Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Распространенность основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и состояние органов-мишеней
1.2. Особенности артериальной гипертензии при коморбидной патологии
1.3. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии и субклиническом гипотиреозе
1.4. Асимметричный диметиларгинин и его роль в регуляции эндотелиальной дисфункции
1.5. С-реактивный белок, как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний
Глава 2. Материалы и методы
2.1. Общеклиническое исследование
2.2. Лабораторные методы исследования
2.3. Инструментальные методы исследования
2.4. Статистическая обработка
Глава 3. Результаты исследования
3.1. Клиническая характеристика больных
3.2. Анализ факторов сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией и коморбидной патологией
3.3. Клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертензией и коморбидной патологией
3.4. Исследование маркеров дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии и коморбидной патологии
3.5. Оценка сердечно-сосудистого риска при артериальной гипертензии и коморбидной патологии
3.6. Анализ эффектов лекарственной терапии у больных артериальной гипертензией и коморбидной патологией
Обсуждение полученных результатов
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Особенности артериальной гипертензии при коморбидной патологии
- Асимметричный диметиларгинин и его роль в регуляции эндотелиальной дисфункции
- Лабораторные методы исследования
- Анализ факторов сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией и коморбидной патологией
Введение к работе
Актуальность проблемы. Болезни системы кровообращения являются одной из основных причин высокой частоты преждевременной смерти населения и представляют собой важную проблему современного здравоохранения. Сложившаяся ситуация требует участия в проведении программ профилактики прежде всего врачей первичного звена здравоохранения – терапевтов (Скворцова В.И., 2012).
При оценке влияния различных факторов на риск преждевременной смерти показано, что среди ведущих факторов риска, вносящих значительный вклад в преждевременную смертность населения России, первые 3 места занимают такие факторы риска развития болезней системы кровообращения, как артериальная гипертензия (35,5%), гиперхолестеринемия (23%) и курение (17,1%) (Оганов Р.Г. и соавт., 2012).
Термин «коморбидность», введенный A. Feinstein в 1970 г., подразумевает отдельные заболевания, которые существуют или развиваются на фоне основного заболевания и носят вторичный, «подчиненный» характер, при этом не исключается их влияние на течение и лечение основной патологии (Nobili A., 2011). Коморбидность широко распространена среди пациентов, госпитализируемых в терапевтические стационары. Очевидность и актуальность данной проблемы сосуществует с ее недооценкой, что ограничивает понимание возможности появления «новых» клинических вариантов патологии, их изучения в плане прогноза и выработки оптимальной тактики лечения (Димов А.С., Максимов Н.И., 2013).
В клинике внутренних болезней наглядным, но малоизученным, примером коморбидности является сочетание артериальной гипертензии и субклинического гипотиреоза. Артериальная гипертензия является основной причиной инвалидизации и смертности лиц различных возрастных групп (Оганов Р.Г., 2009). В последние годы вопрос о взаимосвязи сердечно-сосудистых заболеваний, включая артериальную гипертензию, с патологией щитовидной железы является особенно актуальным (Балаболкин М.И. и соавт., 2007; Мухин Н.А., 2007; Петунина Н.А., 2007; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2009; Asvold B.O. et al., 2007).
Согласно современной теории атерогенеза, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний приводят к эндотелиальной дисфункции и инициируют воспалительную реакцию. Воспаление, происходящее в эндотелии, характеризует тяжесть всех стадий развития атеротромбоза и является патофизиологическим механизмом, связывающим образование ранних атеросклеротических повреждений с разрывом бляшки, ведущим к окклюзии и к инфаркту миокарда (Libby P., 2011). В эпидемиологических исследованиях проводилось изучение С-реактивного белка, как предиктора развития артериальной гипертензии и маркера сердечно-сосудистого риска (Вельков В.В., 2009; Ridker P.M. et al., 2008; Devaraj S., 2009), однако, при коморбидной патологии, в частности при сочетании артериальной гипертензии с субклиническим гипотиреозом, данный показатель практически не изучен. В качестве нового маркера риска сердечно-сосудистых заболеваний рассматривается асимметричный диметиларгинин, эндогенный конкурентный ингибитор синтазы окиси азота, играющий важную роль в процессе эндотелиальной дисфункции (Галявич А.С. и соавт., 2009; Duckelmann C. et al., 2007, A.M. Wilson et al., 2010). Вместе с тем, клиническое применение изменения уровня асимметричного диметиларгинина при заболеваниях внутренних органов остается неопределенным.
В связи с вышеизложенным, учитывая высокую распространенность и небольшое количество научных исследований, посвященных коморбидной патологии в практике врача-терапевта, изучение влияния субклинического гипотиреоза на течение артериальной гипертензии, в том числе во взаимосвязи с новым маркером эндотелиальной дисфункции – асимметричным диметиларгинином, является актуальным.
Цель исследования оценить суммарный сердечно-сосудистый риск и значение асимметричного диметиларгинина у больных артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим гипотиреозом в практике врача-терапевта.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительную оценку факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных артериальной гипертензией и при сочетании
артериальной гипертензии с субклиническим гипотиреозом.
2. Изучить клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертензией и при коморбидной патологии.
3. Оценить значение асимметричного диметиларгинина и высокочувствительного С-реактивного белка, как при артериальной гипертензии, так и при сочетании артериальной гипертензии с субклиническим гипотиреозом.
4. Определить суммарный сердечно-сосудистый риск у больных артериальной гипертензией и при коморбидной патологии с использованием шкалы SCORE и шкалы Reynolds.
5. Оценить клиническую эффективность антигипертензивной и гиполипидемической терапии у больных артериальной гипертензией и при сочетании артериальной гипертензии с субклиническим гипотиреозом.
Научная новизна. Впервые проведено исследование уровней асимметричного диметиларгинина и высокочувствительного С-реактивного белка при артериальной гипертензии и субклиническом гипотиреозе. Установлены различия в их содержании у больных артериальной гипертензией в зависимости от функции щитовидной железы.
Дана оценка клинико-функционального состояния сердечно-сосудистой системы при сочетании артериальной гипертензии с экстракардиальной патологией субклиническим гипотиреозом. Выявлены структурно-функциональные особенности левого желудочка и состояния брахиоцефальных артерий у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим гипотиреозом.
На основе клинико-статистического анализа получены данные, что использование врачом-терапевтом шкалы Reynolds у пациентов с артериальной гипертензией и при коморбидной патологии демонстрирует более высокий сердечно-сосудистый риск, чем при использовании шкалы SCORE.
Практическая значимость работы. Полученные данные позволяют обосновать целесообразность исследования асимметричного диметиларгинина у больных артериальной гипертензией в работе врача-терапевта.
Показана необходимость внедрения определения высокочувствительного С-реактивного белка в практику терапевтических отделений и его использования для оценки суммарного сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией и при коморбидной патологии, что позволяет с высокой вероятностью прогнозировать степень индивидуального риска сердечно-сосудистых осложнений.
Определены показания для исследования функции щитовидной железы у больных артериальной гипертензией.
С клинических позиций обосновано использование амлодипина и аторвастатина в лечении пациентов при коморбидной патологии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Для пациентов, страдающих артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим гипотиреозом, характерна более высокая частота ожирения и дислипидемии.
-
При коморбидной патологии клинико-функциональное поражение сердечно-сосудистой системы более значимо, чем у больных артериальной гипертензией без субклинического гипотиреоза.
-
При коморбидной патологии эндотелиальная дисфункция выражена значительнее, чем при артериальной гипертензии.
-
При оценке сердечно-сосудистого риска врачом-терапевтом с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у лиц трудоспособного возраста более информативно использование шкалы Reynolds.
Личный вклад автора. Разработка идеи, постановка задач, выбор методов исследования, клиническое обследование пациентов, клиническая апробация способов диагностики, статистическая обработка полученных данных, их анализ и интерпретация, написание диссертации и подготовка основных публикаций выполнены лично автором.
Внедрение результатов работы в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность ГБУЗ «РКБ им. Г.Г. Куватова», МБУЗ ГКБ №5 г. Уфа. Основные положения работы используются в учебном процессе со студентами, интернами, ординаторами на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 69-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004); на XI-ой ежегодной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию РАМН и 60-летию Тюменской области (Тюмень, 2004); на 79-ой Всероссийской студенческой научной конференции, посвященной 1000-летию Казани, (Казань, 2005); на 80-ой Всероссийской студенческой научной конференции, (Казань, 2006); VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011); VIII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013).
Публикации. По материалам работы опубликовано 13 печатных работ в сборниках и журналах, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикаций основных научных результатов диссертаций по медицине.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 20 рисунками. Библиографический указатель включает 203 источникa, в т.ч. 110 отечественных и 93 зарубежных.
Особенности артериальной гипертензии при коморбидной патологии
Патология щитовидной железы среди эндокринных заболеваний по распространенности занимает первое место на большинстве территорий России [Савченков М.Ф., 2002; Осокина И.В. и соавт., 2002; Дедов И.И. и соавт., 2006; Никитин Ю.П. и соавт., 2008]. Эпидемиология тиреоидной патологии характеризуется тем, что она напрямую определяется уровнем потребления йода в той или иной популяции. Ни один из видов эндокринной патологии не связан так с окружающей средой, как патология щитовидной железы, поскольку структура и функция ее тесно связаны с поступлением йода и других микроэлементов [Дедов А.И., 2006].
По данным Бойцова С.А. (2004), показано участие тиреоидных гормонов не только в регуляции метаболических процессов, но и их влияние на гуморальные факторы, вовлеченные в механизмы регуляции АД. Авторы утверждают, что механизм прогрессирования АГ в современных условиях характеризуется гормональным дисбалансом.
Александрова Г.Ф. (2002) считает, что в основе клинических и лабораторных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы при гипотиреозе лежат ослабление инотропной и хронотропной функции миокарда, уменьшение минутного и систолического объемов крови, количества циркулирующей крови и скорости кровотока, а также повышение общего периферического сопротивления сосудов.
Традиционно считается, что для АГ при гипотиреозе характерно преимущественное повышение диастолического АД (ДАД) вследствие выраженного увеличения общего периферического сопротивления сосудов [Петунина Н.А., 2003; Джанашия П.Х. и соавт., 2004], при этом частота выявления диастолической АГ при гипотиреозе, по данным различных авторов, весьма варьирует [Панченкова Л.А., 2003]. Выраженное повышение сосудистого тонуса является гемодинамической реакцией на уменьшение минутного объема кровообращения и приводит к активности прессорных систем организма, что свидетельствует о низкорениновом характере АГ при гипотиреозе [Джанашия П.Х. и соавт., 2004]. В патогенезе гипотиреоидного сердца участвуют следующие процессы: снижение окислительного фосфорилирования и поглощения кислорода миокардом, повышение проницаемости клеточных мембран. Замедляется синтез белка, мукополисахаридов и гликопротеидов в миокарде, накапливается креатинфосфат. Возникает псевдогипертрофия миокарда. Далее усиливается перекисное окисление липидов и оксидативный стресс. Повреждаются клеточные мембраны, и возникает электрическая нестабильность миокарда. Происходит отек мышечных волокон и интерстициальной ткани сердца; слизистый отек миокарда. Снижается тонус миокарда, что ведет к его миогенной дилатации. Развивается слизистый отек и выпот в полость перикарда [Терещенко И.В., 2003]. Снижение функционального состояния щитовидной железы является фактором, отягощающим течение артериальной гипертензии и способствующим развитию у пациентов сердечно-сосудистых осложнений [Петренко О.В., 2005; Тесля Е.Ф., 2009]. По данным Джанашия П.Х. и соавт. (2005), артериальная гипертензия при гипотиреозе имеет более высокую степень тяжести и сочетается с изменениями липидного спектра крови с наличием умеренной гиперхолестеринемии. Для декомпенсации гипотиреоза характерно повышение АД до АГ 2-й и 3-й степени. Влияние тиреоидных гормонов на липидный обмен известно с 1981 года, когда Abrams J.J. et al., суммируя эффекты влияния тиреоидных гормонов на метаболизм холестерина, выделили их способность влиять на липидный обмен за счет нарушения в синтезе, катаболизме и экскреции холестерина липопротеидов низкой плотности, стимуляции синтеза общего холестерина. Аналогичные результаты о взаимосвязи субклинического гипотиреоза и повышенных уровней общего холестерина и липопротеидов низкой плотности были получены в исследованиях Самитина В.В., 2010. Тем не менее, есть и противоречивые данные исследований по оценке показателей липидного спектра у больных с низко-и высоконормальным уровнем тиреотропного гормона (ТТГ), которые свидетельствуют об отсутствии статистически значимых отличий по уровням общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов [Мануйлова Ю.А., 2009].
Традиционно считается, что восстановление эутиреоза у гипотиреоидных пациентов АГ приводит к нормализации уровня АД. Компенсация тиреоидного статуса у больных субклиническим гипотиреозом ведет к снижению САД и ДАД, сопровождается уменьшением толщины стенок и массы миокарда левого желудочка, улучшением его диастолической функции и уменьшением объема левого предсердия [Орлов Ю.А., 2011]. Однако, в ряде работ показано, что при достижении эутиреоидного состояния на фоне заместительной терапии L-тироксином до 50% пациентов нуждаются в продолжении антигипертензивной терапии вследствие нестабильности уровня АД [Селиванова Г.Б., 2005]. Таким образом, возможно гипотиреоз способствует изменениям в липидном спектре крови, предрасполагающим к развитию атеросклероза сосудов, нарушениям функции сердечно-сосудистой системы, что отягощает течение АГ. Однако, нет полной ясности в вопросе механизмов формирования дислипидемий и эндотелиальной дисфункции у больных АГ и сопутствующим субклиническим гипотиреозом. Исследования, посвященные уточнению данных механизмов, могут быть полезными для оптимизации диагностики, профилактики и лечения больных сочетанной патологией.
Асимметричный диметиларгинин и его роль в регуляции эндотелиальной дисфункции
В последние годы отмечается повышенный интерес в отношении асимметричного диметиларгинина (АДМА), как фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Являясь структурным аналогом L-аргинина, AДMA ингибирует активность всех изоформ синтазы оксида азота, вызывая нарушение механизмов образования оксида азота в плазме крови и тканях. Известно, что оксид азота играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса. В ряде работ была установлена корреляция между уровнем AДMA в плазме и частотой развития сердечно-сосудистых нарушений [Boger R.H. et al, 2005]. Данные клинических и экспериментальных исследований подтверждают предположение, что ферментная активность синтазы окиси азота регулируется соотношением между концентрацией L-аргинина (эндогенный субстрат) и концентрацией асимметричного диметиларгинина (эндогенный ингибитор). Физиологическая регуляция осуществляется таким образом, что при наличии обычных уровней L-аргинина любое повышение уровней AДMA может стать причиной относительного дефицита L-аргинина в отношении оптимальной активности синтазы окиси азота. Так как AДMA является конкурентным ингибитором синтазы окиси азота, его ингибирующее действие может быть преодолено повышением концентрации ферментного субстрата (L-аргинина) [Bger R.H., 2005, 2007]. В ряде исследований показано, что уменьшение эндотелиальной оксид азот синтазы ускоряет сосудистые заболевания и увеличивает риск главных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [Niebauer J. et al., 2003; Bger R.H. et al., 2009; Wilson A.M. et al., 2010]. Повышение AДMA связано с увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при многих болезнях [Boger R.H., 2003; Vallance P., 2005]. Показано, что увеличение концентрации AДMA приводит к повышенному риску атеросклероза так же, как и пожилой возраст, гиперхолестеринемия, гипертензия, гипертриглицеридемия, сахарный диабет, нечувствительность инсулина, гипергомоцистеинемия и почечная недостаточность [Stuhlinger M.C. et al., 2002, 2003; Boger R.H., 2003]. 1) снижение активности диметиларгинин диметиламиногидролазы (ДДАГ) или аланин-глиоксилат аминотрансферазы 2 (АГАТ-2) приводит к снижению гидролиза AДMA; 2) повышение метилирования аргининовых остатков, входящих в состав белков, и интенсификация протеолиза метилированных белков также ведет к увеличению продукции АДМА; 3) снижение скорости клубочковой фильтрации способствует снижению экскреции AДMA. Увеличение концентрации AДMА может вызывать сосудистую дисфункцию через NO-зависимые и NO-независимые механизмы. Повышенный уровень AДMA обнаружен при ишемической болезни сердца [Галявич А.С., Гайнутдинов Э.Р., 2009]. В одном из проспективных исследований было показано, что уровень AДMA в плазме крови у пациентов с ИБС по сравнению со здоровыми лицами выше, причем нестабильная стенокардия сопровождалась значительно более выраженным повышением уровня AДMA, чем стабильная стенокардия [Krempl T.K. et al., 2005]. В соответствии с данными ряда исследований, повышенный уровень AДMA в плазме сочетается с такими факторами риска ИБС, как гипертензия [Хамидуллина А.Р., 2010; Fleck C. et al., 2003; Sanli C., 2012; Wang D., 2013], сахарный диабет 2 типа и инсулинорезистентность [Stuhlinger M.C. et al., 2002], гипертриглицеридемия [Lundman P. et al., 2001], гипергомоцистеинемия [Korandji C. et al., 2007; Rodionov R.N. et al., 2008], острые и хронические заболевания почек [Одинец Ю.В. и соавт., 2010; Fleck C., 2003]. К. Renke Маас и соавт. (2009) сообщили, что повышенный уровень концентрации AДMA связан с утолщением интимы-медии внутренней сонной артерии.
Увеличение концентрации AДMA в плазме крови было выявлено у пациентов с инфарктом миокарда в сравнении с контрольной группой [Korandji C. et al., 2007]; несколько клинических исследований выявили прямую зависимость смертности после перенесенного инфаркта миокарда от концентрации AДMA в плазме крови независимо от других традиционных факторов риска [Schulze F. et al., 2006; Duckelmann C. et al., 2007; Krzyzanowska K. et al., 2007; Zeller M. et al., 2008]. Крупное проспективное исследование (The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study) со средним периодом наблюдения 5,5 года документировало, что концентрация AДMA в плазме крови связана со смертностью от сердечно-сосудистых и других причин у пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией независимо от известных факторов риска [Meinitzer A. et al., 2007]. В другом исследовании с периодом наблюдения 24 года Leong T. и соавт. (2008) обнаружили ассоциацию увеличенного уровня AДMA в крови с повышением частоты инфаркта миокарда и инсульта у женщин. В связи с вышеизложенным, ряд авторов считают АДМА новым маркером и фактором риска развития и прогрессирования эндотелиальной дисфункции и атеросклероза [Zoccali C., 2002; Achan V., 2003; Boger R.H., 2004; Kielstein J., 2006], независимым биомаркером сердечно-сосудистой заболеваемости и общей смертности [Mittermayer F. et al., 2006; Bger R.H. et al., 2009; Wilson A.M. et al., 2010]. Вместе с тем в литературе описаны противоречивые данные в отношении АДМА. Delles С. и соавт. (2002) не нашли зависимости между концентрацией AДMA и уровнем артериального давления у молодых мужчин с мягкой степенью артериальной гипертензии. Jacobi J. и коллеги (2010) вливали ангиотензин II мышам 1 и 3 мкг/кг/мин в течение четырех недель, ожидая, что уровень AДMA увеличится, однако, авторы отметили снижение AДMA. В исследовании Northcott C.A. (2012) отмечено, что у больных почечной гипертензией изменений в уровне AДMA не наблюдалось. Все эти факты подчеркивают сложное регулирование AДMA и необходимость проведения дальнейших исследований. Несмотря на клинические и экспериментальные доказательства взаимосвязи увеличения уровня AДMA в плазме крови больных с эндотелиальной дисфункцией и риском развития сердечно-сосудистых осложнений, причинная роль AДMA в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний еще не доказана.
Лабораторные методы исследования
При проведении лабораторных методов исследования мы изучали общий анализ крови (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, СОЭ, тромбоциты); биохимический анализ крови (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды, креатинин, глюкоза); клиренс креатинина расчетным методом, используя формулу Cockcroft-Gault; микроальбуминурию методом ИммуноФА-МА; ТТГ, Т4св в крови методом ИФА. Исследование периферической крови проводили на гематологическом анализаторе "Cobas Micros-8" (Hoffmann La Rosh, Швейцария). Глюкозу крови определяли на анализаторе фирмы «Cobas-miraplus» (США). Нормальным считали содержание глюкозы в плазме венозной крови натощак менее 5,5 ммоль/л. Показатели ОХС, ЛПНП, ЛПВП оценивались в соответствии с критериями ВНОК по диагностике и лечению атеросклероза (2009г). Уровень общего холестерина 5,0 ммоль/л; ЛПНП 3,0 ммоль/л; ЛПВП 1,0 (1,2) ммоль/л; ТГ 1,7 ммоль/л. Уровень ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда: ЛПНП = ХС-ЛПВП-ТГ/2,2. Расчет коэффициента атерогенности по Климову (КА): КА = (ХС-ЛПВП)/ЛПВП, диапазон нормальных значений: 0,0-3,5. Помимо общепринятых факторов риска, были исследованы «новые» факторы риска уровни асимметричного диметиларгинина и высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке крови больных. Забор крови для исследований проводили в первый день поступления в стационар, утром, натощак. Определение уровня АДМА в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием набора реактивов ELISA, Immundiagnostik AG (Germany). Принцип метода основан на подготовке образцов с добавлением ацилирующего реагента для связывания АДМА. Затем обработанные образцы и поликлональную анти-АДМА-антисыворотку инкубируют в лунках микропланшета, покрытых производным АДМА (трейсер). Во время инкубации АДМА, присутствующий в образцах, конкурирует с трейсером, иммобилизованным в лунках, за связывание с поликлональными антителами. АДМА, присутствующий в образцах, не позволяет антителам связываться с трейсером. Таким образом, концентрация антител, связанных с трейсером, обратно пропорциональна концентрации АДМА в образце. Во время второй инкубации, в лунки вносят антитела, конъюгированные с пероксидазой, для выявления анти-АДМА антител. При промывке удаляется несвязанный конъюгат, а затем добавляется субстрат тетраметилбензидин. Затем энзиматическая реакция останавливается добавлением кислого стоп-раствора. Окрашивание изменяется с голубого на желтое, и оптическая плотность в лунках считывается при длине волны 450 нм. Калибровочную кривую строят, используя полученные значения оптической плотности (при 450 нм) стандартов и соответствующие значения их концентраций. Концентрация АДМА, присутствовавшего в образцах, определяется непосредственно их калибровочной кривой. Основываясь на внутренних исследованиях образцов, взятых у практически здоровых людей (n=70), фирмой-производителем было установлено среднее значение 0,45 мкмоль/л. Каждой лаборатории рекомендовано самостоятельно устанавливать диапазон нормальных значений, т.к. данные, приведенные выше, могут отличаться от других опубликованных данных.
Количественное измерение маркера воспаления высокочувствительного С-реактивного белка проводилось с использованием набора (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская область, пос. Кольцово). Принцип анализа основан на принципе твердофазного непрямого иммуноферментного анализа. В тесте используются моноклональные антитела, направленные к особой антигенной детерминанте в молекуле С-РБ. Эти моноклональные антитела адсорбированы в лунках стандартного микропланшета. При этом ферментный конъюгат представляет собой антитела козы к С-РБ, меченные ферментом. При внесении контролей и разведенных исследуемых сывороток в лунки присутствующий в С-РБ одновременно связывается и с иммобилизованными антителами и с ферментным конъюгатом, образуя «сэндвич». После 45-минутной инкубации, не связавшиеся меченые антитела удаляются промывкой. Добавление субстрата тетраметилбензидина и 20-минутная инкубация приводят к развитию голубой окраски, которое останавливается добавлением 1N HCl, при этом окраска меняется с голубой на желтую. Интенсивность окраски прямо пропорциональна концентрации С-РБ в образце, которую измеряют спектрофотометрически при длине волны 450 нм.
.Все исследования с применением метода ИФА проведены в исследовательском центре «Лаборатория» (руководитель – проф. А.Р. Мавзютов, г. Уфа). Для динамического исследования отобрали по 15 больных из обеих групп, сопоставимых по возрасту и полу, по принципу одинаковой лекарственной терапии (амлодипин 5 мг, аторвастатин 10 мг). Через 3 месяца терапии им проводилось повторное обследование уровня АДМА, вчС-РБ, ТТГ, ОХС и оценка сердечно-сосудистого риска.
Инструментальные исследования включали следующие методы: электрокардиографическое исследование (ЭКГ); суточное мониторирование артериального давления (СМАД); холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ); эхокардиографическое исследование (ЭХОКГ); УЗИ брахиоцефальных артерий.
ЭКГ проводилось с помощью электрокардиографа Shiller Cardiovit AT-1 в положении лежа в 12-ти отведениях. Был рассчитан вольтажный критерии ГЛЖ: признак Соколова-Лайона (SVI+RV5 (V6)); за ГЛЖ принимали признак Соколова-Лайона 38 мм.
СМАД проводилось на аппарате АВРМ – 02/М (Meditech, Венгрия), с программным обеспечением DOS, Windows-98. Интервал между измерениями составлял 15 минут в период бодрствования и 30 минут в период сна. При анализе результатов СМАД оценивали усредненные суточные, дневные и ночные показатели систолического и диастолического АД, показатели нагрузки давлением (индексы времени и измерений, суточный индекс), а также особенности утренней динамики АД. Наличие АГ подтверждалось в случае повышения средних показателей хотя бы в один из временных промежутков: АД сутки 135/85 мм рт. ст. и/или день 140/90 мм рт. ст., и/или ночь 125/75 мм рт. ст.
ХМЭКГ проводилось на аппарате «Кардиотехника 4000 АД» (Инкарт, Санкт-Петербург). При ХМЭКГ анализировали: изменение сегмента ST; нарушения ритма и проводимости, частоту сердечных сокращений. ЭХОКГ проводилось на ультразвуковом сканере «PhilipsHD 11 XE» трансторакальным датчиком 2-4 мГц по стандартной методике. Размеры левых камер сердца измеряли в М-режиме из парастернальной позиции на уровне папиллярных мышц, при этом оценивали следующие морфометрические параметры: размер левого предсердия (РЛП), конечно-систолический размер ЛЖ (КСР ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), массу миокарда левого желудочка и индексированного показателя (ИММЛЖ). Фракцию выброса (ФВ) ЛЖ рассчитывали по методу Симпсона.
В соответствии c рекомендациями Американской и Европейской ассоциаций эхокардиографии с расчетом стандартных параметров, гипертрофия левого желудочка определялась, если ИММЛЖ у женщин превышал 110 г/м2, а у мужчин 125 г/м2 [ESC Guidelines, 2003].
УЗИ брахиоцефальных артерий проводилось на ультразвуковом аппарате «PhilipsHD 11 XE» сосудистым датчиком L 3-12 мГц. Оценивались качественные и количественные показатели: форма и диаметр общих сонных артерий, их проходимость и эхогенность, деформации, наличие атеросклеротических бляшек и толщина комплекса интимы-медии. ТИМ более 0,9 мм расценивалось как утолщение стенки артерии. По данным УЗИ брахиоцефальных артерий все атеросклеротические бляшки охарактеризованы в зависимости от строения, в соответствии с классификацией каротидных стенозов на основании Национальных рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (2012).
Анализ факторов сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией и коморбидной патологией
Нами проведен анализ факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов обеих групп. Приведенные данные свидетельствуют о более высокой частоте абдоминального ожирения при коморбидной патологии (71,4% против 43,2%), однако, анализ с использованием критерия не позволяет с высокой долей вероятности утверждать о статистической достоверности данного результата. Окружность талии в группе больных 1 группы в среднем составила у женщин 88,47±3,255 см, у мужчин 101,2±6,610 см; во 2 группе 89,59±3,333 см у женщин (р=0,910) и 104,0±7,09 см у мужчин (р=0,492). Вместе с тем в группе лиц АГ и субклиническим гипотиреозом отмечены более высокие показатели ИМТ и дислипидемии по сравнению с больными АГ без нарушения функции щитовидной железы (различия статистически значимы). Показательно, что в целом в обеих группах средние значения ОХС, ЛПНП и ТГ превышали рекомендуемые значения. Отмечается прямая зависимость средней силы между ИМТ и ОХС, ЛПНП, ТГ (r=0,59, r=0,58, r=0,54, соответственно, p 0,05). Корреляционный анализ выявил также прямую зависимость средней силы между уровнем систолического артериального давления (рисунок 5) и уровнями: ОХС (r=0,60; р 0,05), ТГ (r=0,49; р 0,05), ЛПНП (r=0,55; р 0,05), ИМТ (r=0,52; р 0,05), а также между уровнем диастолического артериального давления (рисунок 6) и показателями ОХС (r=0,53; р 0,05), ТГ (r=0,59; р 0,05), ЛПНП (r=0,49; р 0,05), ИМТ (r=0,52; р 0,05). Сила связи между систолическим артериальным давлением и содержанием глюкозы в крови недостаточная, а в случае с диастолическим артериальным давлением статистически не значимая, что, вероятно, свидетельствует об отсутствии взаимного влияния данных показателей. В то же время обнаружена прямая зависимость между уровнем глюкозы и показателями липидного профиля: ОХС (r=0,35; р 0,05), ЛПНП (r=0,38; р 0,05).
Таким образом, у больных артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим гипотиреозом по сравнению с больными артериальной гипертензией без нарушения функции щитовидной железы нарушения липидного обмена более выражены, что, вероятно, способствует раннему развитию и более выраженным проявлениям атеросклероза при коморбидной патологии.
При проведении суточного мониторирования артериального давления выявлено, что средние значения систолического АД у больных второй группы (АГ+СГ) оказались достоверно выше по сравнению с больными АГ первой группы. Достоверность различий относилась как к среднесуточным, так и к среднедневным, и средненочным значениям этого показателя (таблица 8). Аналогичным образом показатели диастолического АД во второй группе превышали показатели 1 группы.
Как видно из рисунка 7, недостаточная степень ночного снижения АД (non-dipper) составляет 52,3% больных АГ и 62% больных сочетанной патологией (=0,22; р=0,63); устойчивое повышение АД (night-peaker) выявлено у 11 (25%) и у 12 (28,6%) больных, соответственно, (=0,08; р=0,77); избыточная степень ночного снижения АД (over-dipper) выявлена у 6 (13,6%) больных АГ и у 3 (7%) больных при коморбидной патологии (=0,79; р=0,37); нормальное снижение АД (dipper) выявлено у 4 (9,1%) больных АГ и у 1 (2,4%) больного в группе АГ+СГ (=1,58; р=0,20). Таким образом, с помощью суточного мониторирования АД были выявлены следующие нарушения: вариабельность АД, недостаточное ночное снижение АД и ночная гипертензия. Среднесуточные показатели АД, вариабельность АД при коморбидной патологии были выше по сравнению с больными АГ (р 0,001). По суточному профилю в обеих группах преобладали Non-dipper, что говорит о недостаточной степени ночного снижения АД у больных артериальной гипертензией и коморбидной патологией.
При проведении ХМЭКГ выявлено, что среднесуточная ЧСС в первой группе составила 74,48±5,684 ударов в минуту, во 2-й группе 65,74±5,936 ударов в минуту (р 0,05). Наджелудочковые нарушения ритма зарегистрированы у 35% всех больных артериальной гипертензией. Несколько большее количество наджелудочковых экстрасистол наблюдалось у больных 2-й группы: в 23,8% случаев против 11,2% пациентов артериальной гипертензией (p 0,05). Во второй группе отмечалось также статистически незначимое преобладание эпизодов наджелудочковой тахикардии: у 11,9% пациентов в сравнении с 7,1% пациентов первой группы (p 0,05). Желудочковые экстрасистолы встречались реже: у 9% больных артериальной гипертензией и 11% больных артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим гипотиреозом (p 0,05). Фибрилляция предсердий, депрессия сегмента ST у больных не зарегистрированы. Вольтажные признаки по данным ЭКГ представлены в таблице 9. Признаки гипертрофии левого желудочка у больных АГ выявлены в 29,5%, у больных с сочетанной патологией в 38,1% (р=0,55).
Примечание: РЛП размер левого предсердия, КСР ЛЖ конечно-систолический размер левого желудочка, ТМЖ толщина межжелудочковой перегородки, ФВ фракция выброса левого желудочка; ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка, м мужчины, ж женщины, р – показатель достоверности различий между группами.
Гипертрофия миокарда ЛЖ была выявлена у 11 (25%) пациентов в первой группе и у 17 (40,5%) пациентов во второй группе (=1,19; р=0,27). Среднее значение ИММЛЖ у больных коморбидной патологией оказалось выше аналогичного показателя у больных артериальной гипертензией: 128,6±2,276 г/м против 126,0±2,112 г/м у мужчин (p 0,001) и 114,5±6,100 г/м против 110,9±4,191 г/м у женщин (p=0,001). Выявлена слабая корреляция между уровнем индекса массы миокарда левого желудочка и уровнем тиреотропного гормона (r=0,27; p 0,05). Уровень размера левого предсердия слабо коррелировал с уровнем тиреотропного гормона (r=0,20; p 0,05). Отмечена прямая корреляционная зависимость между уровнем толщины межжелудочковой перегородки и уровнями САД (r=0,43; p 0,05); ДАД (r=0,54; p 0,05); ТТГ (r=0,35; p 0,05); ОХС (r=0,45; p 0,05); ТГ (r=0,52; p 0,05); ЛПНП (r=0,52; p 0,05); КА (r=0,47; p 0,05); ИМТ (r=0,50; p 0,05) (рис. 8). Рисунок 8. Корреляционные связи между показателями ТМЖП с показателями липидного профиля, АД, ИМТ, ТТГ Таким образом, у больных артериальной гипертензией при коморбидной патологии выявлена более высокая частота гипертрофии левого желудочка. Применение УЗИ брахиоцефальных артерий у больных АГ позволило получить информацию о состоянии экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий. Наиболее ранним маркером развития атеросклеротических поражений сонных артерий является утолщение комплекса интимы-медии. У больных артериальной гипертензией 1 и 2 групп были выявлены признаки атеросклеротического поражения экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий – повышение их эхогенности, наличие атеросклеротических бляшек (таблица 11). Утолщение интимы-медии сонных артерий выявлено у 26 (59,1%) больных артериальной гипертензией и у 27 (64,3%) больных коморбидной патологией (=0,01; р=0,94).
