Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Вслед за установлением генетической
детерминированности нарушения тиреоидного иммунитета [de Groot L.J. et al., 1980; Rose N.R. и Mackay I.R., 1985; Stenszky V. et al., 1985] вновь вспыхнувший и неослабевающий на протяжении двух последних десятилетий интерес к генетике диффузного токсического зоба (ДТЗ) обусловлен обнаружением ассоциативной связи его с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека [Дедов И.И. и соавт., 1991. de Bruin T.W.A. et al., 1988, Di Mario U. et al., 1989; Schifferdecker E. et al., 1991; Lacka K. et al., 1992; Inoue D. et al.. 1991; Orhan Y. et al.. 1993].
Актуальность поиска генетических маркеров ДТЗ связана прежде всего с тенденцией к увеличению семейных вариантов заболевания [Omar М.А.К. et al., 1990; Schleusener Н. et al., 1991, de Rosa G. et al., 1992].- Исходя из того, что точное тестирование генетических маркеров в настоящее время не представляется возможным, что во многом связано с трудностью воспроизведения экспериментальной модели ДТЗ [Farid N.R., 1992], HLA-типирование на современном уровне знаний рассматривается как наиболее информативное, позволяющее идентифицировать HLA-маркеры риска предрасположенности к развитию заболевания [Шабалин В.Н. и Серова Л.Д., 1988; Полозкова Н.И., 1991; Бубнов А.Н., 1991; Naito S. et al., 1987; Tan S.H. et al.. 1988; Tandon N. et al., 1990], и это объяснимо с позиций уникальной роли антигенов HLA комплекса в поддержании иммунологического гомеостаза [Зарецкая Ю.М. и Абрамов В.Ю., 1986; Медуницын Н.В. и Алексеев Л.П., 1987; Volpe R., 1987].
Приблизиться к пониманию все еще не до. конца изученной связи "HLA-система - ДТЗ" помогают современная патогенетическая концепция ДТЗ, постулирующая нарушение 'специфической регуляции Т-лимфоцитов-супрессоров патологическим HLA-регуляторным геном и новые данные о зависимости экспрессии так называемого "гена предрасположенности" к развитию ДТЗ от взаимодействия на уровне HLA-гаплотип/индукция Т-клеточного ответа [Bottazzo G.F., 1983; Farid N.R. и Stenszky V., 1988; Volpe R. и Iitaka M., 1991; Pickardt C.R., 1992; Yeatman N. et al., 1992].
Полагают, что так называемый "ген предрасположенности" к
- 4 -ДТЗ инкорпорирован в генный кластер, представленный антигенами HLA класса I и II и аллелями комплемента HLA класса III [Albert E.D., 1987]. Установлено, что HLA-маркеры ДТЗ различаются в различных по генофонду этнических группах и популяциях, генетический пул которых характеризуется как определенными различиями, так и сходством генетических характеристик. Это позволяет каждую исследуемую группу больных ДТЗ рассматривать как самостоятельную, генетически значимую популяционную единицу [CavalH-Storza L.L., 1986].
Характеризуя накопленную генетическую информацию, касающуюся изучения частот встречаемости HLA антигенов у больных ДТЗ, следует отметить, что она была основана на исследовании сравнительно малочисленных групп и лишь в последние годы с учетом тех изменений, которые внесены в антигенный спектр HLA вследствие непрерывного прогресса в области иммуногенетического картирования. Наиболее часто ассоциируемыми с ДТЗ в российской популяции европеоидов явились HLA-антигены В8.В35,В17,В5,В18 [Шабалин В.Н. и Серова Л.Д.. 1988], A1,B8,DR3,DR7 [Дедов И.И. и соавт., 1991], европеоидов английского происхождения - DR3.DR4 [de Bruin T.W.A. et al., 1988], итальянского - DR5 [Di Mario U. et al.,1989], немецкого - B8.DR3.DR5 [Schifferdecker E. et al., 1991], польского - Al,B8,B15,B35,Cw4 [Lacka K. et al., 1992]. в японской этнической популяции - All,АЗІ, B51,Bw48,DR8,DR12 [Inoue D., 1992], китайской - A2,Bw46 [Tan S.H. et al., 1988]', турецкой - B8.DR4, DR8.DR10 [Orhan Y. et al., 1993].
Несмотря на многочисленность популяциснных иммуно-генетических исследований, выполненных отечественными и зарубежными авторами, все еще недостаточно изучены HLA-маркеры различных клинических вариантов ДТЗ, в том- числе связанные с половой принадлежностью, наследственной предрасположенностью при семейной агрегации заболевания, сочетанием с эндокринной офтальмопатией. Не изучен характер HLA-ассоциативной связи при сочетании ДТЗ и инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД) -двух аутоиммунных заболеваний, при каждом из которых подтверждена важная роль антигенов HLA-комплекса в их патогенезе [Алексеев Л.П. и соавт.,1992; Дедов И.И. и соавт., 1993; Baden-hoop К., 1990], при еще более частом сочетании ДТЗ и инсулин-независимого сахарного диабета (ИНСЗ). Иммуногенетическая детер-
- 5 -минированность некоторых подтипов последнего уже установлена [Ida J. et al.. 1991; Komiya I. et al., 1992].
HLA-ассоциации при сочетании ДТЗ с другими аутоиммунными заболеваниями эндокринного и неэндокринного генеза лишь в последние годы стали предметом повышенного научного интереса [Hyde R.M. et al.,1992; Yoshioka К. et al.. 1993].
Отечественными авторами не проводился семейный иммуно-генетический анализ, значимость которого объясняется возможностью изучения прямой ассоциативной связи с предрасположенностью к ДТЗ антигенов HLA-системы, HLA-фенотипов, гаплотипов [Nepon G.T., 1989; Pintor С. et al., 1992]. Зарубежными исследователями подчеркивается необходимость смещения акцента в семейных иммуногенетических исследованиях на HLA-гаплотипы, что целесообразно с точки зрения их наследования как единицы измерения, влияющей на предрасположенность к ДТЗ [Badenhoop К., 1990; Schwartz B.D., 1991].
В отечественной литературе нет указаний на использование клинико-генеалогического сегрегационного анализа при ДТЗ; оценку роли мутагенных факторов и на возможность генетической детерминированности показателей дигито-пальмарной дерматоглифики .
Целью настоящего клинико-генетического исследования явилось изучение роли иммуногенетической системы HLA в патогенезе ДТЗ, детерминированности его различных клинических вариантов (в том числе при сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями) с использованием клинико-генеалогического анализа и дигитопальмар-ной дерматоглифики.
Для реализации указанной цели было необходимо:
-
Установить частоту ассоциативной связи антигенов HLA класса I и II, HLA-фенотипов с ДТЗ у больных смешанной российской популяции европеоидов г.Москвы и регионов Московской области.
-
Установить популяционную частоту встречаемости некоторых HLA-антигенов класса I и 11, HLA-фенотипов при различных клинических вариантах ДТЗ (в зависимости от половой принадлежности, тяжести тиреотоксикоза), рецидиве ДТЗ, при наследственной отяго-
ценности по ДТЗ, при сочетании ДТЗ и ИЗСД, ДТЗ и ИНСД, ДТЗ и других аутоиммунных заболеваний.
3. Осуществить попытку прогнозировать возможный риск
развития ДТЗ у фенотипически здоровых к моменту исследования
детей, сибсов пробанда, и выявления носителей гашютипа "пред
расположенности" среди родителей пробанда.
-
Провести оценку некоторых методов клинико-генеалогического анализа.
-
Изучить значимость дигито-пальмарной дерматоглифики в генетике ДТЗ.
Впервые проведено комплексное клинико-генетическое исследование, основанное на изучении иммуногенетики ДТЗ, клинико-генеа-логическом анализе и оценке количественных и качественных показателей дигито-пальмарной дерматоглифики. Впервые осуществлено экстенсивной направленности популящюнно-генетическое исследование у больных смешанной популяции европеоидов г.Москвы и регионов Московской области с целью изучения ассоциативной связи с ДТЗ не только отдельных антигенов HLA класса I и II, но и HLA-фенотипов, что позволило с большей точностью установить HLA-маркеры предрасположенности к ДТЗ. На популяционном уровне идентифицирован широкий спектр ассоциативных связей ДТЗ как с единичными HLA-антигенами A.B.Cw.DR.DQ региона, так и HLA-фенотипами, классифицированных как положительные, так и отрицательные, и касающихся как антигенов сильного иммунного ответа В и DR региона (B8,B15,B17,B35,DR3,DR5,DR7), так и менее значимых с точки зрения нарушения иммунорегуляции большинства антигенов A.Cw.DQ региона. Наибольшей силы экспрессия риска предрасположенности к ДТЗ установлена в отношении HLA-B15.B17, B35.DR5, непосредственно причастных- к нарушению тиреоидного иммунитета. Наибольшая резистентность в отношении предрасположенности к развитию ДТЗ отмечена при изучении HLA антигенов DQ региона. Установлена иммуногенетическая гетерогенность ДТЗ, соотносимая с его клиническим полиморфизмом и связанная с половой принадлежностью, тяжестью тиреотоксикоза, выраженностью ассоциированной эндокринной офтальмопатии, склонностью к рециди-вированию, наследственной отягощенностью по ДТЗ.
Впервые изучены HLA-ассоциации при сочетании ДТЗ и ИЗСД. ДТЗ и ИНСД, ДТЗ и нетиреоидальных аутоиммунных заболеваний эндокринного и неэндокринного генеза у больных смешанной популяции европеоидов г.Москвы и регионов Московской области.
Впервые проведено семейное иммуногенетическое исследование, основанное на изучении HLA-гаплотипов пробанда, членов семей и родственников больных ДТЗ, установившее его преимущества (в сравнении с популяционно-генетическим) на основе возрастания риска экспрессии предрасположенности к ДТЗ в отношении антигенов HLA-A3,B8,B17,B35,DR5 и в связи с возможностью идентификации новой HLA-ассоциации с ДТЗ, касающейся HLA-B44 (на популяционном уровне обнаружена отрицательная ассоциативная связь). Выявлено, что наиболее часто встречаемым гаплотипом у пробандов и членов их семей является HLA-A3,B35,DR5, представленный антигенами, каждый из которых ассоциируется с ДТЗ на популяционном уровне, что позволило рассматривать его как HLA-гаплотип "предрасположенности" к ДТЗ. Впервые установлено, что сегрегация HLA-гаплотипа "предрасположенности" осуществляется как по линии отца, так и матери. Подтверждена тождественность HLA-генов, сегрегированных от родителей детям, с генами, ассоциированными с ДТЗ на популяционном уровне - HLA-A3,B17,B35,DR5. В рамках сегрегационного иммуногенетического анализа впервые оценивался риск предрасположенности к развитию ДТЗ у детей пробанда, сибсов.
Впервые осуществлено тестирование моногенных моделей наследования ДТЗ с использованием некоторых методов клинико-генеало-гического анализа. Не было выявлено соответствие наследования ДТЗ менделевским типам наследования главного "гена предрасположенности" и тем самым подтверждена мультифакториальная природа ДТЗ. Впервые установлено влияние фактора повышения порядка рождения больных ДТЗ в семьях с тремя и более детьми на развитие ДТЗ.
Впервые при изучении количественных и качественных аспектов дигито-пальмарной дерматоглифики установлено существование специфических дерматоглифических детерминант (в том числе зависимых от половой принадлежности), которые могут наследоваться родственниками пробанда, что позволяет рассматривать их в качестве генетических маркеров предрасположенности к ДТЗ.
