Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Артериальная гипертензия: актуальные вопросы ведения пациентов (обзор литературы)
1.1. Распространенность артериальной гипертензии в современном обществе 12
1.2. Особенности течения артериальной гипертензии у женщин 13
1.3. Диагностика артериальной гипертензии 17
1.4. Современная тактика ведения пациентов с артериальной гипертензией
1.4.1. Традиционные подходы к лечению артериальной гипертензии 19
1.4.2 Проблемы антигипертензивной терапии 23
1.5. Психологические особенности пациентов, страдающих АГ 27
1.6. Современный взгляд на применение биологически активных добавок 31
1.7. Применение субстратов энергетического обмена у больных артериальной гипертензией 33
Глава II. Материалы и методы исследования
П. 1. Дизайн исследования 36
П.2. Материал исследования 39
П.З. Методы исследования
П.3.1. Тесты-опросники, примененные в исследовании 44
П.3.2. Физикальные пробы 47
П.3.3. Методы функциональной диагностики, примененные в исследовании 47
П.3.4. Лабораторные анализы, примененные в исследовании 50
Глава III. Результаты собственных исследований и их обсуждение
III. 1. Оценка влияния приема тестируемых препаратов на показатели суточного мониторирования артериального давления пациентов, находившихся под наблюдением
III. 1.1. Оценка влияния приема альфа-кетоглутаровой и изолимонной кислот на среднесуточное АД пациентов, находившихся
под наблюдением 52
III. 1.2. Оценка влияния приема тестируемых препаратов на максимальное АД пациентов, находившихся под наблюдением 56
III. 1.3. Оценка влияния приема Б АД на минимальное АД пациентов, находившихся под наблюдением 61
111.2. Оценка влияния приема препаратов изолимонной или альфа-кетоглутаровой кислот на качество жизни пациентов, находившихся под наблюдением (по опроснику «Индекс качества жизни больных сердечной недостаточностью») 63
111.3. Оценка субъективных эффектов применения изолимонной и альфа-кетоглутаровой кислот
III. 3.1 Оценка влияния приема Б АД на актуальную и личностную тревожность пациентов, находившихся под наблюдением
(по опроснику Спилбергера-Ханина) 66
III.3.2 Оценка влияния приема тестируемых препаратов на показатели «Самочувствие», «Активность» и «Настроение» пациентов, находившихся под наблюдением (по опроснику САН) 70
4. Оценка влияния приема изолимонной и альфа-кетоглутаровой кислот на объективные физикальные тесты
4.1. Оценка влияния приема тестируемых препаратов на индекс Кердо пациентов, находившихся под наблюдением 72
4.2. Оценка влияния приема тестируемых препаратов на частоту пульса в покое пациентов, находившихся под наблюдением
4.3. Оценка влияния приема тестируемых препаратов на артериальное давление пациентов, находившихся под наблюдением по данным анализа
дневников пациента 82
Ш.4.4. Оценка влияния приема БАД на индекс DASI пациентов, находившихся под наблюдением 91
Ш.4.5. Оценка влияния приема тестируемых препаратов на выраженности
симптомов хронической сердечной недостаточности пациентов, находившихся под наблюдением 93
111.5. Оценка влияния тестируемых препаратов на показатели электрокардиограммы пациентов, находившихся под наблюдением 96
111.6. Оценка влияния приема препаратов изолимонной и альфа-кетоглутаровой кислот на характеристики артериального давления и частоты сердечных сокращений пациентов, находившихся под наблюдением, оцениваемых велоэргометрическим тестом 98
111.7. Оценка влияния приема изолимонной и альфа-кетоглутаровой кислот на липидный профиль пациентов, находившихся под наблюдением 103
111.8. Оценка влияния приема тестируемых препаратов на глюкозу сыворотки крови пациентов, находившихся под наблюдением 105
111.9. Оценка переносимости изолимонной и альфа-кетоглутаровой кислот 106
Заключение 107
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список литературы
- Традиционные подходы к лечению артериальной гипертензии
- Тесты-опросники, примененные в исследовании
- Оценка влияния приема Б АД на минимальное АД пациентов, находившихся под наблюдением
- Оценка влияния приема тестируемых препаратов на частоту пульса в покое пациентов, находившихся под наблюдением
Традиционные подходы к лечению артериальной гипертензии
Эпидемиология, клиническое течение, реакция на лечение и исход эссенциальной артериальной гипертензии могут отличаться у мужчин и женщин. Артериальной гипертензии у женщин уделялось значительно меньше внимания по сравнению с мужчинами. В настоящее время интерес к этой проблеме существенно возрос [4, 46, 67]. Так, на протяжении последних десятилетий XX века в развитых странах отмечалась тенденция к снижению смертности от сердечнососудистых заболеваний у мужчин, в то время как у женщин, напротив, возросли показатели заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца и осложнений артериальной гипертензии [16, 116,133].
С возрастом АД повышается как у мужчин, так и у женщин. [40] До возникновения периода менопаузы артериальная гипертензия у женщин встречается реже, чем у мужчин. Это может быть следствием более низкого объема крови и меньшей ее вязкости вследствие менструаций или более высоких уровней эстрогенов, оказывающих сосудорасширяющее действие. С наступлением менопаузы резко возрастает частота развития артериальной гипертензии.
Роль менопаузы как фактора риска определяется угасанием функции яичников и развитием дефицита женских половых гормонов, чему сопутствует комплексная вегетативная, гормональная и гуморальная перестройка организма. Результаты исследований свидетельствуют о том, что распространенность АГ у женщин значительно возрастает именно после наступления менопаузы [100, 138].
Практически каждая женщина проводит треть своей жизни в состоянии менопаузы и дефицита половых гормонов [83]. Следует учесть, что естественная менопауза наступает обычно в возрасте 45-55 лет (в среднем в 48,2 года), то есть в период наибольшей социальной активности женщины, накопившей определенный жизненный и творческий опыт. Наступление менопаузы у достаточно большого числа женщин сопровождается возникновением многообразных вазомоторных, нервно-психических и эндокринно-обменных нарушений, ухудшающих качество жизни[109, 139].
В настоящее время исследователи уделяют повышенное внимание изучению влияния менопаузы на развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Статистически значимое увеличение частоты гипертонической болезни возникает у женщин после 50 лет и в дальнейшем существенно превосходит таковую в мужской популяции. В российских и зарубежных исследованиях доказано, что женщины с выраженными вегетативными расстройствами в период климакса (приливы, сердцебиение, потливость) впоследствии часто страдают гипертонической болезнью и различной сердечно-сосудистой патологией [122]. По статистике, около 40% женщин России страдает той или иной формой АГ.
Возникающая АГ у женщин данной группы характеризуется некоторыми особенностями [149]. У значительного числа пациенток повышена чувствительность к хлористому натрию и при избыточном его употреблении возможно появление или усиление отечности лица и рук (у 55%), значимо увеличивается уровень артериального давления (у 31%). Артериальной гипертензии у женщин в постменопазальном периоде достаточно часто сопутствует с повышенная масса тела. Весьма характерны инсулинорезистентность периферических тканей и гиперинсулинемия, которые являются патогенетической основой метаболического сердечнососудистого синдрома: артериальной гипертонии, ожирения, инсулинонезависимого сахарного диабета и дислипидемии. Также, у женщин в периоде постменопаузы, особенно при наличии АГ, чаще встречаются признаки гипертрофии миокарда левого желудочка в сравнении с мужчинами той же возрастной группы [17, 76, 78].
При наступлении менопаузы отмечается понижение уровня женских половых гормонов - эстрогенов и прогестерона, играющих важную роль в регуляции тонуса сосудов и контроле уровня АД. Эстрогены взаимодействуют с находящимися в сосудах специфическми рецепторами половых гормонов и оказывают антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки сосудистой стенки, снижая баким образом выработкую коллагена данными клетками. Влияние эстрогенов может приводить к кратковременному расширению сосудов эндотелиальным и эндотелиально независимыми способами. Эти быстрые эффекты осуществляются благодаря влиянию на оксид азота и на ионные каналы
Известен факт влияния прогестерона на тонус артериол, аналогичный действию антагонистов медленных кальциевых каналов. Также, данный гормон оказывает снижющее действие на реабсорбцию натрия путем воспроизведения антиальдостеронового эффекта на уровне почечных канальцев, то есть, по сути обладает антиминералокортикоидным свойством [64, 124].
Тесты-опросники, примененные в исследовании
Обычно БАД характеризуют как композицию натуральных или идентичных натуральным биологически активных веществ, предназначенных для непосредственного приема с пищей или введения в состав пищевых продуктов с целью обогащения пищевого рациона [94]. Эти вещества способны влиять на физиологические процессы организма человека.
Часто реклама производителей представлена в ярком, запоминающимся для потребителей виде, а форма выпуска и упаковка у многих БАД лучше, чем у ряда зарегистрированных лекарственных средств, в связи с чем, до 30% от объема продаж аптек составляют именно БАДы. Как правило, согласно этикеткам в их составе много ингредиентов из лекарственных растений, что позволяет применять данные парафармацевтические препараты, практически при всех известных болезнях [34].
БАД, более относящиеся к пищевым продуктам, чем к лекарственным средствам, и, как правило, приобретаются больными без рекомендации врача Добавки могут использоваться длительно и бесконтрольно. При этом не учитываются противопоказания к применению и последствия взаимодействия входящих компонентов друг с другом и другими лекарствами. В ряд препаратов входят малоизученные ингредиенты, влияние которых на организм человека непредсказуемо. По условиям производства, порядку регистрации, особенностям реализации БАД не являются лекарствами, а по рекламной информации - по эффективности превосходят фармпрепараты [6].
По данным социологического опроса, проведенного Всероссийским центром изучения общественного мнения в 2012 году, наибольшую осведомленность о БАДах имеют женщины (41%). 23% россиян с той или иной частотой принимает БАДы. Около11% опрошенных употребляет добавки только при ухудшении здоровья, сезонно принимают БАДы 5% респондентов. Только 2% опрошенных лиц принимают данные препараты регулярно. Мужчины реже говорят об употреблении БАДов (15%), тогда как женщины - в 30%. С возрастом опрошенные чаще принимают добавки (возрастной группе старше 45 лет 25% человек хотя бы однажды их применяли). Уровень потребления биологически активных добавок в крупных городах выше, чем в малых.
Таким образом, на современном фармакологическом рынке широко представлены парафармацевтические средства - БАД. Заявленные положительные эффекты подавляющего большинства данных препаратов не подтверждены данными клинических исследований, проведенными в соответствии с международными принципами надлежащей клинической практики («Good Clinical Practice»). На ряду с этим не стоит забывать о реальном воздействии на организм человека (как положительном, так и отрицательном) определенных компонентов, входящих в состав парафармацевтических препаратов.
Наряду с БАД, не имеющими клинического подтверждения качества, существуют и разрабатываются научно обоснованные вещества с лабораторно подтвержденной эффективностью [34]. К ним, в частности, относятся препараты на основе субстратов энергетического обмена (СЭО) -разновидность парафармацевтических БАД, в состав которых входят вещества, играющие основную роль в энергетическом обмене клетки -янтарная кислота, также альфа-кетоглутаровая, фумаровая, изолимонная и другие кислоты, входящие в цикл Кребса [54].
Экспериментальными работами, выполненными под руководством Е.И. Маевского, показаны различные эффекты экзогенных СЭО на уровне митохондрий [30], клеток, тканей [24, 53, 54] и целостного организма [45, 55, 73]. Общность основных реакций и механизмов энергетического обмена в клетках различных тканей человека и животных позволяют осуществлять достаточно универсальную и мягкую регуляцию функций практически всех систем и организма в целом через воздействие на интенсивность и направленность процессов энергетического обмена [44]. Эффективность такого рода регуляции физиологического состояния организма бывает неожиданно высокой. Очевидно, это связано еще и с тем, что нейроэндокринная система обладает особенно высокой чувствительностью к субстратам и метаболитам энергетического обмена [8].
Под действием субстратов энергетического обмена улучшается работа кардиоваскулярной системы, как на центральном, так и на периферическом участках. Данный эффект объясняется увеличением полноты расслабления миокарда во время диастолы и улучшением венозного оттока. За счет этого повышаются адаптивные способности сердечно-сосудистой системы [35, 74, 92,118].
Обнаружение в 2004 г. взаимодействия СЭО (в частности янтарной и альфа-кетоглутаровой кислот) с орфановыми рецепторами артериальных сосудов подтвердило «гормоноподобную» роль малых (не субстратных) количеств СЭО, попадающих в кровоток либо в результате активации гипоксического и анаэробного метаболизма, либо при повреждении митохондрий, либо после введения в организм экзогенных субстратов энергетического обмена, в частности в составе БАД и/или лекарственных препаратов [30, 42, 53].
Данные эффекты позволили предположить возможность применения СЭО для стабилизации гемодинамики у пациентов с артериальной гипертензией.
Доказанное влияние на процессы возбуждения и торможения в ЦНС, позволили предположить влияние СЭО в клинических условиях на субъективное самочувствие пациентов, в том числе и на уровень актуальной и личностной тревожности.
Несмотря на наличие экспериментального и клинического материала, плацебо-контролируемых исследований по применению альфа-кетоглутаровой и изолимонной кислот, до настоящего времени не было выполнено в соответствии с требованиями доказательной медицины.
Оценка влияния приема Б АД на минимальное АД пациентов, находившихся под наблюдением
Исходное среднесуточное ДАД, как и соответствующий показатель САД, оказалось в основных группах несколько выше, по сравнению с контролем (р 0,05) (табл. 7). После курса приема тестируемых препаратов межгрупповые различия уменьшились. Тенденция к снижению среднесуточного ДАД была выражена в обеих основных группах (в основной группе 1: с 85,8±9,5 до 80,4±8,9 мм.рт.ст., р=0,15; в основной группе 2 с 83,2±10,2 до 77,4±9,4 мм.рт.ст., p=0,12) и отсутствовала в контрольной (с 79,2±9,9 до 79,7 ±7,5 мм.рт.ст., р=0,63).
Исходное среднее дневное ДАД в обеих основных группах было несколько выше, по сравнению с контролем (р 0,05). В ходе исследования эти межгрупповые различия существенно уменьшились. При наличии тенденции к снижению среднедневного ДАД в основных группах (в основной группеї: с 88,5±12,6 до 83,0±9,3 мм.рт.ст., р=0,17; в основной группе 2: с 84,5±11,1 до 76,6±8,6 мм.рт.ст., р=0,15), в контроле показатель оставался без изменений (79,7 ±10,8 - 82,1 ±8,5 мм.рт.ст., р=0,9). Средние ночные значения ДАД первой основной и контрольной групп в динамике исследования существенно не изменялись. Во второй основной группе наблюдалось статистически достоверное снижение среднего значения ДАД в течение ночи (с 79,3±13,3 до 67,7±11,4 мм.рт.ст., р=0,02).
, применение изолимонной кислоты в комплексном лечении больных АГ оказывает снижающее действие на среднее ДАД в ночной период. Также имеется тенденция к снижению уровней среднесуточных САД и ДАД за счет дневного компонента у пациентов, получавших препарат, содержащий кетоглутаровую кислоту. III. 1.2. Оценка влияния приема тестируемых препаратов на максимальное АД пациентов, находившихся под наблюдением
Максимальное суточное САД было изначально более высоким у пациентов второй основной группы (табл. 8). В динамике исследования показатель имел тенденцию к снижению во всех группах наблюдения (основная группа 1: 190,5±32,4 - 172,4±25,1 мм.рт.ст., р=0,38; основная группа 2: 220,0±35,3 - 177,8±31,4 мм.рт.ст., р=0,1 по t-тесту для несвязанных случаев).
Максимальное дневное и ночное САД в динамике исследования не претерпевало статистически значимых изменений, имея тенденцию к снижению во всех группах наблюдения. Наиболее значимое снижение этих показателей было отмечено во второй основной группе. Статистически значимых межгрупповых различий в контрольных точках не установлено. курса лечения Изначально максимальное ДАД, как и САД, было несколько выше у пациентов второй основной группы (табл. 9). Максимальное суточное ДАД практически не изменялось в динамике исследования в первой основной (с 122,3±29,6 до 121,3±23,5 мм.рт.ст., р=0,57), имело тенденцию к снижению в контрольной (с 127,8±31,7 до 112,2±21,9 мм.рт.ст., р=0,07) во второй основной группе (с 125,7±14,3 до 110,1±15,3 мм.рт.ст., р=0,06).
Показатели максимального дневного ДАД статистически незначимо снижались во всех группах наблюдения, без существенных межгрупповых различий. Отмечена тенденция к снижению максимального дневного ДАД у пациентов второй основной и контрольной групп (со 123,1±33,1 до 119,2±25,3 мм.рт.ст., р=0,09 и с 119,4±31,4 до 112,2±21,9 мм.рт.ст., р=0,16 соответственно).
На клиническом примере проиллюстрируем полученный эффект. Больная М., 46 лет из группы Ol. Диагноз: Артериальная гипертензия II степени, II стадии, риск III ст. Гипертрофия левого желудочка. Дислипидемия. ХСН ПА ст. II функционального класса. Анамнез заболевания: отмечает повышение АД около 6 лет. Принимает энап в суточной дозе 20 мг, конкор 5 мг/сут., торвакард 20 мг/сут. Жалобы на периодическую головную боль, головокружение, мелькание «мушек перед глазами», одышку при умеренной физической нагрузке. При осмотре: небольшие отеки голеней, расширение границ сердца влево до левой среднеключичной линии, тоны сердца приглушены, ритмичные, акцент второго тона над аортой, АД на обеих руках 156/93 мм.рт.ст., пульс 73 уд. в мин. У пациентки отмечены высокие показатели ЛТ и AT до приема альфа-кетоглутаровой кислоты - 72 и 68 баллов соответственно. Через десять дней приема БАД показатели тревожности снизились до 57 и 55 баллов соответственно. Результаты по тесту САН: изначально получены средние значения «Самочувствие», «Активность» и «Настроение» (4,6; 4,2 и 5,0 баллов соответственно). После окончания приема тестируемого препарата отмечался рост показателей по разделам «Самочувствие», «Активность» и «Настроение» (5,9, 6,3 и 5,8 баллов соответственно). Исходно уровень КЖ составил 7 баллов (средний результат), по окончании приема БАД КЖ возросло на 1 балл. Пульс в ходе исследования значимо не изменялся, оставаясь в пределах 71-68 ударов в мин. На фоне приема препарата АД в покое снизилось со 155/95 до 140/75 мм.рт.ст. Индекс Кердо вырос с 0,19 до 0,23. Индекс DASI в динамике исследования вырос с 30 до 34. Выраженность симптомов сердечной недостаточности снизилась с 17 до 13 баллов. При ЭКГ исследовании выявлены гипертрофия левого желудочка, диффузные изменения миокарда. Изменений ЭКГ в динамике не было. Среднесуточное САД и ДАД в ходе исследования снизились со 160 до 148 мм.рт.ст. и с 102 до 87 мм.рт.ст. соответственно, в том и другом случае преимущественно за счет ночных компонентов. Было отмечено значительное снижение максимального уровня ДАД: со 115 до 88 мм.рт.ст. Максимальные значения САД, а также минимальные значения САД и ДАД значимо не изменялись. Лабораторные тесты: в липидном спектре выявлено уменьшение ОХ с 6,74 до 5,87 ммоль/л, ТГ с 1,79 до 1,12 ммоль/л, ЛПНП с 2,55 до 2,34 ммоль/л, бета-липопротеидов с 4,12 до 3,78 ммоль/л, динамики ЛПОНП и ЛПВП отмечено не было. Исходный уровень глюкозы плазмы крови 4,2 ммоль/л, по окончанию исследования 4,1 ммоль/л.
Заключение: Включение в комплексное лечение больной АГ альфа-кетоглутаровой кислоты сопровождалось снижением исходно высокого уровня максимального ДАД, среднесуточных САД и ДАД, на фоне улучшения общего самочувствия. Показатели объективного и субъективного состояния и большинства лабораторных анализов имели тенденцию к улучшению.
Оценка влияния приема тестируемых препаратов на частоту пульса в покое пациентов, находившихся под наблюдением
В подтверждение снижения пульса в покое у пациентов второй основной группы приводим следующее клиническое наблюдение:
Больная Ф., 53 лет из группы 02. Диагноз: Артериальная гипертензия II степени, III стадии, риск IV. Гипертрофия левого желудочка. ХСН ПА ст. II функционального класса. Сахарный диабет II типа, в стадии компенсации. Анамнез заболевания: отмечает повышение АД около 9 лет, сахарный диабет в течение 6 лет. Принимает энап в суточной дозе 20 мг, амлодипин 10 мг/сут. Жалобы на периодическую головную боль, головокружение, мелькание «мушек перед глазами», шум в ушах, одышку при умеренной физической нагрузке. При осмотре: пастозность на голенях, расширение границ сердца влево до среднеключичной линии, тоны сердца приглушены, ритмичные, акцент второго тона над аортой, АД на обеих руках 162/101 мм.рт.ст., пульс 74 уд. мин. Исходно уровень ЛТ составляла 62 балла, через десять дней приема тестируемого препарата показатель снизился до 55 баллов. Уровень AT снизился с 59 и 48 баллов. Значения показателей теста САН в ходе исследования возросли: «Самочувствие» с 4.9 до 5,3 баллов, «Активность» с 3,9 до 4.8 баллов и «НастроениЗ с 5,3 до 5,6 баллов. Уровень КЖ практически не изменился: 6 баллов в начале и 5 баллов в конце исследования. Была отмечена значимое снижение частоты пульса в динамике наблюдения с 78 до 65 ударов в мин.. Индекс Кердо вырос с 0,12 до 0,29. Индекс DASI вырос с 30 до 35. Выраженность симптомов сердечной недостаточности незначительно снизилась с 20 до 18 баллов. При ЭКГ исследовании выявлены признаки гипертрофии левого желудочка. Динамики при ЭКГ в ходе исследовании не отмечено. Среднесуточное САД и ДАД снизились с 145 до 130 мм.рт.ст. и с 93 до 80 мм.рт.ст. соответственно, в том и другом случае преимущественно за счет дневных компонентов. Минимальные и максимальные значения САД и ДАД значимо не изменялись. Лабораторно: в липидном обмене отмечено незначительное увеличение общего холестерина с 5,02 до 5, 14 ммоль/л, триглицеридов с 1,26 до 1,4 ммоль/л, ЛІІШІ с 2,66 до 2,79 ммоль/л, бета-липопротеидов с 4,56 до 4,88 ммоль/л и ЛПОНП с 0,56 до 0,81 ммоль/л, динамики ЛПВП отмечено не было. Исходный уровень глюкозы плазмы крови 6,5 ммоль/л, по окончанию исследования 6,6 ммоль/л.
Заключение: Применение тестируемого препарата в течение 10 дней у больных АГ приводит к урежению пульса в покое и улучшение субъективных показателей.
Как следует из результатов исследования, включение в комплексную терапию АГ препарата, содержащего изолимонную кислоту приводит к снижению уровня пульса в покое (отрицательный хронотропный эффект). В настоящем исследовании не удалось получить доказательств влияния на уровень пульс приема БАД с кетоглутаровой кислотой. Нами отмечена тенденция к учащению пульса при включении в лечение АГ десятидневного курса приема кетоглутаровой кислоты. III. 4.3. Оценка влияния приема тестируемых препаратов на артериальное давление пациентов, находившихся под наблюдением по данным анализа дневников пациента
Мы проанализировали влияние препаратов изолимонной и альфа-кетоглутаровой кислот на уровни систолического и диастолического артериального давления (АД) по данным дневников пациента. Пациенты вели специально разработанные дневники, в которые ежедневно вносили данные измерения АД и пульса (самостоятельное измерение данных показателей).
Динамика АД - как САД, так и ДАД - у пациентов, находившихся под наблюдением, представлена в табл. 14-17. Для расчетов использованы данные первого и заключительного врачебных осмотров (за день до назначения тестируемого препарата или плацебо и на следующий день после окончания приема препарата - контрольные точки 1 и 12 соответственно) и дневников пациентов (самостоятельное измерение АД в покое в 1-10 дни приема препарата - контрольные точки 2-11 соответственно).
Исходный уровень САД у пациентов основной группы 1 составил 144±17 мм.рт.ст. Назначение альфа-кетоглутаровой кислоты привело к статистически значимому снижению показателя до 135±19 мм.рт.ст. р=0,02; (таб. 19, рис. 8).
Во второй основной группе в ходе исследования наблюдалось снижение САД с 143±15 до 129±17 мм.рт.ст. р=0,05, как и в первой основной (таб. 20, рис. 9). В контрольной группе также отмечалось уменьшение САД -с 141±12 до 134±12мм.рт.ст., р=0,02; (15, рис. 10).
