Введение к работе
Актуальность исследования
Язвенный колит (ЯК) относится к одному из наиболее тяжелых заболеваний пищеварительного тракта вследствие хронического прогрессирующего течения, высокого риска осложнений и необходимости длительной ступенчатой терапии. Формирование заболевания обусловлено взаимодействием генетических, инфекционных, аллергических, пищевых, иммунологических факторов с развитием хронического иммуно-опосредованного воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки (Воробьев Г.И., Халиф И.Л., 2008).
Согласно эпидемиологическим данным между первыми симптомами заболевания и установлением диагноза часто проходит значительное время, что существенно затрудняет своевременность и правильность назначения адекватной терапии, способствует формированию рефрактерных к лечению форм язвенного колита и негативно сказывается на прогнозе заболевания (Talley N.J., 2007).
В последние годы особый интерес представляет исследование клинических, биохимических, эндоскопических и генетических маркеров, позволяющих наиболее полно оценить тяжесть заболевания и его прогноз для повышения эффективности терапии. Ряд зарубежных исследований и немногочисленные исследования в России по оценке генетического аспекта цитокинового ответа имеют противоречивые результаты и требуют дальнейшего изучения с учетом исследуемой популяции в региональном аспекте (Шумилов П.В., 2010, Валуйских Е.Ю.; 2012, . et al., 2009, . et al., 2009).
Поиск прогностических факторов течения заболевания и ответа на терапию важен для выбора тактики ведения пациента, своевременного назначения альтернативного лечения во избежание развития осложнений заболевания (Lakatos P.L., 2010).
Цель исследования
Выявить клинические и генетические факторы, ассоциированные с особенностями течения язвенного колита, для оптимизации курации больных.
Задачи:
-
Оценить ассоциации полиморфизмов генов, кодирующих синтез интерлейкина (IL) 12b A1188C, IL 17A G-197А, IL 17F T7488C, фактора некроза опухоли альфа (TNF ) G-308A, с клиническими, эндоскопическими признаками язвенного колита.
-
Оценить клинические факторы, ассоциированные с особенностями течения язвенного колита, в исследовании «случай-контроль».
-
На основании установленных клинических и генетических факторов, ассоциированных с особенностями течения заболевания, разработать алгоритм курации больных язвенным колитом.
Научная новизна
В исследовании «случай-контроль» установлены ассоциации полиморфизма гена, кодирующего синтез TNF G-308A, с дебютом заболевания в молодом возрасте, с повышенным риском формирования воспалительных полипов в первые 5 лет от дебюта заболевания, с развитием потребности в глюкокортикостероидах; полиморфизма гена IL 17F T7488C – с более распространенным поражением слизистой оболочки толстой кишки (левосторонняя и тотальная форма).
Выявлены клинические факторы (молодой возраст дебюта заболевания, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в анамнезе, активность заболевания в дебюте, осложненное течение в 1-й год анамнеза заболевания, потребность в глюкокортикостероидах (ГКС) в первую атаку, в первый год от дебюта заболевания, отсутствие эффективной терапии в первый год анамнеза, тотальное поражение слизистой оболочки толстой кишки, формирование воспалительных полипов в первые 5 лет от дебюта заболевания), ассоциированные с риском формирования неэффективности поддерживающей терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) у пациентов со средним и тяжелым течением обострений язвенного колита в анамнезе.
Практическая значимость
Оценка результатов генотипирования IL 17F T7488C, TNF G-308A, изучение клинических признаков позволили выявить факторы, ассоциированные с агрессивным течением язвенного колита.
Анализ полученных данных позволяет выделить группу риска по формированию неэффективности поддерживающей терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты среди пациентов со средним и тяжелым течением обострений язвенного колита в анамнезе. По материалам исследования для практического здравоохранения разработаны рекомендации по тактике ведения больных язвенным колитом для своевременного назначения системных иммуносупрессоров.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Полиморфизмы генов IL 17F T7488C, TNF G-308A ассоциированы с более агрессивным течением язвенного колита. Полиморфизм гена IL 17F T7488C ассоциирован с распространенными формами поражения слизистой оболочки толстой кишки (левосторонняя, тотальная форма); полиморфизм гена TNF G-308A – с дебютом заболевания в молодом возрасте, формированием воспалительных полипов в первые 5 лет от дебюта заболевания, с формированием потребности в терапии глюкокортикостероидами. Полиморфизмы генов IL 12b A1188C, IL 17A G-197А не ассоциированы с особенностями течения язвенного колита.
2. Клиническими факторами, ассоциированными с формированием неэффективности поддерживающей терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты у пациентов со средним и тяжелым течением обострений в анамнезе, являются: молодой возраст дебюта заболевания, прием нестероидных противовоспалительных препаратов в анамнезе, высокая и средняя активность заболевания в дебюте, потребность в глюкокортикостероидах в первую атаку, в первый год течения заболевания, отсутствие эффективной терапии в первый год от дебюта заболевания, тотальное поражение слизистой оболочки толстой кишки, формирование воспалительных полипов в первые 5 лет от дебюта заболевания.
Внедрение в клиническую практику
Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии с курсом профессиональных болезней ГБОУ ВПО
ОмГМА Минздрава России, в работе клиники ОмГМА, ФКУЗ «МСЧ МВД России по Омской области», ФГБУЗ «Западно-Сибирский медицинский центр ФМБА России», БУЗОО «Клинический медико-хирургический центр Министерства здравоохранения Омской области».
Публикации
По теме диссертации опубликованы 10 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертационных работ, 1 методические рекомендации регионального уровня.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на III научной конференции молодых ученых ОмГМА (Омск, 2011), на 17-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2011), на региональном съезде Международной гастроэнтерологической ассоциации совместно с 28-ой Турецкой гастроэнтерологической неделей (Анталия, 2011), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Омск, 2011, 2012).
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа напечатана на 137 страницах, иллюстрирована 38 таблицами, 16 рисунками. Библиографический указатель содержит 200 работ (50 источников на русском языке и 150 иностранных источников).
Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации
Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, предложена цель и задачи исследования, разработана методология его выполнения. Личное участие автора заключалось в клиническом обследовании пациентов, проведении генотипирования цитокинов, ведении медицинской документации, создании электронной базы данных. Лично автором проведена математическая обработка и статистический анализ всего клинического материала, проведена систематизация полученных результатов, сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы, практические рекомендации.
