Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы. патогенетические механизмы участия висцеральной жировой 10 ткани в течении остеоартроза
1.1 Особенности течения остеоартроза, ассоциированного с ожирением, 10
данные эпидемиологических исследований
1.2 Феномен воспаления и дисфункции жировой ткани. Влияние изменения секреции адипонектина и цитокинов на течение ОА
1.3 Современные взгляды на лечение больных остеоартрозом, ассоциированным с ожирением
ГЛАВА 2 Клиническая характеристика больных. методы исследования. дизайн исследования 41
2.1 Клиническая характеристика больных 41
2.2 Методы исследования 49
2.3 Дизайн исследования 55
ГЛАВА 3 Клинико-эпидемиологические особенности остеоартроза, ассоциированного с ожирением 56
Глава 4 Клиническое значение адипонектина, провоспалительного цитокина ил-6 и 63 противовоспалительного ил-4 у больных остеоартрозом, ассоциированным с ожирением
Глава 5 Клинико-лабораторные параллели в Течении остеоартроза, ассоциированного с ожирением
Обсуждение 85
Выводы 93
Практические рекомендации 94
Список литературы
- Феномен воспаления и дисфункции жировой ткани. Влияние изменения секреции адипонектина и цитокинов на течение ОА
- Современные взгляды на лечение больных остеоартрозом, ассоциированным с ожирением
- Методы исследования
- Клинико-лабораторные параллели в Течении остеоартроза, ассоциированного с ожирением
Введение к работе
Актуальность проблемы
Остеоартроз (ОА) является распространенной формой суставной патологии, им болеет 10 — 12 % населения (Felson D., 2010). Заболеваемость растет с возрастом, чаще развивается после 30 — 35 лет, и у людей старше 60 лет встречается в 97% (Носкова А.С., 2007). В большинстве исследований ОА тазобедренного сустава более чем в 2 раза чаще наблюдается у мужчин, при этом женщины чаще страдают ОА коленного сустава (Насонова В.А., 2012). Развитие ОА и не влияет на жизненный прогноз, заболевание является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности, хронического болевого синдрома, значительно снижающего качество жизни пациентов (Фоломеева О.М., 2007).
Согласно данным ВОЗ в 2008 г. во всем мире приблизительно 1,6 млрд. лиц старше 15 лет имели избыточную массу тела и как минимум 400 млн. взрослых людей страдали ожирением (Ginter E., 2008, Magliano M., 2008). Результаты выборочных исследований, проведенных в России, позволяют предположить, что в настоящее время не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеет избыточную массу тела и 25% – ожирение (Прохорова Е.И., 2009). Не вызывает сомнения, что такие заболевания как ОА и ожирение не являются отдельными независимыми нозологическими формами (Messier S.P., 2008, Cicuttini F.M., 2008).
Развитие знаний относительно патогенеза многих заболеваний позволяет вести целенаправленный поиск патогенетических нарушений у пациентов с ОА. Вместе с тем в литературе не встречаются данные о выработке у пациентов с ОА и ожирением адипонектина, про– и противовоспалительных цитокинов, что и послужило обоснованием выбора цели исследования.
Цель исследования: улучшить качество диагностики ОА, ассоциированного с ожирением, путем выявления влияния изменения уровней адипонектина, интерлейкинов – 6,4 сыворотки крови на клинико – инструментальные проявления ОА.
Задачи исследования:
-
Изучить уровни интерлейкинов – 6, 4 в сыворотке крови лиц группы контроля (здоровых добровольцев), больных ОА с нормальной массой тела и с различными типами ожирения.
-
Изучить уровень адипонектина в сыворотке крови лиц группы контроля (здоровых добровольцев), больных ОА с нормальной массой тела и с различными типами ожирения.
-
Оценить взаимосвязи между лабораторными показателями воспаления: уровнями интерлейкинов – 6,4, адипонектина у больных ОА с различными типами ожирения.
-
Выявить клинико – инструментальные особенности течения ОА, ассоциированного с различными типами ожирения.
Научная новизна исследования
На клиническом материале у больных ОА с ожирением проведена сравнительная оценка показателей, характеризующих воспаление и дисфункцию жировой ткани (уровень адипонектина, ИЛ–6 и 4). Доказана связь между уровнем адипонектина, ИЛ–6, 4 и клиническими, рентгенологическими, ультразвуковыми проявлениями ОА. Определены диагностические уровни адипонектина, ИЛ–6, 4, при которых отмечается неблагоприятное течение ОА. С помощью многофакторного логистического регрессионного анализа у пациентов с ОА, ассоциированным с ожирением, доказана связь изменения концентрации адипонектина, интерлейкинов – 6 и 4 сыворотки крови с клинико – инструментальными проявлениями ОА. Полученные данные позволяют предположить, что адипонектин, ИЛ–6 и 4 могут быть патогенетическими факторами, участвующими в повреждении суставов при ОА, ассоциированном с ожирением.
Положения, выносимые на защиту:
-
Дисфункция жировой ткани у больных ОА в сочетании с абдоминальным типом ожирения характеризуются повышением концентрации ИЛ – 6 при одновременном снижении уровней адипонектина, ИЛ – 4.
-
Изменение уровней адипонектина, ИЛ – 6 и 4 в сыворотке крови у пациентов с ОА, ассоциированным с абдоминальным типом ожирения, сопровождается генерализованным поражением суставов с быстро прогрессирующим характером течения ОА, наличием синовита и коррелирует со значениями альгофункциональных индексов WOMAC Lequesne, выраженностью боли по ВАШ.
Практическая значимость
Обоснована необходимость исследования адипонектина, провоспалительного цитокина – ИЛ–6, противовоспалительного – ИЛ–4 в сыворотке крови больных ОА, ассоциированным с абдоминальным типом ожирения. Низкая сывороточная концентрация адипонектина и ИЛ–4 в сочетании с высокой – ИЛ–6 у больных с абдоминальным типом ожирения наблюдаются при тяжелых клинических проявлениях ОА с выраженным болевым синдромом. Имеется отрицательная корреляция между уровнем адипонектина, ИЛ – 4 в сыворотке крови и суставными индексами, лабораторными маркерами воспаления. Также зафиксирована положительная корреляция между уровнем ИЛ – 6 в сыворотке крови и суставными индексами, лабораторными маркерами воспаления.
Внедрение результатов исследования
Основные результаты внедрены в практическую деятельность БУЗОО ГКБ №4 города Омска и Академического центра лабораторной диагностики при Омской государственной медицинской академии.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на II всероссийской научной конференции молодых ученых “Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия” на базе ФГБУ “НИИЭМ” СЗО РАМН (Санкт–Петербург, 2012). Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на IX Международной научно–практической конференции “Современные научные достижения 2013” (Чехия, 2013).
Публикации
По результатам исследования опубликовано 8 работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. По материалам диссертации изданы методические рекомендации для врачей «Остеоартроз у больных с ожирением: механизмы формирования, принципы диагностики и терапии» утвержденные Министерством здравоохранения Омской области.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из 5 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 7 рисунками. Указатель литературы включает 204 работы, в том числе 165 публикации зарубежных авторов.
Личный вклад автора в получение научных результатов
Автор лично участвовал в первичном отборе пациентов согласно критериям включения и исключения, проведении обследования больных, диагностике и лечении ОА, сборе материалов для анализа, наблюдении за пациентами в течение периода исследования, статистической обработке полученных результатов и написании всех глав диссертации.
Феномен воспаления и дисфункции жировой ткани. Влияние изменения секреции адипонектина и цитокинов на течение ОА
Хотя развитие ОА не влияет на жизненный прогноз, заболевание является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности, хронического болевого синдрома, значительно снижающее качество жизни пациентов [20].
Распространенность заболевания достаточно подробно изучена при проведении эпидемиологических исследований [33]. Частота остеоартроза увеличивается с возрастом, при этом очевидны половые различия. До 50-летнего возраста распространенность ОА в большинстве случаев выше у мужчин, чем у женщин [20]. После 50 лет ОА коленных суставов, суставов кисти и стопы чаще наблюдается у женщин [21]. В большинстве исследований ОА тазобедренного сустава (коксартроз) более чем в 2 раза чаще наблюдается у мужчин, при этом женщины чаще страдают ОА коленного сустава [21].
Если в середине двадцатого века ОА рассматривался как достаточно локальный суставной процесс с преимущественным поражением хряща, то в настоящее время определение формулируется более широко, отражая характерную более значительную патологию [24].
В настоящее время остеоартроз понимается как клинически очевидная манифестная болезнь, а не только и не сколько как рентгенологическая «находка» в суставе [24].
Более того, сустав рассматривается как орган, реагирующий на патологический процесс всеми своими структурами, в том числе окружающими сустав, хотя преимущественное поражение хряща - безусловно, главная патология болезни [33]. ОА преимущественно поражает трудоспособное население, влияет на качество жизни пациентов, могут приводить к развитию инвалидности и в некоторых случаях определяют неблагоприятный для жизни прогноз [33].
Неуклонный рост ожирения отмечается практически во всех странах мира. За последние 10 лет распространенность ожирения в мире выросла, в среднем, на 75% [96]. В индустриально развитых странах с начала 80-х годов прошлого столетия наблюдается скачкообразный рост ожирения. ВОЗ признала ожирение эпидемией современности. В период 1980-2000 гг. заболеваемость ожирением среди взрослых выросла в 2 раза, среди детей и подростков — в 3 раза [27]. Прогностические данные экспертов ВОЗ свидетельствуют о том, что при сохранении существующих темпов роста заболеваемости через несколько лет в мире будет свыше 800 млн. людей, страдающих ожирением [101].
Как установили исследователи из больницы Brigham and Women s Hospital в Бостоне, из-за ожирения и ОА американцы старше 50 лет все вместе потеряют 86 млн. здоровых лет жизни [59]. Сокращение показателей ожирения и ОА коленных суставов до уровня 2000 года позволит предотвратить 172 792 случая ишемической болезни сердца, 710 942 случая диабета и 269 934 операции по замене коленного сустава. Такое снижение показателей до уровня 2000 года позволит сохранить около 19,5 млн. лет жизни среди взрослого населения США в возрасте от 50 до 84 лет [59]. Таким образом, можно говорить о том, что ОА не только влияет на качество жизни, но и приводит к увеличению смертности [124]. Ожирение приводит не только к снижению качества жизни, но и прогрессированию коморбидных патологий и увеличению смертности [174]
Проводилось несколько крупномасштабных исследований (Фремингеймское, Чиндфорское, Балтиморское) по оценки частоты встречаемости сочетания ОА и ожирения [127, 152, 153, 178, 183]. Во Фремингемском исследовании осмотр пациентов осуществляли один раз в 2 года в течение 40 лет, при этом установлено, что увеличение массы тела является фактором риска манифестного ОА коленных суставов у женщин, а снижение массы на 5 кг снижало риск развития ОА на 50% [152, 183]. Следовательно, ожирение — важный фактор риска ОА коленных, тазобедренных суставов и суставов кистей [143, 176].
Патогенетические пути развития остеоартроза у людей с избыточной массой тела представляется двумя теориями: биомеханической и метаболической [118,187].
Биомеханическая теория основывается на повышении нагрузки на суставы из-за избыточной массы тела, что приводит к превышению его резервных возможностей и быстрому разрушению сустава. Острая механическая травма и компрессионная нагрузка могут привести к развитию горизонтальных трещин в глубоком кальцифицированном слое хряща и отслойке хряща от субхондральной кости [93]. Базальное расщепление или деламинация хряща подобным образом может служить механизмом дегенерации не только нормального хряща в условиях механической перегрузки, но и при ОА, когда имеется нестабильность сустава. Механические нагрузки на сустав являются важным фактором риска развития ОА [93]. Участки хряща, подвергающиеся повышенной нагрузке при движениях, обычно имеют большее содержание протеогликанов по сравнению с менее нагружаемыми зонами. В экспериментальных исследованиях было показано, что статические нагрузки тормозят синтез матрикса, в то время как циклические нагрузки могут усиливать биосинтез и приводят к изменениям в сульфатировании гликозаминогликанов [118]. Избыточное механическое воздействие помимо прямого повреждения хряща приводит к активации синтеза провоспалительных цитокинов и металлопротеиназ [187]. Кроме того на поверхности хондроцитов идентифицировано 3 типа механорецепторов, чувствительных к давлению, активация которых приводит к запуску каскада провоспалительных реакций (стретч-активированные каналы, а-5В1 интегрины и CD44) [187].
Современные взгляды на лечение больных остеоартрозом, ассоциированным с ожирением
Различные пути активации рецепторов конвергируют на NF-кВ, активируя или дезактивируя его. В результате транслокации NF-кВ В ядро происходит экспрессия генов провоспалительных цитокинов и ферментов, приводящая к усиленному синтезу соответствующих продуктов и поддержанию воспаления. Кроме того было доказано, что повышенный уровень ИЛ-6 также как и Гипоадипонектинемия усугубляют инсулинорезистентность [44] и как следствие ухудшается течение энергетических процессов в различных тканях [74].
В жировой ткани кроме секретируемых провоспалительных цитокинов вырабатываются и противовоспалительные. ИЛ—4 представляет собой мономер, включающий 129 аминокислотных остатка, который вырабатывается CD 4+ лимфоцитами [7]. В силу разной степени гликозилирования молекулярная масса этого цитокина колеблется от 18 кД до 22 кДа. Мишени регуляторного действия ИЛ-4, имеющие соответствующие рецепторы, относятся к самым разнообразным клеточным типам: различные субпопуляции Т-клеток, В-клетки, макрофаги, хондроциты, фибробласты, клетки-киллеры, тучные клетки, костномозговые предшественники гемопоэза. При ВЖТ изменяется соотношение субпопуляций лимфоцитов с увеличением доли CD 8+ и уменьшением CD 4+. Таким образом, при ожирении и сопутствующем ему ВЖТ уменьшается содержание циркулирующего ИЛ—4, а также нарушается процесс его связывания с рецепторами различных тканей. При уровне ИЛ-4 ниже 7 пг/мл обнаруживаются наиболее тяжелые проявления различных заболеваний: патологии сердечнососудистой системы, оппорно-двигательного аппарата и т.д. [121].
По своей природе ИЛ—4 выступает в качестве плейотропного регулятора, так как взаимодействует с самыми разнообразными типами клеток [58]. В последние несколько лет в экспериментах на животных обнаружено, что рецепторы к ИЛ—4 есть и на поверхности хондроцитов. ИЛ- 4 подавляет высвобождение ФНО-а, защищая хрящ от разрушения [41]. В лабораторных условиях при исследовании образцов тканей различных структур суставов при ОА [155] было показано, что ИЛ-4 подавляет синтез ФНО-а и ИЛ-Ір настолько же выражено, как низкие дозы дексаметазона. ИЛ-4 снижает экспрессию FcR всех трех типов, угнетая тем самым антителозависимую цитотоксичность и антителозависимый фагоцитоз. ИЛ—4 блокирует спонтанную и индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-б, ИЛ-8, ФНО-а моноцитами и макрофагами [58]. ИЛ-4 улучшает процессы взаимодействия глюкозы с рецепторами периферических тканей, уменьшая инсулинорезистентность [189]. Многие иммуномодулирующие эффекты ИЛ-4 опосредованы его влиянием на продукцию других цитокинов [116]. ИЛ- 4 вне сосудистого русла, в том числе в висцеральной жировой клетчатке, способствует альтернативной активации макрофагов в М 2 клетки и ингибирует классическую активации макрофагов в М 1 клеток с уменьшением выраженности воспаления и гипертрофии адипоцитов. Увеличение дифференцировки макрофагов (М2) в сочетании с усилением секреции ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста -В, в результате уменьшает патологическое воспаление [116], Кроме того ИЛ-4 влияет на нормализацию микроциркуляторного русла. По данным исследований in vitro ИЛ-4 приводит к угнетению свёртывания крови и стимуляции фибринолиза, что улучшает реологические свойства крови и микроциркуляцию, в том числе и в тканях суставов [157].
Природные противовоспалительные цитокины, такие как ИЛ-4, ингибируют синтез в синовиальной оболочке ИЛ-1 и ФНО-а, стромелизина, а также стимулирует выработку ингибиторов воспаления, таких как антагонист рецепторов ИЛ- 1(ИЛ IRa) и рецепторов ФНО-а [49]. Кроме того, ИЛ-4 значительно ингибирует ЛПС-индуцированную выработку ММП в воспаленной синовиальной оболочке и стимулирует выработку тканевого ингибитора ММП [41]. ИЛ-4 оказывает также различные биологические эффекты, такие как подавление производства широкого спектра провоспалительных цитокинов макрофагами, выработка и дифференцировка В-лимфоцитов, естественных киллеров и др. Проводилось ряд исследований по оценке уровня растворимого рецептора к ИЛ-4 (SIL-4R) в сыворотке крови больных с ревматоидным артритом и здоровых людей. Было обнаружено, что у пациентов с РА значительно повышен уровень SIL-4R, что вероятно связано со снижением доступности ИЛ-4 в тканях пораженных суставов. ИЛ- 4,10,13, антагонисты рецептора ИЛ-1 и интерферон-а замедляют созревание и уменьшают активацию остеокластов и костную резорбции. Ученые из Нидерландов на примере образцов тканей мышей с индуцированным артрозом и воспалением периартикулярных тканей доказали, что системное введение ИЛ-4 приводило к значительному уменьшению выраженности патологического процесса, выработки провоспалительных цитокинов [41]. Ученые из Кореи [ИЗ] обнаружили, что у пациентов со значительно выраженным ожирением уровень ИЛ-4 был значительно снижен, также была выявлена связь генетического полиморфизма рецептора ИЛ-4 и ожирения. Возможно несколько механизмов приводящих к уменьшению уровня ИЛ-4 у пациентов с ожирением. В частности при ожирении увеличивается выработка ИЛ-6 и ФНО-а, которые выступают в качестве ингибиторов секреции ИЛ-4 Т-лимфоцитами, относящимися к субпопуляции Th 2. Кроме того при ожирении уменьшается связывание ИЛ-Ч с его рецепторами, что также сопровождается уменьшением его противовоспалительного действия. Проводились исследования, которые изучали возможности генной терапии ревматоидного артрита с помощью агонистов рецепторов к ИЛ-4, что подтверждает роль данного цитокина в метаболизме суставных структур [123]
Данные современной литературы убедительно демонстрируют наличие тонких иммунологических нарушений в патогенезе различных проявлений ОА, что открывает перспективы проведения патогенетической коррекции данных изменений.
Методы исследования
В последние годы уделяется большое внимание феномену воспаления и дисфункции жировой ткани, оказывающих влияние на самые разнообразные органы и системы [35, 36, 37, 38]. В литературе имеются результаты исследований, указывающие на изменение уровня адипонектина, лептина, ИЛ-6 и некоторых других цитокинов у пациентов с ожирением [42, 43]. Вместе с тем не встречается данных об изменении уровня адипонектина, цитокинов у пациентов с различной степенью выраженности и характером распределения жировой ткани.
Количественное содержание в крови адипонектина, ИЛ-6, ИЛ-4 оценивалось нами при поступлении больных в стационар. Всем больным назначалась терапия в соответствии с рекомендациями EULAR, включающая в себя немедикаментозную терапию: обучение пациента, отработку навыков двигательного режима, труда и отдых, физические упражнения (ЛФК) и физиотерапевтические методы, рекомендации по использование вспомогательных средств и снижению массы тела [81, 82]. Медикаментозная терапия предусматривала использование анальгетиков, глюкозамина и хондроитина, гиалуроновой кислоты, кортикостероидов и др. То есть пациентам всех 3 групп назначали препараты, которые могли оказать влияние на уровни про — и противовоспалительных цитокинов, в том числе НГТВП, в сопоставимых дозировках.
При сравнительном изучении уровня ИЛ-6 в сыворотке крови у больных ОА в зависимости от возраста выявлено максимальное повышение его показателей в возрасте от 50 до 59 лет и некоторое снижение с 60 до 69 лет. Минимальный уровень адипонектина отмечен у пациентов старшей возрастной группы - от 60 до 69 лет, и незначительно больший показатель отмечено в группе от 50 до 59 лет. Также значительное снижение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 было отмечено в 2 возрастных категориях - возрасте 50-59 лет, а также 60-69 лет. Таким образом, можно отметить наиболее неблагоприятные изменения секреции адипонектина и цитокинов в возрасте 50-69 лет, одним из объяснений чего может быть изменение гормонального фона в указанный промежуток времени [181].
Следующим этапом исследования являлось проведение сравнительного анализа лабораторных показателей у больных ОА с различной степенью выраженности ожирения. Результаты данного анализа представлены в таблице 10.
Как видно из представленной таблицы у пациентов отмечены статистически значимые различия в уровнях ИЛ-6, адипонектин, ИЛ-4 у пациентов с различным ИМТ (Н=65,7, р=0,0001, Н=64,5, р=0,0001, Н=54, р=0,0001 соответственно). При попарном сравнении были отмечены статистически значимо более высокие показатели ИЛ-6, низкие адипонектина, ИЛ-4 при ОА без ожирения, с ожирением 1, 2 степеней (Z 1,96, р 0,017). Максимальные значения ИЛ-6 и минимальные адипонектина, ИЛ-4 выявлены при наличии ожирения 3 степени (Z 1,96, р 0,05).
При изучении взаимосвязи уровней ИЛ-6, адипонектина, ИЛ-4 с ИМТ, были отмечены статистически значимые корреляции средней силы (R=0,75, р=0,0001, R=4),6, р=0,00001, R=-0,75, р=0,0001) (рисунок 6).
При применении критерия Краскела-Уоллиса были отмечены статистически значимые различия в уровнях ИЛ-6, адипонектин, ИЛ-4 у пациентов с различными типами ожирения, соответственно Н=34,9, р=0,00001, Н=18,8, р=0,0001, Н=36,6, р=0,00001.
По результатам попарного сравнения более высокий уровень ИЛ-6, низкий адипонектина и ИЛ-4 встречались у пациентов с наличием ожирения в сравнении с нормальной массой тела. При этом максимальные значения ИЛ-6 и минимальные адипонектина, ИЛ-4 отмечены при наличии у больных абдоминального типа ожирения (Z 1,96, р 0,017). Для проведения определения влияния наличия синовита на уровни адипонектина, ИЛ - 6 и 4 проводилось сравнение уровней вышеупомянутых показателей у пациентов ОА с ожирением, в отсутствии синовита с пациентами группы контроля. Были получены статистически значимые различия: у пациентов с ОА, ожирением, в отсутствии синовита уровень ИЛ-6 был выше (Z= 2,44, р=0,01), уровни ИЛ-4 и адипонектина ниже, чем в группе контроля (Z=-l,98, р=0,04, Z=4,39, р=0,00001, соответственно). Кроме того проводился логистический регрессионный анализ влияния наличия синовита, а также пола, возраста, наличия сопутствующих патологий (щитовидной железы, артериальной гипертензии, ИБС), курения, наличия ожирения на уровни адипонектина, ИЛ - 6,4. В результате анализа не было зафиксировано статистически значимого влияния наличия синовита у пациентов с ОА на уровни исследуемых лабораторных показателей (р 0,05).
Следующим этапом анализа явилось изучение уровней ИЛ-6, адипонектина, ИЛ-4 в сыворотке крови у больных ОА в зависимости от клинической картины заболевания. Данные представлены в таблице 12. Таблица 12— Зависимость уровней ИЛ-6, адипонектина, ИЛ-4 в сыворотке крови от клинических проявлений ОА
Клинико-лабораторные параллели в Течении остеоартроза, ассоциированного с ожирением
Адипонектин в отличие от большинства других адипокинов, оказывает протективное действие [87]. При состояниях, сопровождающихся ВЖТ, секреция адипонектина снижена, а также развивается адипонектинрезистентность [35]. На изолированных клетках продемонстрировано угнетающее влияние адипонектина на фактор транскрипции NF-кВ обязательного участника воспалительной реакции. Гипоадипонектинемия и адипонектинорезистентность при ожирении ведет к уменьшению указанного угнетающего влияния на NF-кВ И тем самым может способствовать воспалению синовиальной оболочки суставов при ОА [66]. При разделении пациентов по уровню адипонектина, 1 группу составили 48 (59,2%) пациентов с уровнем адипонектина до 1,9 мкг/мл, 2 группу составили 33 (40,8%) больных с уровнем адипонектина более 2 мкг/мл. Группы были сопоставимы по полу и возрасту (р=0,2). У пациентов с более низким уровнем адипонектина были отмечены статистически значимо большее количество пораженных суставов, чаще был диагностирован синовит и более тяжелые рентгенологические проявления, и степень функциональной недостаточности суставов (р 0,05). При проведении логистического анализа было отмечено значимое влияние снижения уровня адипонектина ниже 2 мкг/мл на быстрое прогрессирование ОА, наличие синовита, более тяжелые рентгенологические проявления и степень функциональной недостаточности. Как известно, адипонектин способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и уменьшать активность структур мозга, ответственных за восприятие и реакцию на болевые импульсы, что может объяснять большую выраженность болевого синдрома у пациентов со значительно сниженным уровнем адипонектина (ниже 2 мкг/мл) [65]. В нашем исследовании при анализе альгофункциональных индексов (индекс WOMAC, индекс Lequesne, выраженность боли по ВАШ) у пациентов 1 группы были получены статистически значимо более высокие значения (р 0,05). Также известно, что адипонектин способствует снижению секреции ФНО-а, ИЛ-6, a также хемокинов и повышает секрецию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10,4) [71]. Данная особенность была подтверждена в нашем исследовании 91 у пациентов 1 группы были отмечены значимо более высокий уровень СОЭ, ИЛ-6 низкий ИЛ-4 (р 0,05).
При ВЖТ изменяется секреция адипоцитами, Т лимфоцитами и макрофагами различных цитокинов, в том числе ИЛ-4 [97].
Уровень ИЛ-4 может активировать и Т-лимфоциты, а ЕК ингибирует [58]. В еще большей степени проявляется его ингибирующее действие в отношении моноцитов/макрофагов. ИЛ- 4 снижает экспрессию FcR всех трех типов, угнетая тем самым антителозависимую цитотоксичность и антителозависимый фагоцитоз, блокирует и спонтанную, и индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, моноцитами и макрофагами, повышая одновременно продукцию G-CSF и М-C SF этими клетками. ИЛ-4 также блокирует продукцию супероксидных радикалов и PGE2, но стимулирует продукцию PAF. Многие иммуномодулирующие эффекты ИЛ-4 опосредованы его влиянием на продукцию других цитокинов. При снижении выработки ИЛ-4 увеличивается выработка факторов, обладающих повреждающим действием на суставной хрящ и окружающие структуры, и уменьшается синтез протективных цитокинов [121].
Принимая во внимание множественные свойства ИЛ—4, обследованные пациенты были разделены по уровню ИЛ-4, при этом 1 группу составили 44 (54,3%) пациентов с уровнем ИЛ-4 до 6,9 пг/мл, 2 группу составили 37 (45,7%) больных с уровнем ИЛ-4 от 7 пг/мл и выше. Группы были сопоставимы по полу и возрасту (р=0,1, р=0,08). У пациентов с более низким уровнем ИЛ-4 были отмечены статистически значимо большее количество пораженных суставов, чаще был диагностирован синовит и более тяжелые рентгенологические проявления, и степень функциональной недостаточности суставов (р 0,05). При анализе альгофункциональных индексов (для коксартроза и гонартроза индекс WOMAC, индекс Lequesne и выраженность боли по ВАШ для артроза суставов иной локализации) у пациентов 1 группы были получены статистически значимо более высокие значения (р 0,05). Таким образом, при снижении уровня ИЛ-4 уменьшается противовоспалительный потенциал в клетках различных тканей, в том числе суставов, что в нашем исследовании подтверждено тем, что у пациентов 1 группы были отмечены значимо более высокий уровень СОЭ, ИЛ-6 при наиболее низком уровне ИЛ-4 (р 0,05).
При проведении логистического регрессионного анализа было отмечено, что при повышении уровня ИЛ-6 выше 30 пг/мл более высокий риск развития синовита, III-IV рентгенологических стадий и III степени функциональной недостаточности суставов (р 0,05).
При наличии снижения уровня адипонектина ниже 2 мкг/мл был отмечен более высокий риск быстро прогрессирующего ОА, больше вероятность возникновения синовита, более высокий риск III—IV рентгенологических стадий и III степени функциональной недостаточности суставов (р 0,05).
Кроме того было выявлено, что при снижении уровня ИЛ-4 ниже 7 пг/мл повышается вероятность полиостеоартроза(р 0,05).
В результате проведенного изучения влияния ожирения, особо его абдоминального типа, на течение ОА было подтверждено. Описываемое в литературе ВЖТ, сопровождается дисфункцией и приводит к изменению баланса про- и противовоспалительных цитокинов, оказывающих влияние на процессы деградации, синтеза суставного хряща, поддержание воспаления и выраженность болевого синдрома. Определение уровней адипонектина, ИЛ-6 и 4 позволит назначать терапию, оказывающую влияние именно на тот компонент дисфункции жировой ткани, который присутствует у данного пациента. Назначение патогенетически обоснованной терапии сделает лечение ОА, ассоциировано с ожирением более эффективным: уменьшит скорость деградации суставного хряща, воспаление синовиальной оболочки, болевой синдром и, в конечном итоге, повысит качество жизни пациентов.
