели после лечения 76
4.3. Результаты перорального глюкозотолерантного теста в подгруппах исследуемой группы пациентов через 24 недели после лечения 79
4.4. Результаты мониторирования суточных колебаний гликемии в подгруппах через 24 недели на фоне лечения 83
Глава 5. Обсуждение результатов 88
Выводы 100
Практические рекомендации 102
Список литературы
- Эпидемиология и патогенез инсулинорезистентности
- Классификация ожирения, патофизиология висцерального ожирения при метаболическом синдроме
- Методы инструментального исследования
- Анализ содержания магния, продуктов перекисного окисления липидов и выраженности АГ у пациентов исследуемой группы
Эпидемиология и патогенез инсулинорезистентности
Признаки МС в настоящее время в экономически-развитых странах встречаются у 10 – 25% населения. Наличие признаков МС в 2 – 4 раза увеличивает частоту внезапной смерти и развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а риск формирования СД 2 типа повышается в 5 – 9 раз [99,105].
Предполагается, что в странах Северной Америки распространенность МС составляет 25 - 35 % населения. Так, по данным L.C. Pearce в Соединённых Штатах Америки у 1 из 4 человек среднего возраста диагностируется МС, который включает около 15 миллионов больных СД 2 типа. В возрасте старше 60 лет доля лиц с МС составляет 42 -43,5%. Частота встречаемости МС у лиц с нормальной, избыточной массой тела и ожирением в популяции американского населения составляет - 4.6%, 22.4% и 59,6%, соответственно [87]. Для оценки распространенности МС среди взрослого населения США в соответствии с диагностическими критериями сформулированными экспертами по Образовательной программе США по холестерину были проанализированы данные NYANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) за 1988 – 1994 гг. Распространенность МС составила 23% среди 363 000 000 человек: в 84% случаев имели место абдоминальное ожирение, в 76% - повышенное АД, в 75% - сниженный уровень ХС ЛПВП, в 74% - гипертриглицеридемия, в 41% -гипергликемия (из них в 21% случаев - больные СД 2 типа) [115]. Распространенность МС (по критериям ВОЗ от 2001 г) среди взрослого населения в среднем составила 23,7% (24% - среди мужчин, 23,4% - среди женщин). При этом, в возрастных группах от 29 до 49 лет МС чаще регистрировался у мужчин, в группах от 50 до 69 лет распространенность МС была практически одинаковой, а у лиц старше 70 лет чаще наблюдался у женщин [70].
В канадских исследованиях у больных ИБС в 51% случаев выявлены признаки МС. Согласно данным отечественной литературы, у больных в возрасте старше 60 лет частота встречаемости АГ, как компонента МС, составляет 60% у мужчин и 70% у женщин [49].
По данным многоцентрового популяционного исследования о распространенности МС в зависимости от возраста и пола (в соответствии с критериями Международной Федерации Диабета, 2005), которое было проведено в 7 Европейских странах, были получены следующие результаты: среди лиц с МС 91% мужчин и 90% женщин имели АГ, гипергликемия натощак ( 5,6 ммоль\л) или СД 2 тип составили 73 и 64% соответственно, повышение уровня ТГ и\или снижение ХС ЛПВП имело место в 77% наблюдений у обоих полов [124]. В России АГ (по данным Р. Г. Оганова с сотрудниками) в подавляющем большинстве случаев (90%) сочетается с различными компонентами МС [38].
Определенное время считалось, что МС – это удел лиц преимущественно среднего и пожилого возраста. Однако, ряд проведенных исследований указывают, что за прошедшие два десятилетия МС демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодежи: частота встречаемости МС среди подростков за период с 1944 по 2000 год возросла с 4,2 до 6,4%, а избыток массы тела среди детского населения в экономически развитых странах к 2000 г был зарегестрирован в 12 – 14% случаев. По данным ВОЗ, частота абдоминального ожирения среди молодых мужчин составляет 11,9%, среди молодых женщин – 4,9%, среди мужчин в возрасте от 40 до 55 лет этот показатель равняется 30,6%, среди женщин – 24,7%. Частота и тяжесть сопряженных с ожирением нарушений и заболеваний зависят не только от степени ожирения, но и особенностей локализации отложения жировой ткани в организме [127]. По критериям ВОЗ, частота МС среди мужчин до 40 лет составляет 18,6%, среди мужчин в возрасте 40 – 55 лет этот показатель достигает уже 44,4%; среди женщин МС встречается в 7,3% случаев до 40 лет и в 20,8% случаев в возрасте от 40 до 55 лет [80].
В скандинавском исследовании ,проводивщемся в Швеции и Финляндии в 2000г.), целью являлась оценка распространенности МС в соответствии с рекомендациями ВОЗ, риск развития ИБС или инсульта был в 3 раза выше, а смертность от ССЗ была в 6 раз чаще по сравнению с аналогичной группой пациентов без МС (13% против 2,2%) [131]. О зависимости летальности от выраженности нарушений углеводного обмена при ССЗ свидетельствуют также данные 12-летнего исследование Malto-Study.Смертность на 1000 пациентов-лет при СД 14,6, у пациентов с НТГ – 7,3 , у здоровых лиц -1,8 [26].
Классификация ожирения, патофизиология висцерального ожирения при метаболическом синдроме
Прием магния, в качестве пищевой добавки, пациентами всех возрастов с АГ и/или СД 2 типа, способствовал коррекции ИР снижению уровня инсулина в крови и АД [122]. В многочисленных рандомизированных исследованиях показано, что гиперактивность симпатической нервной системы имеет место при МС и ассоциируется со снижением уровня внутриклеточного магния [93]. Это сочетание регистрировалось у пациентов больных АГ с ожирением и без него, у больных с СД независимо от уровня АД. Среди пациентов среднего возраста с лабильной гипертонией, ответ в виде снижения АД на 3-х месячный прием Магнерота (6 таблеток в день), регистрировался только у тех больных, у которых изначально был снижен уровень магния в эритроцитах ( 1,5 ммоль\л). У работников производства, связанного с высоким уровнем шума, а так же у студентов, готовящихся к выпускным экзаменам, чей рацион исходно содержал Mg менее 5 мг на кг в день (около 350 мг в сутки для массы тела в 70 кг), отмечалось повышение уровня АД. Увеличение ежедневного потребления Mg до 6-7 мг на кг (до 3 грамм Mg в сутки), предотвращало повышение кровяного давления, вызванного стрессом [122].
Регуляция магниевого гомеостаза на клеточном и организменном уровне осуществляется с помощью белков подсемейства TRP (transient receptor potential) – TRPM6 и TRPM7 [101]. TRPM6 ответственен за магниевый гомеостаз на организменном, а TRPM7 – на клеточном уровне. TRPM6 экспрессируется преимущественно в почках, кишечнике, лёгких, TRPM7 – во всех органах и тканях. Снижение содержания магния в пище приводит к усилению экспрессии гена TRPM6 в почках, что вызывает усиление реабсорбции магния в восходящем колене петли Генле. Белки TRPM 6/7 ответственны за возникновение дефицита магния, вызванного стрессом. Состояние хронического стресса приводит к значительным потерям магния с мочой, при этом его абсорбция в ЖКТ значительно снижена. Длительно существующее снижение внутриклеточного уровня магния вызывает неконтролируемое повышение активности TRPM7, при этом кальциевый ток значительно превышает магниевый, что в итоге вызывает срыв компенсаторных реакций [101].
Доказано, что развитие дефицита магния имеет одну из важнейших ролей в патогенезе формирования нарушенной толерантности к глюкозе и СД. Крупнейшее проспективное исследование R. Lopez-Ridaura и соавт. (2004) показало сильную обратную связь между количеством магния, потребляемого с пищей, и риском развития диабета. В исследование были включены 85 060 женщин и 42 872 мужчины, не имевших на момент начала исследования СД 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний или рака. Через 18 лет наблюдения сахарный диабет развился у 4085 женщин и у 1333 мужчин. При сравнении групп с наименьшим и наибольшим потреблением магния с пищей оказалось, что относительный риск СД 2 типа составил 0,66 (95 % ДИ 0,60–0,73; P 0,001) у женщин и 0,67 (0,56–0,80; P 0,001) у мужчин. Кроме того, экспериментальными, клиническими и эпидемиологическими исследованиями убедительно доказана роль низкого потребления магния в возникновении ИР. Результаты the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (1992–1999), включившего 1036 взрослых американцев, показали, что приём с пищей менее 325 мг магния в сутки в значительной степени ассоциируется с ИР (p = 0,0008) [72]. Данные Фрамингемского исследования, включившего 1223 мужчин и 1485 женщин, также свидетельствуют о том, что повышение содержания магния в пище повышает чувствительность к инсулину (p 0,001) у больных СД 2 типа [61]. Гипомагнеимия также отмечается у большинства больных в состоянии диабетического кетоацидоза. Кроме того, крупное проспективное исследование K. He и соавт. доказало важную роль дефицита магния в возникновении МС. Наблюдение в течение 15 лет за 4637 молодыми американцами (18–30 лет) показало, что высокое содержание магния в диете снижает риск возникновения МС (HR = 0,69, 95 % ДИ 0,52–0,91; P 0,01). В аналитическом обзоре Y Rayssiguier, E Gueux, W Nowacki, E Rock, A Mazur (2006) показано, что дефицит магния в сочетании с высоким потреблением фруктозы приводит к формированию МС. Основным механизмом является активация каскада воспалительных реакций, что приводит к снижению чувствительности к инсулину, возникновению эндотелиальной дисфункции, развитию оксидантного стресса [101].
В настоящее время, в клинической практике для купирования симптомов «дефицита магния» оптимальными препаратом магния является -Магнерот (500 мг оротата магния – 32,8 мг Mg, Wrwag Pharma, Германия) для перорального применения, из расчета 3 грамма в сутки (6 таблеток дробно) [19].
Оротовая кислота, входящая в состав Магнерот, способствует более эффективному вхождению магния в клетку, фиксации магния на АТФ в клетке и активизирует его действие. Кроме того, оротовая кислота способствует росту клеток, активизирует репаративные и восстанавливает метаболические внутриклеточные процессы. Кардиоваскулярные эффекты оротовой кислоты были описаны еще в начале 60-70-х годов советскими клиницистами – Лукомский П.Е. (1967 г), Жаров Е.И. (1972 г) [19].
Методы инструментального исследования
Таким образом, у пациентов с избыточным весом, при нагрузке глюкозой возникает состояние ГИ, которая нарастает от 30 к 120 минуте проведения ПГТТ. При этом пик концентрации глюкозы смещается к 60 минуте, снижаясь к 120 минуте, но не достигает исходных значений, что косвенно подтверждает наличие ИР в исследуемой группе пациентов.
Полученные данные при ПГТТ нами были проанализированы с использованием многофакторного анализа - метода главных компонент (МГК). Метод позволяет из множества характеристик объекта выделить главные параметры, по которым можно составить представление об отдельном объекте и сравнивать различные объекты в целом по группе. В нашем исследовании на каждого пациента в результате ПГТТ получено 12 параметров (4 значения глюкозы, 4 значения ИРИ, 4 значения С-пептида). При сопоставлении этих характеристик в заданных координатах можно выделить отдельные параметры, наиболее достоверно характеризующие отклонения от нормы в группе исследования.
Дальнейший математический анализ выявил наиболее информативные точки и отклонения в группе исследования по отношению к контрольной группе. Оказалось, что наиболее достоверно отражают степень отклонения от нормы разница между первой (исходной) и конечной (на 120) точкой на графике по инсулину и разница между второй (30) и третьей (90)точкой на графике по глюкозе. Подобный анализ полученных результатов позволил ввести понятие «коэфициент возврата»ИРИ = (ИРИ0 / ИРИ120) 100%
Коэффициент возврата стимулированного ИРИ к исходному уровню достоверно отличался в контрольной и исследовательской группах (p 0,001). Отношение концентрации стимулированного ИРИ на 120 минуте теста к исходному уровню в контрольной группе составило 24,1%, тогда как в группе исследования этот показатель был достоверно ниже и равнялся 14,3% (Рис.10). Этот факт свидетельствует о наличии длительной компенсаторной
ГИ после нагрузки глюкозой у лиц группы исследования по сравнению с группой контроля. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
Соотношение концентраций инсулина исходно и на 120 минуте теста в контрольной и группе исследования (p 0,001).
В зависимости от результатов ПГТТ пациенты исследуемой группы по уровню гликемии были распределены на 3 подгруппы согласно критериям Американской ассоциации диабета (таблица № 7 ):
1-ая подгруппа – без нарушений углеводного обмена (уровень глюкозы в крови через 2 часа после нагрузки 7,8 ммоль/л) – 7 пациентов (12,9%); 2-ая подгруппа – группа с НТГ (7,8 ммоль/л глюкоза в крови через 2 часа после нагрузки 11 ммоль/л) – 34 пациентов (62,96%);
3-ая подгруппа с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа (уровень глюкозы в крови через 2 часа после нагрузки 11 ммоль/л) – 13 пациентов(24,07%). Таблица 7. Распределение пациентов в подгруппах исследуемой группы по возрасту
Как видно из таблицы средний возраст пациентов 1-ой подгруппы (без нарушений углеводного обмена) соответственно меньше на 10 и 20 лет, чем в двух других подгруппах, что подтверждает известное положение - возраст играет одну из определяющих ролей роль в реализации клинических проявлений ИР, формирующих МС.
При распределении пациентов на подгруппы по критериям ВОЗ выявлено что , то в подгруппе с нормальными результатами ПГТТ, только 4 пациента не имели нарушений углеводного обмена; в группе с НТГ у 10 пациентов выявлен диабетический характер кривой.
Таким образом, у 4 пациентов - 7,4% из группы исследования не было выявлено других признаков метаболического синдрома, кроме избыточного веса. Более того, у этих пациентов динамика изменений концентрации С-пептида и инсулина соответствовали таковым в контрольной группе, т.е. снижались к 120 минуте теста, поэтому эти пациенты были исключены нами из дальнейшей программы исследования .
При сравнении результатов ПГТТ каждой подгруппы с контрольной группой выявлено наличие ГИ, которая нарастает по мере развития ИР, что наглядно документируется площадью под инсулиновой кривой, расчет которых производился по сумме показателей ИРИ в каждой точке теста:
Анализ содержания магния, продуктов перекисного окисления липидов и выраженности АГ у пациентов исследуемой группы
Зарубежные и отечественные клиницисты, и эксперты ВОЗ характеризуют МС, основным клиническим признаком которого является абдоминальное ожирение, как «пандемию ХХI века». В экономически развитых странах, по данным различных авторов, распространенность МС составляет 25 - 40% среди населения. В настоящее время регистрируется омоложение этой патологии: частота развития МС у подростков и лиц молодого возраста увеличилась за последние 60 лет в 1,5 раза, а наличие избытка массы тела у детей в экономически развитых странах достигает 12-14% случаев [25,28 ].
Компоненты МС – абдоминальное ожирение, АГ, нарушения углеводно-липидного спектра крови являются модифицируемыми факторами риска развития ССЗ, которые, по оценкам ВОЗ, до настоящего времени занимают ведущее место среди причин смертности населения индустриально-развитых стран [38, 59, 68, 74, 111 ].
Нарушения, объединенные рамками МС, длительное время протекают бессимптомно, нередко начинают формироваться в подростковом и юношеском возрасте, задолго до клинической манифестации АГ, атеросклеротических поражений сосудов, НТГ или СД 2 типа, что определяет неоднородность клинических проявлений на разных этапах развития этой патологии. Практически все составляющие МС являются установленными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а их сочетание многократно ускоряет их развитие. Наличие МС в 3 - 6 раз повышает риск развития АГ, СД 2 тип и смертность по сравнению с лицами без него [3, 20, 46, 73].
Согласно современным результатам исследования механизмов развития МС, основным связующим звеном в формировании и сочетании отдельных компонентов этой патологии является ИР [32, 59, 60].
Таким образом, ранняя диагностика ИР, ее клинических проявлений позволит прогнозировать развитие метаболических нарушений, формирование МС и эффективно препятствовать возникновению ССЗ с их возможными фатальными последствиями. Все выше перечисленное определяет актуальность изучения МС на ранних этапах его развития, что послужило предпосылкой для проведения данного исследования, целью которого было изучение стадийности развития клинических и биохимических проявлений МС.
В настоящее исследование были включены результаты обследования и лечения 54 пациентов (23 мужчин и 31 женщины) в возрасте от 20 до 55 лет (средний возраст составил - 43,3±4,7 лет) с ИМТ 25 кг/м2 и абдоминальным типом ожирения по критериям IDF (2005) диагностики МС составили: для мужчин объем талии 94 см, для женщин 80 см. Группу контроля составили - 15 практически здоровых пациентов (5 мужчин и 10 женщин) с ИМТ 25,0 кг/м2 в возрасте от 20 до 50 лет (средний возраст по группе составил - 44,5±3,5 лет).
Подобное идентичное распределение пациентов по возрасту и полу в контрольной и исследуемой группах позволяет предположить пространственно-временную модель и проследить стадийность развития МС при абдоминально-висцеральном типе ожирения.
В нашем исследовании, группа пациентов с ИМТ 25кг/м2 значительно (статистически достоверно) превышела от контрольную группу (ИМТ 25 кг/м2) по количеству впервые выявленных заболеваний – АГ, ИБС, СД 2 тип, НАЖБП, что подтверждает доминирующее влияние избыточной массы тела, как фактора риска в формировании ССЗ с нарушениями метаболизма глюкозы и липидов, при практической идентичности возраста и демографического показателя - пола. Согласно классификации, предложенной в рекомендациях «рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению МС, второй пересмотр» (2009), исходно в группе пациентов с ИМТ 25кг/м МС определялся в 94,2% случаев, при абсолютном отсутствии признаков подобной патологии в контрольной группе, что согласуется с данными зарубежных и отечественных исследований. [12,45,57].
Наличие ИР в группе исследования было документировано расчетом HOMA IR, который в различной степени выраженности превышал нормативное значение в 100% наблюдений, в среднем по группе составил 3,0±0,2 и превышал аналогичный показатель контрольной группы (0,52±0,12) практически в 6 раз. Относительно нормальный уровень гликемии натощак- 5,1±0,1 ммоль/л в исследуемой группе на фоне ИР поддерживался компенсаторной гиперинсулинемией, уровень – ИРИ составил 13,1±1,1 мкМЕ/мл, что превышало концентрацию ИРИ в контрольной группе (2,5±0,4 мкМЕ/мл) также в 6 раз (пропорционально изменению инсулинорезистентности).
Наличие латентной гипергликемии в исследуемой группе документировалось увеличением HbA1c до 6,6±0,3%, который статистически достоверно (p 0,01) превышал аналогичный показатель в контрольной группе (5,1±0,2%) на 29,4%.
Ранее, по данным различных авторов при анализе клинического опыта ведения больных с МС, выявлена реверсия (взаимовлияние) между «дефицитом магния» и ИР: гипомагниемия усугубляет ИР, в свою очередь ИР способствует снижению внутриклеточной концентрации магния, что согласуется с результатами нашего исследования. [101, 122].
