Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы. 12
1.1. Иммунологические аспекты ревматоидного и ювенильного идиопатическогю артритов 12
1. 2. Цитокины: их роль и значение при ревматоидном и ювенильном идиопатическом артритах 17
1.3. Болезньмодифицирующие препараты влечении ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов : 29
Глава II. Пациенты и методы исследования. 35
Глава III. Клиническая характеристика больных ревматоидным и ювенильныи идиопатическим Артритами 47
Глава IV. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных ювенильным идиопатическим и ревматоидным артритами 65
Глава V. Состояние цитокиновои системы у больных ювенильным идиопатическим и ревматоидным артритами 79
Глава VI. Лечение ювенильного идиопатического и ревматоидного артритов 99
Заключение 122
Выводы 149
Практические рекомендации 151
Список литературы 152
- Цитокины: их роль и значение при ревматоидном и ювенильном идиопатическом артритах
- Болезньмодифицирующие препараты влечении ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов
- Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных ювенильным идиопатическим и ревматоидным артритами
- Лечение ювенильного идиопатического и ревматоидного артритов
Введение к работе
Актуальность проблемы
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим прогрессирующим аутоиммунным заболеванием, характеризующимся вовлечением в патологический процесс периферических суставов с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений. Распространенность РА в популяции колеблется от 0,5 до 1% случаев, а в структуре ревматических заболеваний он встречается у 10% больных. Ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,05%. Женщины болеют значительно чаще, чем мужчины (соотношение 3:1) (Мазуров В.И., 2005)
В связи с неуклонно прогрессирующим течением РА приводит к быстрому снижению функциональной способности суставов и, следовательно, ранней инвалидизации больных (Keystone E., 2006).
Основным методом лечения РА является базисная терапия, основанная на использовании длительно действующих антиревматических препаратов, позволяющих замедлить темпы прогрессирования деструкции суставов и системных проявлений заболевания.
Вместе с тем, результаты современной базисная терапия пока не могут быть признаны удовлетворительными. Установлено, что даже в случае клинической эффективности базисная терапия новые эрозии в суставах формируются в течение года у 30% больных РА, а через 5 лет более 50% больных РА становятся инвалидами (Dixey J. et al.; 2004, Ishiguro N., 2007).
Следует отметить, что большинство применяемых базисных препаратов обладают целым рядом побочных эффектов, ограничивающих длительное их использование в комплексной терапии РА. К существенным недостаткам традиционных схем лечения этого заболевания относят и медленное наступление терапевтического эффекта, который наблюдается в среднем не ранее чем через 3-4 месяца от начала терапии (Насонова В.А.; Насонов Е.Л., 2003).
В настоящее время предпринимаются попытки совершенствования классических схем базисной терапии, а также внедрения новых базисных средств - ингибиторов фактора некроза опухоли- (инфликсимаб, этанерсепт), антагониста интерлейкина-1 (анакинра) и др. Продолжается поиск наиболее эффективных схем комбинированной терапии, основанных на сочетанном использовании базисных препаратов разных фармакологических групп.
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов, начавшееся у детей до 16-ти летнего возраста (Кузьмина Н.Н., Алексеева Е.И. и соавт., 2005).
ЮИА относится к числу наиболее тяжелых и социально значимых форм хронической патологии у детей. Высокая частота встречаемости по сравнению с другими ревматическими заболеваниями детского возраста, тенденция к ранней инвалидизации и возможность системных проявлений с вовлечением в патологический процесс внутренних органов диктуют необходимость более тщательного и комплексного обследования и подбора адекватной терапии.
По данным МЗ РФ распространенность ЮИА на территории у детей в возрасте до 18 лет составляет 62,3 на 100 тыс. детского населения (Баранов А.А., Алексеева Е.И., 2006) .
Активное изучение этой патологии ведется с клинико-иммунологических позиций. Комплексное исследование показателей иммунокомпетентных клеток крови у детей, больных ЮИА, в динамике заболевания может способствовать разработке критериев ранней диагностики и контроля иммунного статуса больного ребенка в процессе подбора адекватной терапии. Это имеет большое значение, поскольку своевременность начала и адекватность проводимого лечения определяют длительность и качество жизни ребенка (Алексеева Е.И. и соавт., 2004, Кельцев В.А.,2005, 2008).
Цель исследования:
Целью настоящего исследования является проведение сравнительного анализа терапевтической эффективности инфликсимаба и метотрексата и на основании клинико-иммунологических и цитокиновых показателей разработка рекомендаций по их рациональному использованию у больных при лечении различных вариантов ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.
Задачи исследования:
-
Изучить динамику количественных показателей ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови при лечении больных РА и ЮИА инфликсимабом и метотрексатом.
2. Изучить особенности лимфоцитов и моноцитов к спонтанной и стимулированной секреции ФНО у больных при различных вариантах и длительности заболевания РА и ЮИА.
3. Выявить общие патогенетические механизмы развития и критерии хронизации ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.
4. На основании анализа клинического течения, контроля иммунологических показателей и цитокинового профиля определить наиболее эффективные и безопасные препараты в лечении различных форм РА и ЮИА.
Научная новизна
В качестве диагностических критериев РА и ЮИА можно использовать определение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО отражающих не только активность патологического процесса, но могут использоваться в прогнозировании исходов РА и ЮИА. Определение уровней ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-4, ИЛ-6, в сыворотке крови также могут использоваться как диагностические, так и прогностические критерии заболевания.
Проведен динамический анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови у больных различными вариантами РА и ЮИА, в ходе сравнительных клинических исследований по определению эффективности препаратов патогенетического действия инфликсимаба и метотрексата.
Практическая значимость
В качестве диагностических критериев РА и ЮИА можно использовать определение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО отражающих не только активность патологического процесса, но могут использоваться в прогнозировании исходов РА и ЮИА. Определение уровней ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-4, ИЛ-6, в сыворотке крови также могут использоваться как диагностические, так и прогностические критерии заболевания. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективными оказался инфликсимаб в сочетании с метотрексатом, а для персистирующего варианта ЮИА – метотрексат. При полиартикулярном варианте РА наиболее эффективен был инфликсимаб в сочетании с метотрексатом метотрексат, при олигоартикулярном – метотрексат.
Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику ревматологического отделения СОКБ им. М.И.Калинина, кардиоревматологического отделения Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера, а так же могут быть использованы ревматологами, кардиоревматологами в стационарах, поликлиниках и санаториях.
Положения, выносимые на защиту:
1. Клинические проявления артритов у больных, полностью соответствовали вариантам течения РА и ЮИА и были взаимосвязаны с определенными изменениями в иммунном статусе и дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов при соответствующих вариантах РА и ЮИА.
2. Уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО является важным тестом для ранней диагностики и прогнозирования исхода ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.
3. Выбор и оценка эффективности базисных препаратов, а также динамический контроль за проводимым лечением должен осуществляться с использованием стандартизированных клинических критериев. Использование в этих целях показателей клеточной, гуморальной иммунной регуляции и цитокинового профиля позволяет более точно оценить воздействие базисных препаратов.
Внедрение результатов исследования
Материалы исследования и рекомендации по диагностике и прогнозированию течения РА и ЮИА у больных внедрены в лечебно – диагностическую работу ревматологического отделения СОКБ им. М.И.Калинина, кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера.
Результаты проведенных исследований включены в программу учебного курса кафедр внутренних болезней, факультетской педиатрии и при преподавании ревматологии у слушателей ИПО СамГМУ.
Личный вклад автора
Проведен анализ и статистическая обработка результатов клинического обследования больных с использованием современных клинических, функциональных и инструментальных методик. Внедрение результатов исследования позволило расширить критерии диагностики РА и ЮИА, прогнозировать индивидуальные особенности течения заболевания.
Публикации
Основные положения диссертации изложены в 13 работах, опубликованных в областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе научных журналах, рецензируемых ВАК РФ одна работа.
Апробация работы
Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2008, 2009, 2010); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2008); на Всероссийской конференции ревматологов России (Нижний Новгород, 2008); на XIV и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2010); на XII, XIII съездах педиатров России (Москва, 2008, 2009).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и иллюстрирована 26 таблицами и 48 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 201 наименование, из которых 103 отечественных и 98 иностранных авторов.
Цитокины: их роль и значение при ревматоидном и ювенильном идиопатическом артритах
Лимфоидная?. ткань. является? основным, морфологическим; субстратом; иммунитета, на? осуществляет барьерные: функции m ответственна, за сохранение иммунологического гомеостаза. Иммунная? система; препятствует развитию опухолей; внедрению в организм генетическш чужеродных ,субстанций;.индукции, аутоиммунных расстройств [18, 31, 49 52, 66; 117, 169; 171, 184]. ,
Иммунная системам позвоночных/ и человека; состоит из центральных лимфоидных, органов;, (тимус m сумка. Фабрициуса или? ее аналог у млекопитающих - костный мозг) и- периферических (лимфатические узлы, селезенка, лимфоидные образования; кишечника); Анатомически.: разобщенные центральные и: периферические лимфоидные органы; связаны?в; единую систему посредством крово - и лимфотока..Важнейшими: связующими звеньями между ними выступают постоянно циркулирующие лимфоциты; Нормальное функционирование системьг иммунитета обеспечивается?миграцией стволовых кроветворных клеток в центральные л имфоидные органы с их последующей дифференцировкой в Т - и В-лимфоциты [11,18;27,57,58,66,156] Лимфоциты;— это функциональная и морфологическая единица иммунной: системы. Они обладают уникальными свойствами — высокой изменчивостью, деформируемостью, инвазивностью, и способностью к рециркуляции, обеспечивающими возможность иммунологического надзора, распознавание и координацию работы лимфоидных органов. В тоже время лимфоциты, будучи мигрирующими клетками, способны отражать изменения, происходящие в организме [27,58,156,173].
По происхождению и функциональной направленности лимфоидные клетки относятся к Т и В-зависимой системе. Т и В-лимфоциты отличаются по происхождению; функциям, мембранным характеристикам, продолжительности жизни, по реактивности к различным митогенам, гормонам, облучению [18,27,136].
Основным компонентом регуляции в иммунной системе является взаимодействие Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций. По данным некоторых источников, срыв аутотолератности, возникновение аутоиммунного конфликта происходит из-за нарушений во взаимодействии иммунокомпетентньгх клеток и механизмов регуляции их различной функциональной активности, среди которых ведущую роль играют Т-клетки. Класс Т-лимфоцитов«неоднороден по своему составу, что объясняется разнообразием и сложностью их функций [18,23,24,27,68,74,116,128].
Т-клетки« ответственны за иммунологическое распознавание и надзор, за эффективные реакции гиперчувствительности замедленного типа и клеточного иммунитета, за обеспечение кооперативных процессов! и регуляцию иммунного ответа. Т-лимфоциты подразделяются на антигенраспознающие, хелперы, киллеры, клетки иммунологической памяти и регуляторы (супрессоры и активаторы) [16,21,25,69,118,162].
При анализе отечественной и зарубежной литературы отмечено, что аутоиммунные реакции и состояния развиваются в результате уменьшения численности популяции Т-лимфоцитов и дисбаланса между хелперной и супрессорной субпопуляциями. Установлено, что к дисбалансу популяций лимфоцитов и развитию аутоиммунного состояния приводит рассогласование процессов пролиферации и дифференцировки лимфоцитов [21, 27, 62, 79, 82, 106, 139, 160, 162, 170, 171].
В-лимфоциты ответственны за синтез специфических антител после представления антигена. Каждый индивидуальный В-лимфоцит секретирует одно антитело, однородное по структуре и специфичное одному антигену. Иммуноглобулины — белки с антительной активностью, подразделяются на 5 классов: IgG, IgA, IgE, IgM, IgD. Более объективная оценка функциональной активности гуморального иммунитета у больных РА достигается определением количества циркулирующих в кровотоке иммуноглобулинов классов: IgG, IgM, IgA [20, 33, 52, 66, 168].
Литературные данные относительно изменения концентрации иммуноглобулинов в крови больных ревматоидным артритом противоречивы. Одни авторы [20,168,170,174,180] отмечают незначительное повышение концентрации иммуноглобулинов, другие говорят о нормальном уровне [56,170]. О.В. Улыбиной и соавт.(1980), В.А. Кельцевым (1984) отмечено, что с нарастанием активности ревматоидного артрита у детей возрастает уровень иммуноглобулинов в периферической крови. В работах Е.Л. Насонова (1995) говорится об увеличении концентрации IgA, часто коррелирующего с активностью болезни. Ряд авторов [31,52,170] отмечают достоверное повышение при ревматоидном артрите уровня IgG.
При нарушениях со стороны В-клеток отмечается склонность к пиогенным инфекциям и развитию диффузных болезней соединительной ткани (особенно при селективном дефиците Ig А). При нарушениях развития Т-системы имеется тенденция к возникновению- более тяжелых инфекций, чаще наблюдаются лимфоидные и другие злокачественные новообразования, то есть при дефектах этого типа система иммунитета страдает наиболее глубоко [52, 66,168,174].
Ревматоидный артрит встречается обычно с высокой частотой у больных с тимоагаммаглобулинемическим синдромом, при синдроме Brutton и при общей вариабельной форме первичного иммунодефицита. В семьях с поздним проявлением гипогаммаглобулинемии наблюдается высокая частота аутоиммунных феноменов, в частности, с ревматоидными чертами. У больных с гипо - и агаммаглобулиннемией и ревматоидным артритом удавалось купировать проявления аутоиммунного конфликта парентеральным введением больших доз гаммаглобулина. Селективный дефицит IgA, как известно, играющего основную роль в локальной антительной защите, связан с появлением у больных ревматоидного артрита, системной красной волчанки и других аутоиммунных болезней [11,73, 173,174]. Иммуно дефицитные состояния являются естественной моделью, в которой действуют факторы, ч предрасполагающие к возникновению аутоиммунного конфликта. Очевидно, что в первичных дефектах развития Т-клеточной системы может быть нарушена дифференцировка клеток -регуляторов. С одною стороны, это ведет к нарушению гуморального иммунного ответа, точнее, к неспособности развивать эффективный тимусзависимыи иммунный ответ, выражающийся в синтезе высокоавидных антител, иммуноглобулинов G, А, Е. С другой стороны, отсутствие контролирующих Т- клеток как в гуморальных, так и в клеточных реакциях способствует появлению аутоагрессивных клонов [52,66,68,69].
Предрасположенность к аутоиммунным процессам при иммунодефицитах может быть связана не только с первичным дефектом в развитии регуляторных механизмов, но и с функциональным перенапряжением. Слабая реакция поврежденных звеньев иммунной системы, обеспечивающих неадекватный антителогенез в месте внедрения антигена, приводят к персистенции данного антигена и к чрезмерному воздействию на нормально сформированные звенья, которые в свою очередь вызывают "перенапряжение" в контролирующих механизмах. Если инфекционный агент обладает антигенами, в той или иной степени, сходными с антигенами организма, то возникновение аутоиммунного процесса значительно облегчается, так как иммунная система не может эффективно сузить спектр специфичности антител или антигенспецифических рецепторов лимфоцитов так, чтобы он был направлен только против антигенов [66,67,68,75].
Болезньмодифицирующие препараты влечении ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов
Среди 88 больных ревматоидным артритом (РА) было 60 женщин (68,2 %) и 28 мужчин (31,8 %), П-Ш степени активности (67,04 % и 32,96 % соответственно), П-Ш рентгенологических стадий (67,04 % и 32,96 % соответственно), I-III функциональной недостаточности суставов (21,59%, 56,82 % и 21,59 %), с ранней стадией развития заболевания (от 6 месяцев до Ігода) 29,54% и развёрнутой стадией (более Ігода) 70,46 %. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 2.
В исследуемой группе пациентов с РА, острое начало заболевания (развитие симптомов в течение 1 недели) было отмечено у 29 больных (32,95%), постепенное - у 59 пациентов (67,05 %). У 74 больных (84,09 %) самом начале заболевания наблюдалось полиартикулярное поражение, у 14 пациентов (15,91 %)- моноартикулярное и олигоартикулярное.
Согласно анамнезу (табл. 3) у 75,0% больных (66 чел.) первыми симптомами заболевания являлись боль и припухлость в суставах.
С наибольшей частотой (у 75,0% пациентов- 66 чел.) отмечались артриты мелких суставов кистей. 25% больных (22 чел.) в качестве первого проявления болезни отмечали только артралгии,, при этом у 70,45% пациентов (62 чел.) артралгии наблюдались в крупных суставах. У 13,63 % (12 чел.) боли в суставах сочетались с симптомом утренней скованности.
Характерным также являлось повышение лабораторных показателей воспалительной активности заболевания. Увеличение СОЭ было отмечено у 68,18 % больных (60 чел.) и в среднем составляло 36,6 мм/ч, медиана 34,0 (27,5; 43,5) мм/ч. Повышение уровня СРБ встречалось практически с той же частотой - у 64,77% пациентов, со средним показателем 22,8 мг/л, медиана 18,6 (8,1;35,9). В дебюте заболевания особенно характерным было поражение суставов кистей, причем наиболее часто в патологический процесс вовлекались лучезапястные суставы. (85,22%- 75 чел.), несколько реже - 2-е, и 3-й пястно-фаланговые (75,0 %- 66 чел. и 67,04% - 59 чел.): и проксимальные: межфаланговые (70,45%-62 чел; и 77,27 %-68і чел.) суставы;
Практически у половины, пациентов: ранним; проявлением; заболевания служило вовлечение влроцесс плюснефаланговых суставов (45,4%- 40 чел.).
Среди крупных суставов первое: место: по частоте поражения: занимают коленные: (65;,9%),. реже голеностопные (56;81 % случаев), плечевые (42,04%) и локтевые суставы (27,27 %). Участие, тазобедренных суставов и суставов предплюсны в дебюте заболевания не было характерным и встречалось практически с одинаковой частотой (5,6 % и 6,81 % случаев соответственно).
Эрозии в суставах кистей несколько чаще определялись у пациентов с припухшими и/или болезненными суставами в данной области, однако разница была статистически недостоверна: в пястно-фаланговых суставах эрозии определялись у 6,81% и 4,54% пациентов в припухших и не припухших суставах (р=1,0), в суставах запястий - у 17,04 и 5,68% (р=0,30), в суставах стоп - у 12,5% и 14,77% пациентов, соответственно (р=0,79). При этом прослеживалась четкая связь между выявлением припухлости и болезненности при пальпации и сужением межсуставных щелей в пястно-фаланговых суставах, при отсутствии таковой в лучезапястных и плюснефаланговых суставах.
Внесуставные проявления РА имели место у 40 больных (44,45%). Повышение температуры до субфебрильного уровня отмечалось у 28 больных (31,81%), ревматоидные узлы — у 6 больных (6,81%), полинейропатия - у 2 больных (2,27%), анемия - у 18 больных (20,45%), асептический некроз головки бедренной кости - у 3 больных (3,4%), дигитальный васкулит - у 3 больных (3,4%),, синдром Рейно — у 3 больных (3,4%).
Сопутствующие заболевания выявлены у 44 больных (50%), в том числе: мягкая артериальная гипертензия - у 23 больных (26,13%), ишемическая болезнь сердца (стенокардия напряжения 1,2 функциональных классов) - у 21 больного(23,86%), узелковый остеоартроз - у 12 больных (13,63%).
Перед назначением базисных препаратов всем больным было проведено комплексное обследование с целью уточнения основного диагноза.
В связи с наличием клинико-лабораторной активности заболевания базисная терапия метотрексатом была назначена 58 больным и инфликсимабом в сочетании с метотрексатом — 30 больным. Базисные препараты назначались в следующих дозах: метотрексат — 15 мг в неделю внутрь. Инфликсимаб (препарат Ремикейд компании Centocor) применялся внутривенно в виде инфузий в разовых дозах, определявшихся из расчета 3 мг на кг массы тела пациента. Схема применения инфликсимаба была следующей: вторая инфузия проводилась через 2 недели после первой, третья - через 4 недели после второй, каждая последующая инфузия осуществлялась через 8 недель после предыдущей. обследованных детей были в возрасте от 7 до 17 лет. Группа контроля (30 человек) состояла из 22 девочек (73,33 %) и 8 мальчиков (26,66 %). Для исследования функционального состояния эндокринной и иммунной систем все дети (88 человек) были разделены на две подгруппы по полу и возрасту. В первую подгруппу вошли дети от 7 до 11 лет (22 мальчика и 24 девочки), во вторую — от 12 до 17 лет (16 мальчиков и 26 девочек).
Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных ювенильным идиопатическим и ревматоидным артритами
Обобщая все вышеизложенное, можно сделать вывод, что иммунологическая реактивность для различных вариантов течения ювенильного идиопатического артрита характеризуется бесконтрольной активностью Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+), приводящей к постоянной стимуляции В-лимфоцитов (проявляющейся в разной степени повышения HLA-DR), а также клональной экспансией В-лимфоцитов, производящих аутоантитела, на фоне дефицита иммуносупрессивной активности Т-лимфоцитов (снижении CD8+) (рис.7, 8).
Таким образом, реализация иммунологического процесса при ЮИА осуществлялась, в первую очередь, за счет дисбаланса в основных показателях клеточного иммунитета: повышение содержания Т-хелперов (CD4+); снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов (CD8+); значительной активацией лимфоцитов, экспрессирующих специализированный рецептор к индукции апоптоза (APO-1/CD95+); соответствующего повышения иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+), снижение количества натуральных киллеров (CD 16+). Изменения иммунологических показателей при различных вариантах течения ревматоидного артрита Таким образом, для ревматоидного ювенильного идиопатического артрита важными моментами в реализации иммунопатологических процессов являются следующие статистически значимые изменения в показателях клеточного иммунитета:
Изменение данных показателей при различных вариантах РА и ЮИА имеет характер четкой зависимости от тяжести процесса и статистически достоверно отличается от показателей здоровых.
Таким образом, определение CD -маркеров и других показателей клеточного иммунитета достаточно полно характеризует иммунологический процесс при различных вариантах РА и ЮИА и может быть использовано в процессе «ранней» диагностики хронических воспалительных заболеваний суставов у детей и взрослых
Нами были проведены исследования уровней цитокинов в крови детей, больных ювенильным идиопатическим артритом и взрослых с ревматоидным артритом на момент поступления (таб.19) и через 6, 12 месяцев после начала терапии.
Для расчета нормы использовали данные, полученные в» результате обследования 30 условно здоровых детей и 20 взрослых (таблице 18).
Было отмечено повышение ИЛ-1(3 у детей с персистирующим олигоартритом ЮИА II степени активности, по сравнению с контрольной группой, до 139,1±1,5 пкг/мл. У больных с олигоартритом распространяющимся и полиартритом ЮИА II степени активности повышение этого цитокина выявлено до 140,8±1,3 пкг/мл и 141,3±1,5 пкг/мл соответственно. нполиартрит олигоартрит пе репетирующий
При полиартикулярном варианте РА 2 и 3 степени активности уровень интерлейкина 1(3 был высоким (141,7±1,3 пкг/мл и 143,5±1,2 пкг/мл ) (рис. 12.). При РА олигоартрите 1 и 2 ст. уровени интерлейкина 1р были невысокими и составили 64,5±1,2 пкг/мл и 83,9 ±2,9 пкг/мл. 150тТ 130 ст
Зависимость содержания ИЛ-1р от вариантов клинического течения РА и активности воспалительного процесса
Содержание ИЛ-4 в сыворотке крови у детей с полиартритом, распространяющимся олигоартритом, персистирующим олигоартритом было снижено по сравнению с нормой (рис. 13.).
Зависимость содержания ИЛ-4 от вариантов клинического течения ЮИА и активности воспалительного процесса Умеренное снижение содержания ИЛ-4 в сыворотке крови у детей, больных ЮИА при олигоартритах по сравнению с полиартритом ассоциируется с отсутствием развития значительных эрозивных изменений в суставах и лучшим исходом течения заболевания.
Зависимость содержания ИЛ-6 от вариантов клинического течения ЮИА и активности воспалительного процесса. Повышение ИЛ-6 достоверно коррелировало со степенью активности процесса и распространяющимися и полиартикулярными вариантами ЮНА (таб.19). Прослеживалась корреляция ИЛ-6 с числом болезненных суставаов (ЧБС) (г=0,4; р 0,02), числом припухших суставов (ЧПС) (г=0,3; р 0,03), индексом активности DAS28 (г=0,4; р 0,01). Зависимость содержания ИЛ-6 от вариантов клинического течения РА и активности воспалительного процесса.
Повышение ИЛ-6 достоверно коррелировало со степенью активности РА и вариантом течения заболевания. Максимальный подъём цитокина отметили при полиартикулярном варианте РА 2- 3 степени активности при продолжительности заболевания больше года (таб.21 ). Так же прослеживалась положительная корреляция повышения ИЛ-6 с числом болезненных суставаов (ЧБС) (г=0,3; р 0,03), числом припухших суставов (ЧПС) (г=0,3; р 0,03), индексом активности DAS28 (г=0,4; р 0,01).
Содержание ФНО-а у больных ЮИА было выше нормы. Так при полиартикулярном варианте ЮИА I степени активности содержание ФНО-а было равно 14,5±0,5пкг/мл, а при II степени активности 16,6±0,7 пкг/мл. (рис. 17.). При олигоартрите распространяющемся ЮИА I степени активности содержание ФНО-а было равно 14,6±0,2 пкг/мл, при II степени активности 15,7±0,5 пкг/мл. При олигоартрите персистирующем ЮИА I степени активности содержание ФНО-а равно 13,25±0,85 пкг/мл, а при II степени активности 14,8±0,5 пкг/мл, что свидетельствует о положительной
Лечение ювенильного идиопатического и ревматоидного артритов
Изменение качества» жизни больных с РА в\ ходе лечения инфликсимабом (рис. 32) оценивалось» как максимальное через первые 6 месяцев лечения, (улучшение на 73 685- %) и максимальльное через второе полугодие (улучшение на 80,00 %). В целом затод качество жизни больных с РА изменилось максимально- на 94,74 % от выраженных нарушений жизнедеятельности (HAQ= 2,375±0,12) до минимальных (HAQ= 0,125±0,01).
Помимо изучения эффективности базисных препаратов по динамике клинико-лабораторных показателей, мы оценивали изменение содержания интерлейкинов ИЛ-113, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а в сыворотке крови для каждого варианта течения РА и ЮИА. Результаты проведенного исследования полностью подтверждают эффективность препаратов, оцениваемую по динамике суставного синдрома и воспалительной активности по лабораторным данным.
Динамика изменений интерлейкинов в сыворотке крови на фоне базисной терапии представлена в таблицах 27-36 На фоне проводимой терапии персистирующего олигоартикулярного варианта ювенильного идиопатического артрита метотрексатом и инфликсимабом, выявлено значительное снижение уровней 109 провоспалительных цитокинов, а именно: ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО- а и повышение ИЛ-4, практически до показателей контрольной группы (таб. 27,28).
Снижение цитокинов ИЛ-1В ИЛ-6 ФНО- а и повышение ИЛ-4 у детей с персистирующим олигоартикулярным вариантом ЮИА достигало уровней контрольной группы как при лечении метотрексатом, так и инфликсимабом, что говорило об эффективности обоих препаратов. На фоне проводимой терапии распространяющегося олигоартикулярного варианта ювенильного идиопатического артрита метотрексатом и инфликсимабом, также выявлено значительное снижение уровней провоспалительных цитокинов, а именно: ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО- а и повышение ИЛ-4, практически до показателей контрольной группы (таб. 29,30).
Проводя лечение больных полиартикулярным вариантом ревматоидного артрита метотрексатом и инфликсимабом, также выявлено значительное снижение уровней провоспалительных цитокинов, а именно: ИЛ-Ш, ИЛ-6, ФНО- а и повышение ИЛ-4, практически до показателей контрольной группы.
При лечении пациентов с полиартикулярным вариантом РА изменялись уровни интерлейкинов : 1) снижались: - ИЛ-IB со 142,6±2,95 до- 105,4±Г,4; пкг/мл на фоне лечения метотрексатом (выше уровня;контрольной группы) и; до: 79,05±1Д пкг/мл на фоне лечения инфликсимабому(ниже уровня; контрольной группы) (jpO 005); - ИЛгбс 55,145il,9s до: 50;9і0;бі пкг/мл- на фоне лечения метотрексатом (выше показателя контрольной!группы) и до 45,08±1", 1 пкг/мл; на фоне лечения инфликсимабом:(ниже уровня контрольной группы) (; р 0j005);, - ФН0- а с 15 48±0;45 ДОЇ9 3±1,1 пкг/мл на фоне лечения;;метотрексатом ; (выше уровня контрольной группы) и до, 7,4±0j6. пкг/мл, на: фоне лечения инфликсимабом,(ниже уровня;контрольной группы) (р 0,001;); 2); повышался: ИЛг4 с 24,145±0,6 до 39Ц±1 , 9 пкг/мл на, фоне: лечения; метотрексатом (выше показателя;: контрольной группы); И;До;46;7±1 ,6шкг/мл; на фоне; лечения инфликсимабом? (выше; уровня контрольной; группы) (г р 0,005). , Учитывая полученные , данные сделано заключение, что более эффективным препаратом, для лечения больных с полиартикулярным вариантом РА является инфликсимаб, таккак на фоне лечения инфликсимабом видим более показательные результаты динамики цитокинов:
Результаты, нашего, исследования эффективности и переносимости инфликсимаба (ремикейда) показали, что данный препарат существенно расширил возможности лечения; пациентов с тяжелым РА и ЮИА. Это проявилось в быстрой и выраженной положительной динамике показателей, отражающих активность воспалительного процесса (число воспаленных и болезненных суставов, СОЭ, СРБ и др.) у большинства больных.
Отчетливое улучшение часто регистрировалось уже после первой инфузии. При заключительной оценке терапии РА очевидный терапевтический эффект был отмечен у 93,33% пациентов (28 чел.), закончивших полный 12-месячный курс лечения, и у 6,67% (2 чел.) при учете больных с преждевременной отменой лечения (вследствие побочных эффектов) на фоне уже развившегося клинического улучшения. У 16,66% пациентов (5 чел.) была зарегистрирована клиническая ремиссия.
При анализе терапевтической активности инфликсимаба при ЮИА, закончивших 12-месячный курс лечения- очевидный терапевтический- эффект был отмечен у 91,66%) пациентов (11 чел.). У 8,34% больных (1 чел.) препарат был отменен в связи с неэффективностью. У 21,4% больных (3 чел.) ЮИА была зарегистрирована клиническая ремиссия.
Такой результат заслуживает весьма высокой оценки, поскольку ранее данные больные длительно и очень активно лечились без существенного положительного эффекта. При сопоставлении данных совпадение результатов оценки эффективности базисной терапии, как по клинико-лабораторным, так и по иммунологическим показателям наблюдалось в 83% случаев. Единичные расхождения не являются значимыми и позволяют говорить о том, что иммунологические показатели в достаточной степени позволяют оценить эффективность базисной терапии по ее воздействию на ключевые патогенетические механизмы развития РА и ЮИА у детей.
