Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Эпидемиология синдрома диабетической стопы, трофических язв, ампутаций в мире и России, медико-социальная значимость проблемы и организация помощи. 12
1.2 Факторы медленного заживления трофических язв нижних конечностей у пациентов с СДС . 18
1.3 Механизм действия и опыт использования геля бета-1,3/1,6-глюкана. 28
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1 Материалы и методы выполнения сравнительного анализа распространенности нейроишемических и нейропатических язв и ампутаций нижних конечностей у больных сахарным диабетом в Российской Федерации и в Архангельской области. 35
2.2 Дизайн и методы исследования пилотной фазы первичной оценки возможности использования растворимого геля бета-1,3/1,6-глюкана для местного лечения диабетических нейроишемических и нейропатических язв нижних конечностей . 36
2.3 Дизайн и методы исследования 2-ой двойной, слепой, плацебо контролируемой фазы оценки эффективности и безопасности геля бета-1,3/1,6-глюкана для местного лечения диабетической нейроишемической и нейропатической язвы нижних конечностей. 48
Глава 3. Эпидемиология поражения нижних конечностей у больных сахарным диабетом в Архангельской области . 62
Глава 4. Результаты собственных исследований
4.1 Первичная оценка возможности использования геля бета-1,3/1,6-глюкана в качестве местного лечения нейроишемических и нейропатических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом относительно стандартной терапии в рамках пилотного сравнительного
исследования. 68
4.2 Результаты оценки эффективности и безопасности геля бета-1,3/1,6-глюкана для местной терапии нейроишемических и нейропатических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом во 2-ой, двойной, слепой, плацебо контролируемой фазе исследования . 79
4.3 Клинические и морфометрические предикторы заживления трофических язв и оценка эффективности местной терапии гелем бета-1,3/1,6-глюкана по результатам двух фаз клинического исследования. 96
Глава 5. Обсуждение результатов. 115
Выводы 131
Практические рекомендации 13 3
Список литературы 134
Приложение 1 147
- Факторы медленного заживления трофических язв нижних конечностей у пациентов с СДС
- Дизайн и методы исследования пилотной фазы первичной оценки возможности использования растворимого геля бета-1,3/1,6-глюкана для местного лечения диабетических нейроишемических и нейропатических язв нижних конечностей
- Эпидемиология поражения нижних конечностей у больных сахарным диабетом в Архангельской области
- Результаты оценки эффективности и безопасности геля бета-1,3/1,6-глюкана для местной терапии нейроишемических и нейропатических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом во 2-ой, двойной, слепой, плацебо контролируемой фазе исследования
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ:
Быстрый рост распространенности сахарного диабета 2-го типа послужил основанием для экспертов ВОЗ объявить о пандемии этого заболевания. По прогнозу специалистов ВОЗ к 2025 году количество больных диабетом должно достигнуть 380,0 миллионов человек (Сунцов Ю.И., 2008). Всем специалистам, особенно терапевтам и врачам общей практики, которые обычно диагностируют сахарный диабет, необходимо четко знать современные стандарты лечения заболевания и профилактики его осложнений. Одним из самых частых и тяжелых хронических осложнений сахарного диабета является поражение нижних конечностей, определяемое как синдром диабетической стопы (СДС). Поражения конечностей у больных диабетом являются основной причиной инвалидности этих пациентов и наносят серьезный социально-экономический ущерб. Несвоевременная диагностика сахарного диабета и синдрома диабетической стопы, а также неправильная лечебная тактика приводят к осложненному течению заболевания и ампутации конечностей, которые фактически в мире выполняются каждые 30 секунд (Гурьева И.В., 2005).
Анализ структуры поражений нижних конечностей по данным разных
исследований убедительно продемонстрировал, что трофические язвы
относятся к наиболее частому проявлению СДС и выявляются у 4 - 10%
больных (Boulton A.J.M. et al., 2008). Частота ампутаций конечностей
составляет от 6 до 8 случаев в год на 1000 больных сахарным диабетом (Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В., 2008). Тяжесть поражений конечностей при СДС приводит к двукратному увеличению смертности этих больных относительно пациентов без этого осложнения диабета, а наиболее неблагоприятный прогноз имеют пациенты перенесшие ампутацию (Бреговский В.Б., 2004).
Помимо серьезного прогноза относительно жизни пациента, ампутация является высокозатратной частью расходов здравоохранения, так, если стоимость первичного заживления язвы составляет от $7 — до 17 тыс., то, расходы, связанные с ампутацией нижней конечности достигают $30-60 тыс. (Karel Bakker, 2008). В России прямые расходы на ампутацию примерно такие же существенные и эквивалентны 1000 - 1200$ (Дедов И.И., Удовиченко О.В., Галстян Г.Р., 2005). Важным для клинической практики является доказанный факт, что 85% ампутаций могут быть предотвращены при раннем выявлении СДС и проведении несложных профилактических мероприятий, снижающих риск образования язвы, а также при правильном лечении уже возникшей язвы (Гурьева И.В., Земляной А.Б., 2008).
Эпидемиологические исследования последних лет не оставляют сомнения в необходимости выработки мер по предотвращению и снижению частоты ампутаций у больных сахарным диабетом, а также по изучению и внедрению новых способов местного лечения язвенных дефектов.
Особый интерес вызывают препараты, улучшающие иммунный статус в
области трофической диабетической язвы. При сахарном диабете существует
дисфункция макрофагов, сопровождающаяся снижением выработки
цитокинов и факторов роста (Zykova S., 2002), имеющих большое значение в
процессе репарации. К современным иммуномодулирующим препаратам
относится группа бета-глюканов, являющихся гомополисахаридами,
состоящими из бета-О-глюкопиразонил единиц. Растворимый препарат бета -1,3/1,6 - глюкан, производимый компанией «Биотек Фармакон» (Норвегия), вырабатываемый из дрожжей Saccharomyces cerevisiae, является наиболее активным полисахаридом, усиливающим функцию макрофагов и ускоряющим процесс заживления ран (Zykova S., 2002). Благодаря своей способности активировать и нейтрализовать дефекты макрофагов, имеющиеся при сахарном диабете, применение растворимого бета - 1,3/1,6 - глюкана на
область диабетической язвы должно обеспечить ускорение ее заживления до полной эпителизации раны.
Также актуальными проблемами в клинической практике лечения диабетических язв остаются предикторы заживления и неблагоприятного прогноза, особенно для пациентов с высоким риском ампутации (Анциферов М.Б., 2003). Все вышеизложенное и определило актуальность проблемы, цель и задачи настоящего исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: выявить особенности клинического фенотипа
пациента с сахарным диабетом, имеющего трофическую язву нижних
конечностей и установить факторы, влияющие на скорость и вероятность её
полного заживления, в том числе определить безопасность и эффективность
местного использования растворимого геля бета-1,3/1,6-глюкана
относительно геля - плацебо и стандартного алгоритма лечения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Выявить клинические особенности фенотипа пациента с
трофическими диабетическими язвами нижних конечностей.
2. Выполнить сравнительный анализ распространенности трофических
язв нижних конечностей и ампутаций у больных сахарным диабетом в
Архангельской области и в других регионах РФ.
3. Установить время, необходимое для полного заживления
диабетической трофической язвы нижних конечностей у пациентов с
сахарным диабетом, с оценкой эффекта нанесения на рану геля растворимого
бета - 1,3/1,6 - глюкана относительно эффекта геля плацебо на фоне
стандартного алгоритма лечения.
4. Определить степень токсичности и безопасности применения геля растворимого бета - 1,3/1,6 глюкана при непосредственном нанесении на
область диабетической трофической язвы после её предварительной хирургической обработки.
5. Разработать математическую модель прогноза полного заживления диабетической трофической язвы нижних конечностей с определением степени вклада в репаративный процесс индивидуального сочетания разнонаправлено влияющих клинических и морфометрических факторов и исследуемого препарата.
6. Выявить клинически значимые предикторы заживления трофических язв нижних конечностей при сахарном диабете.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
Впервые были установлены фенотипические предикторы высокого риска образования трофической язвы у пациента с сахарным диабетом.
Впервые на базе доказательной медицины были установлены клинические предикторы полного заживления диабетической язвы и факторы прогноза конечной точки лечебного вмешательства в виде ее заживления на основе созданной нами предсказательной математической модели.
Впервые была применена новая технология местного лечения гелем
растворимого бета-1,3/1,6-глюкана хронических нейропатических и
нейроишемических трофических язв нижних конечностей 1 - ой и 2 - ой степени тяжести по классификации Вагнер у больных сахарным диабетом.
Впервые была выполнена оценка безопасности и дополнительного влияния исследуемого препарата на конечную точку заживления нейроишемической и нейропатической язвы относительно эффекта плацебо с определением доли участия других факторов, разнонаправлено действующих на репаративный процесс.
Впервые создана математическая модель прогноза заживления трофической диабетической язвы нижней конечности, основанная на индивидуальном сочетании предикторов, влияющих на этот процесс.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:
Была выполнена оценка эпидемиологической ситуации в когорте больных сахарным диабетом в Архангельской области по распространенности трофических язв и ампутаций, которая свидетельствовала о достоверно более высокой частоте выполнения больших ампутаций нижних конечностей, чем в других регионах РФ, что и определило внедрение тактических изменений при оказании медицинской помощи пациентам с данной патологией.
В г. Архангельске нами были внедрены в первичное звено здравоохранения (кабинеты врачей общей практики и эндокринологов) процедуры регулярного скрининга диабетической нейропатии и тщательного осмотра ног у больных сахарным диабетом, что позволило улучшить профилактику и диагностику синдрома диабетической стопы.
Внедрение междисциплинарного подхода к лечению пациентов с СДС в специализированные структуры здравоохранения (поликлиники и стационары) и тактического алгоритма оказания помощи на базе преемственности между специалистами: врач общей практики - терапевт -эндокринолог - инструктор «школы-диабет» - невролог - хирург-подиатр -привело к снижению частоты высоких ампутаций нижних конечностей у больных диабетом в городе Архангельске.
Разработанная нами тактика скрининга нейропатии и лечения больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типов с хроническими язвами стопы используется врачами общей практики, инструкторами «школ диабета», эндокринологами, подиатрами в кабинете «Диабетическая стопа» Городского эндокринологического центра.
В работе была доказана безопасность и эффективность использования растворимого геля бета- 1,3/1,6- глюкана для ускорения процесса заживления диабетической язвы нижней конечности и обоснована возможность местной терапии трофической язвы исследуемым препаратом.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
Установлен клинический фенотип пациента высокого риска образования трофических язв нижних конечностей, характерными признаками которого являются: длительный стаж заболевания, неудовлетворительный контроль метаболизма, хроническое заболевание почек, ишемическая болезнь сердца, наличие склероза Менкеберга и проявления общего воспалительного синдрома (ускорение СОЭ, лейкоцитоз, высокий уровень СРБ).
Внедрение тактики междисциплинарного подхода и механизма преемственности оказания помощи пациентам с синдромом диабетической стопы в г. Архангельске позволили ускорить процесс заживления трофических язв и снизить частоту высоких ампутаций нижних конечностей.
В анализируемой нами выборке пациентов с диабетическими язвами, неблагоприятное влияние на процесс их полного заживления оказали следующие клинические и морфометрические факторы: большой стаж сахарного диабета, повышение систолического АД, снижение лодыжечно-плечевого индекса и наличие склероза Менкеберга, повышение уровня креатинина и СОЭ, большая длина и ширина язвенного дефекта.
Установлено, что использование для местного лечения трофической язвы нижней конечности у пациента с синдромом диабетической стопы геля растворимого бета-1,3/1,6-глюканаявляется безопасным и эффективным.
Доказано, что использование для местного лечения трофической диабетической язвы нижней конечности 1-ой - 2-ой степени тяжести геля растворимого бета-1,3/1,6-глюкана способствовало увеличению скорости заживления и достижению полной эпителизации язвы относительно стандартного лечения и геля плацебо.
АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Основные положения диссертации представлены и доложены на конференциях молодых ученых Северного государственного медицинского университета (Архангельск, 2006г., 2007г., 2008г., 2009г.); на международных курсах последипломного образования Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Санкт-Петербург, 2007г.); на международном симпозиуме: "Диабетическая стопа: хирургия, терапия, реабилитация" (Санкт-Петербург, 2008г.).
По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них одна в изданиях, рекомендуемых ВАК для кандидатских диссертаций.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Результаты исследования используются в работе третьего терапевтического отделения МУЗ «Первая городская клиническая больница» и городского эндокринологического центра г. Архангельска (акт внедрения от 16 марта 2009г.). Основные положения диссертации используются в учебном процессе на лечебном факультете кафедры факультетской терапии СГМУ и факультете повышения квалификации (акт внедрения 13 марта 2009 г.).
Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200850364).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ:
Работа изложена на 153 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из 5 глав: обзор научной литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 42 источника отечественных авторов и 81 источник зарубежных авторов. Работа содержит 26 таблиц и иллюстрирована 35 рисунками.
Факторы медленного заживления трофических язв нижних конечностей у пациентов с СДС
Синдром диабетической стопы объединяет патологические изменения периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, костно-суставного аппарата, которые представляют непосредственную угрозу развития язвенно-некротических процессов и гангрены стопы. Анализ патогенетических факторов, приводящих к образованию язвенного дефекта, а в случае присоединения инфекции - и к развитию флегмоны, показал, что в 15% случаев ведущим процессом являлась ишемия; в 40% - сочетание нейропатии с деформациями стоп и травмой; в 26% - имело значение влияние многих составляющих, а именно - нейропатии, ишемии, деформации, гиперкератозов и травмы, но только в 19% - нейропатии, травмы, деформации и гиперкератозов [31]. Соматическая и автономная нейропатии могут рассматриваться как самостоятельные факторы, способствующие развитию язвенного дефекта стопы. Основной причиной развития диабетической нейропатии является длительная гипергликемия, которая особенно неблагоприятно влияет на функции аксонов периферических нейронов. Диабетическая нейропатия сама по себе не способна вызывать некроз тканей, но она приводит к развитию трофических язв различным образом. Так, сенсорная дистальная полинейропатия вызывает утрату чувствительности, что ведет к неощущаемым человеком и часто тяжелым механическим, химическим или термическим травмам стопы.
Человек часто из-за потери чувствительности носит тесную обувь, которая травмирует его стопы, например, вызывает потертости и сдавливает ткани стопы (ишемизация). Медленное заживление ран свойственно сахарному диабету, постоянная механическая нагрузка на рану при ходьбе приводят к формированию трофической язвы. Моторная дистальная полипейропатия способствует возникновению деформации пальцев за счет атрофии межкостных мышц стопы и создает зоны повышенного давления на кожу при ходьбе. В этих зонах вскоре образуются участки гиперкератоза (мозоли), под ними формируются гематомы, которые быстро нагнаиваются. Соматическая сенсомоторная нейропатия приводит к характерной деформации стоп, препятствующей её нормальному расположению при ходьбе и стоянии. Снижение чувствительности приводит к тому, что появление язвы остается незамеченным самим больным [9]. Автономная нейропатия у части пациентов способствует развитию диабетической остеоартропатии (стопы Шарко) с тяжелой деформацией стоп, которая создает перегрузку неподготовленных к опорной функции участков стопы. Кроме того, автономная нейропатия вызывает сухость кожи, нарушение потоотделения и изменение функций сосудов стопы. На сухих участках кожи быстро образуются трещины, которые превращаются в трофические язвы при присоединении инфекции, особенно на фоне ишемии конечности. Следствием вегетативной нейропатии является так называемая «аутосимпатэктомия» с последующим обызвествлением срединной оболочки артерий (медиа) - это поражение принято называть «склерозом Менкеберга».
В условиях аутосимпатэктомии происходит нарушение трофики миоцитов сосудистой стенки, сопровождающееся отложением кальция. В результате артерия становится ригидной трубкой с фиксированным диаметром. При медиакальцинозе отмечается ускорение кровотока, что приводит к образованию артериовенозных шунтов, по которым артериальная кровь, минуя капиллярную сеть, сбрасывается в венозное русло, приводя к фактическому снижению капиллярного кровотока в тканях стопы [9]. Таким образом, создаются предпосылки для развития «функциональной» ишемии конечности, то есть ишемии, возникающей не на фоне сужения сосуда, а в результате невозможности увеличения объемного кровотока при физической нагрузке, а также, возможно, и при других процессах, например, таких как воспаление. Кроме того, в ряде исследований отметили наличие, так называемой «ригидности» или «увеличения плотности» стенок артерий нижних конечностей, приводящее к ограничению объемного кровотока и формированию ишемии конечностей даже при ЛПИ более 0,9. Одним из патогенетических путей развития подобного состояния считают гликирование белков артериальной стенки. Накопление конечных продуктов гликирования в стенке сосуда ведет к нарушению структуры эндотелия, возможным тромботическим осложнениям и представляет собой субстрат для окклюзии пораженного сосуда [17]. Также одним из основных механизмов образования трофической язвы является диабетическая макроангиопатия. Атеросклеротический процесс при сахарном диабете носит диффузный и мультифокальный характер, что обуславливает поражение даже периферических артериальных сегментов [3, 31, 32]. Диабетические язвы характеризуются хроническим течением в связи с рядом неблагоприятных механизмов, нарушающих заживление [6]. Среди патогенетических процессов развития СДС наиболее значимым является дистальная сенсомоторная и автономная нейропатия [14, 15]. Снижение чувствительности вследствие сенсорной нейропатии, деформация стопы, обусловленная моторной нейропатией, сухость кожи и нарушение кровообращения в системе артериовенозных шунтов — общеизвестные составляющие нейропатической стопы. Однако важно отметить, что образование язвенного дефекта происходит не спонтанно, а, как правило, под воздействием внешних повреждающих факторов, среди которых наиболее частым является избыточное давление на определенные участки стопы. Повреждение и нарушение целостности кожи может происходить быстро, когда пациент не чувствует внешнее повреждающее воздействие (например, механическая травма острым предметом или термический ожог).
Дизайн и методы исследования пилотной фазы первичной оценки возможности использования растворимого геля бета-1,3/1,6-глюкана для местного лечения диабетических нейроишемических и нейропатических язв нижних конечностей
В исследование были включены 23 пациента с диабетическими трофическими язвами нижних конечностей, среди которых были: 2-ое с СД 1-го типа и 22 пациента с СД 2 -го типа. Продолжительность заболевания диабетом на момент включения в исследование существенно разнилась, так средние значения составили 18.7± 12.50 года. Набор пациентов в исследование осуществлялся методом случайной выборки соответственно критериям включения и исключения, среди больных с синдромом диабетической стопы, направленных врачами эндокринологами в кабинет «Диабетической стопа» «Первой городской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Архангельска» (главный врач - народный врач СССР с 2003-го по 2004-ый годы.
Протокол пилотной фазы исследования был разработан главным внештатным эндокринологом г. Архангельска д.м.н., профессором, Зыковой Т.А. Данная фаза являлась открытым, слепым, рандомизированным исследованием для «проверки концепции» возможности применения геля растворимого бета-1,3/1,6-глюкана для местного лечения трофической язвы при синдроме диабетической стопы. Протокол исследования был согласован с компанией «Биотек» (Норвегия) и одобрен Комитетом по Этике Северного Государственного Медицинского Университета г. Архангельска (ГОУ ВПО СГМУ Росздрава Федерального Агентство по Здравоохранению и социальному развитию РФ). Бета-1,3/1,6-глюкан был выбран как препарат, возможно эффективный для местной терапии трофической язвы, поскольку он является наиболее активным полисахаридом, стимулирующим функцию макрофагов, что позволяет предположить наличие у этого препарата более благоприятной молекулярной структуры [102]. Воздействие препарата на иммунную систему происходит через рецепторы распознавания структуры фагоцитов, например, при помощи колоколообразных рецепторов [112], специфического домена рецептора комплемента 3 CD lib/CD 18 [46], дектина - 1, расположенного на макрофагах [51]. Это взаимодействие запускает серию внутриклеточных сигналов, приводя к активации клеток и образованию эффекторных молекул врожденного иммунного ответа, включая хемокины, цитокины, антимикробные вещества [69, 87]. Происходит активация врожденных эффекторных клеток (макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов, естественных киллеров) и их превращение в эффективные киллеры микробных агентов и стимуляторы процесса заживления [44, 48, 87]. Таким образом, было высказано предположение, что благодаря своей способности активировать тканевые макрофаги и нейтрализовать имеющиеся в макрофагах дефекты, обусловленные сахарным диабетом, растворимый бета - 1,3/1,6 - глюкан может способствовать более быстрому заживлению нейроишемических и нейропатических язв 1- 2-ой степени тяжести по классификации Вагнера у данных пациентов. В группе контроля в качестве местной терапии трофической язвы использовали мазь «левомеколь», которая широко применялась в России в тот период времени, когда выполнялась данная фаза исследования, для лечения различных ран, в том числе и диабетических язв.
Мазь «левомеколь» оказывает противовоспалительное, противомикробное действие, стимулирует процессы регенерации. Входящий в состав мази левомицетин обладает широким спектром антимикробного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, метилурацил повышает уровень местного иммунитета, индуцирует интерфероногенез, усиливает процессы клеточной регенерации, ускоряет заживление ран, оказывает противовоспалительное действие, полиэтиленгликоль обеспечивает стабильность мази и ее адсорбирующие свойства.
Таким образом, используемые нами препараты для местного лечения язвы имели примерно одинаковую направленность действия. Исследуемый препарат также обладает иммуномодулирующим действием благодаря своей способности активировать тканевые макрофаги и нейтрализовать дефекты в макрофагах, обусловленные сахарным диабетом, что как предполагалось, может ускорить заживление трофической язвы нижней конечности.
Критерии включения: подписанное информированное согласие на участие в исследовании; возраст больных от 18-ти до 80-ти лет; наличие сахарного диабета 1-го или 2-го типа, осложненное диабетической полинейропатией; сохраненный дистальный артериальный кровоток в конечности (лодыжечно-плечевой индекс в пределах 0,7 - 1,1); наличие хронической язвы нижних конечностей в области стопы или нижней трети голени; купирование проявлений инфекции или целлюлита в области конечности до рандомизации в исследование; первичная хирургическая обработка язвы с удалением некротизированных тканей до рандомизации в исследование; размеры язвы должны быть более 1 кв.см и менее 40 кв.см.
Критерии исключения: наличие остеомиелита в области язвы; суммарная площадь всех язв, превышающая 100 кв.см.; наличие сопутствующей патологии, при которой необходимо использовать такие виды терапии, как облучение или химиотерапия, или применение иммунодепрессантов и кортикостероидов; беременные женщины или кормящие матери; женщины фертильного возраста, не применяющие оральную гормональную контрацепцию.
Процедура выбывания пациентов происходила в случае несоответствия критериям включения и исключения на визите скрининга. Двое больных не вошли в группу исследования из-за наличия остеомиелита и трое больных -из-за низкого уровня ЛПИ.
Эпидемиология поражения нижних конечностей у больных сахарным диабетом в Архангельской области
У больных СД 1 - го типа распространенность диабетической нейропатии и синдрома диабетической стопы в Архангельской области сопоставима с общероссийскими данными. Доля малых ампутаций в нашей области незначительно превышает эти показатели в Российской Федерации (РФ). Однако при одинаковых статистических данных о распространенности диабетических трофических язв в нашей области и в регионах РФ - высокие, «калечащие» ампутации конечностей у больных СД 1 -го типа в анализируемый промежуток времени встречались несколько чаще в нашем регионе. Данные о распространенности нейропатии, синдрома диабетической стопы и ампутаций у больных СД 1 -го типа представлены в таблице 11.
Среди больных СД 2-го типа в Архангельской области данные о распространенности диабетической нейропатии и синдрома диабетической стопы в этой когорте пациентов оказались существенно ниже аналогичных показателей в других регионах РФ, примерно в 3 раза. Низкая диагностика этих тяжелых осложнений СД может быть объяснена тем, что больные с СД 2-го типа по большей части наблюдаются участковыми терапевтами и редко попадают на специализированный прием к эндокринологу. К сожалению, даже в рамках специализированного приема далеко не всегда диагноз нейропатии верифицируется путем определения чувствительности на стопах тестами с регистрацией результатов исследования в виде краткого протокола в амбулаторной карте. Пациенты иногда поздно направляются к врачу подиатру даже при наличии факторов риска, а лечение диабетических язв осуществляется хирургом поликлиники, не имеющим специальной подготовки в области подиатрии, что часто приводит к хронизации процесса и тяжелым осложнениям. Как оказалось, распространенность малых ампутаций среди больных СД 2 -го типа в 2 раза меньше в Архангельской области относительно таких же данных по РФ. В тоже время большие ампутации нижних конечностей были выполнены в 7 раз чаще в нашем регионе относительно других территорий РФ, что может быть обусловлено недостаточным развитием в отдаленных районах области подиатрической службы. Данные о распространенности нейропатии и ампутаций конечностей при СДС у больных СД 2 -го типа представлены в таблице 12.
По данным регистра Архангельской области (Старцева М.А., 2009) на протяжении последних 6-ти лет сохраняется большая частота высоких ампутаций конечностей от 29 до 35 вновь выявленных случаев в год, рисунок 4. Эти операции ассоциированы с длительным, дорогостоящим лечением в стационаре, удлиняют койко/день, и приводят к инвалидности в послеоперационном периоде. После выписки у пациентов после ампутации плохой прогноз относительно продолжительности жизни, так смертность после ампутации в течение последующих 5-ти лет по данным мировой статистики составляет 70%. Рис. 4. Ежегодная динамика высоких ампутаций в Архангельской области по данным областного регистра сахарного диабета При анализе отчетов 2-го хирургического отделения Первой городской клинической больницы о прооперированных за последние 3 года пациентах (табл. 13) нами были получены данные о большом количестве произведенных ампутаций и длительном койко-дне в случае госпитализации больных с СДС. Следует отметить, что в данном хирургическом отделении доля высоких ампутаций меньше, чем доля малых ампутаций, относительно данных регистра сахарного диабета Архангельской области. Также мы отметили появление отчетливой благоприятной тенденции по снижению количества высоких ампутаций в г. Архангельске. Положительная динамика объясняется тем, что в 2003-м году в Первой городской клинической больнице г. Архангельска профессором Зыковой Т.А. и врачом/хирургом с был лечения пациентов с СДС (подиатр -сосудистый хирург эндокринолог - медицинская сестра - больной) в комбинации с организацией госпитализации пациентов с тяжелыми проявлениями заболевания в специализированное отделение, а также был создан механизм преемственности в работе амбулаторного звена - кабинета диабетической стопы и стационара что и привело к тому, что результаты лечения этих пациентов ежегодно улучшались, табл. 13.
Результаты оценки эффективности и безопасности геля бета-1,3/1,6-глюкана для местной терапии нейроишемических и нейропатических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом во 2-ой, двойной, слепой, плацебо контролируемой фазе исследования
Результаты сравнительного «пилотного» исследования подтвердили первоначальную концепцию положительного влияния исследуемого препарата - геля бета - 1,3/1,6 - глюкана на процесс заживления хронической трофической язвы нижней конечности у больных сахарным диабетом. Полученные данные послужили основанием для выполнения 2-ой фазы двойного - слепого исследования с целью оценки эффективности местной терапии гелем бета - 1,3/1,6 - глюкана относительно влияния геля плацебо на этот процесс с оценкой безопасности его применения. Основной задачей этого этапа работы явилось выявление возможных эффектов других составляющих процесса заживления хронической язвы, помимо стандартной терапии, позитивно или негативно влияющих на конечную точку.
Первичные конечные точки Результаты 2-ой фазы исследования убедительно продемонстрировали, что трофическая язва нижней конечности достоверно быстрее заживала в лечебной группе, в которой среднее время составило 56 дней (Md=56,00; 35,00; 84,00), в то время как в группе «плацебо» - 84 дня (Md=84,00; 77,00; 84,00, р=0,019), рис.13. В пределах лечебной фазы (которая составила 12 недель) в группе исследуемого геля полностью зажили 14 язв, а в группе «плацебо» только 7 язв, то есть в 2 раза меньше - при изначально сопоставимых размерах трофической язвы в обеих группах (различия не были достоверными), рис.11. При анализе времени заживления язв с помощью «кривых выживаемости» Каплан-Майер и лог-ранк теста установлен лучший результат местного лечения при использовании изучаемого геля на область язвы относительно стандартной терапии в группе «плацебо» (р=0,018), рис. 12. Регрессионный анализ Кокса позволил установить, что местное применение бета-1,3/1,6-глюкана достоверно повышало шанс полного заживления язвенного дефекта в 2,78 раза (95%С1 1,12; 6,92), р=0,028 на любом отрезке времени процесса заживления. Полученные результаты подтвердили достоверный вклад исследуемого геля в виде увеличения скорости заживления язвы относительно применения геля «плацебо».
Вторичные конечные точки Вторичными конечными точками были: динамика уменьшения размеров трофической язвы от момента начала терапии до середины - 7-ая неделя и окончания лечебной фазы - 13-ая неделя, а также еженедельное уменьшение размеров язвы в группах сравнения.
Рассмотрим еженедельную динамику уменьшения размеров язвенных дефектов в группах сравнения. Была зарегистрирована динамика достоверного уменьшения длины язвы в группе исследуемого препарата в следующие периоды: с 5-ой по 6-ую, с 6-ой по 7-ую, с 9-ой по 10-ую, с 10-ой по 11-ую, с 11-ой по 12-ую и с 12-ой недели до окончания лечебной фазы к началу 13-ой недели (табл. 19, рис. 14). В группе «плацебо» размеры язвы в анализируемые периоды времени практически не изменились, а их небольшое уменьшение началось только к концу 12-ой недели.
При проведении парного сравнения уменьшения длины язвы внутри группы исследуемого препарата достоверное уменьшение наблюдалось в периоды с 1-ой по 7-ую недели лечения (Z=-3,69, р 0.001) и с 7-ой по 13-ую недели (Z=-2,13, р=0.033). В группе «плацебо» незначительное достоверное уменьшение длины язвы наблюдалось с 1-ой недели лечения по 7-ую (Z==-2,48, р=0,013), а в период с 7-ой по 13-ую неделю размеры язвы практически не изменялись (Z=-0,75, р=0,452).
Нами также была оценена длина язвы в обеих группах на момент начала, в середине и в конце лечения. При включении пациентов в исследование длина язвы в обеих группах достоверно не различалась (р=0,126), но более быстрое уменьшение размеров язвы к середине лечения (р=0,036) и к концу исследования (р=0,029) было достоверным только в группе исследуемого препарата (рис. 15). Рис. 15. Длины трофической язвы в период лечебной фазы в группах сравнения (1-ая, 7-ая и 13-ая неделя) При изучении динамики уменьшения ширины язвы в группах сравнения значимое и более быстрое уменьшение наблюдалось с 1-ой по 4-ю, с 5-ой по 7-ую и с 7-ой по 10-ую недели лечения в группе исследуемого препарата (р=0,042), рисунок 16. В группе плацебо ширина язвы снизилась незначительно к 3-ей неделе, а далее практически достоверной динамики не было до 12-ой недели.
При включении пациентов в исследование средние размеры ширины язвы в группах сравнения достоверно не различались (р=0,205). Также не было достоверной разницы между группами по степени уменьшения размеров язвы к середине периода лечебной фазы (р=0,064) и в конце исследования (р=0,053), но отмечалась статистическая тенденция более выраженного уменьшения ширины язвы в группе с исследуемого препарата, рисунок 17.
Похожие диссертации на Клинические и морфометрические предикторы заживления трофических язв нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом
![Роль систематического обучения пациентов в профилактике поздних сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4315/207912.png "Роль систематического обучения пациентов в профилактике поздних сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] Шувалова Ирина Геннадьевна")