Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Роль иммунных нарушений в патогенезе инсулинзависимого и инсулиннезависимого сахарного диабета 12
1.2. Состояние клеточного и гуморального иммунитета при инсулинзависимом и иисулиннезависимом сахарном диабете 15
1.3. Продукция провоспал ител ьных цитокинов при инсулинзависимом и иисулиннезависимом сахарном диабете 20
1.4. Нарушение регуляции корецепторных молекул при сахарном диабете 26
1.5. Апоптоз при сахарном диабете 28
1.6. Патогенетические подходы к применению системной энзимотерапии в лечении больных сахарным диабетом 30
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 35
2.2. Методы исследования 41
Глава 3. Функциональное состояние некоторых звеньев иммунитета у больных различными типами сахарного диабета инсулинзависимый сахарный диабет
3.1. Показатели клеточного и гуморального иммунитета
3.2. Изменение продукции некоторых провоспалительных цитокинов инсулиннезависимый сахарный диабет
3.3. Функциональное состояние клеточного и гуморального иммунитета 58
3.4. Продукция некоторых провоспалительных цитокинов 62
Глава 4. Влияние системной энзимотерапии на клинико иммунологические показатели у больных сахарным диабетом
4.1. Влияние системной энзимотерапии на клинические проявления сахарного диабета 67
4.2. Изменение уровней инсулина, с-пептида и микроальбуминурии у больных сахарным диабетом на фоне традиционного лечения и в сочетании с системной энзимотерапией 70
Инсулинзависимый сахарный диабет
4.3. Изменение клеточного и гуморального иммунитета на фоне стандартного лечения и в сочетании с системной энзимотерапией 73
4.4. Изменение продукции цитокинов мононуклеарами периферической крови на фоне стандартного лечения и в сочетании с системной энзимотерапией инсулиннезависимый сахарный диабет
4.5. Изменение клеточного и гуморального иммунитета на фоне стандартного лечения и в сочетании с системной энзимотерапией 80
4.6. Продукция цитокинов мононуклеарами периферической крови на фоне стандартного лечения и в сочетании с системной энзимотерапией 84
Заключение 87
Выводы 100
Практические рекомендации 102
Список литературы
- Продукция провоспал ител ьных цитокинов при инсулинзависимом и иисулиннезависимом сахарном диабете
- Методы исследования
- Изменение продукции некоторых провоспалительных цитокинов инсулиннезависимый сахарный диабет
- Изменение клеточного и гуморального иммунитета на фоне стандартного лечения и в сочетании с системной энзимотерапией
Продукция провоспал ител ьных цитокинов при инсулинзависимом и иисулиннезависимом сахарном диабете
Следует отметить, что в отношении субпопуляционного состава лимфоцитов при ИЗСД мнение исследователей остается неоднозначным. Существует точка зрения, что изменения клеточного звена иммунитета при ИЗСД имеют большее значение, чем дисрегуляция гуморального звена иммунной системы. В большинстве случаев, на всех этапах заболевания выявляется дисбаланс субпопуляций Т-лимфоцитов, а также изменение их функциональной активности [29]. По мнению ПИ. Шишко (1993), при ИЗСД отмечается волнообразное изменение иммунологических показателей с течением заболевания. Так, в ранние сроки диабета идет активация клеточного и гуморального звеньев иммунитета, в последующем - изменения иммунной системы нивелируются, а через 10-15 лет развивается иммуносупрессия [4,60,63].
Некоторые авторы утверждают, что развитие ИЗСД характеризуется смещением соотношения CD4/CD8-лимфоцитов в сторону Т-хелперов [1, 16, 29]. В то же время, с увеличением длительности диабета смещение регуляторного индекса происходит в сторону С08+-клеток. Обращает на себя внимание тот факт, что на фоне спонтанной ремиссии ИЗСД происходит нормализация содержания общих Т- и В-лимфоцитов, а также ЕКК, CD4+ и С08+-клеток [56]. Авторы полагают, что выраженность нарушений иммунной системы зависит от стадии заболевания, состояния компенсации углеводного обмена, антигенных свойств вводимого инсулина.
Анализируя субпопуляции лимфоцитов периферической крови у больных ИЗСД в начальный период заболевания, ПИ. Шишко и соавт. (1991) отмечают, что количество CD4+ и CD8+-mieTOK может варьировать в широких пределах [61]. Снижение активности Т-хелперов 2 типа авторы объясняют повышенным образованием иммунных комплексов, способных нарушать функцию CD8+-mieroK, а также метаболическими нарушениями, выявляемыми в дебюте сахарного диабета. Следует отметить, что снижение активности и числа Т-супрессоров обнаруживается примерно у 20% здоровых родственников первой степени родства больных ИЗСД.
В.А.Галенок и Е.А.Жук (1995) отмечают количественные и качественные изменения субклассов Т-лимфоцитов при ИЗСД [10, 12, 13]. Так, в результате сниженной экспрессии на моноцитах антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости снижается активность Т-хелперов 2 типа и одновременно увеличивается содержание активированных Т-лимфоцитов и Т-хелперов [1, 21]. Повышение уровня HLADR+ в периферической крови авторы расценивают как критерий неблагоприятного течения болезни. Особенно эти изменения оказались значимыми при наличии у больных диабетической микроангиопатии.
По мнению Е.В.Крюковой и соавт. (2000), с увеличением длительности ИЗСД (2-5 лет) большинство показателей клеточного иммунитета у больных приближается к нормальному уровню, а при длительности заболевания более 15 лет - отмечается их снижение [29]. Нарушения в Т-клеточном звене иммунитета у больных сахарным диабетом авторы связывают с развитием гипергликемического синдрома, тканевой гипоксии, образованием продуктов перекисного окисления липидов и повреждением клеточных мембран
По данным Р.И.Хаитова, ИИ.Дедова и соавт. (1992), с переходом к инсулинопотребности при ИНСД в крови больных появляются DR+-лимфоциты, что, по мнению большинства исследователей, служит дифференциально-диагностическим критерием между инсулиннезависимой и инсулинзависимой стадиями СД [1, 8,10,108]. По данным И И Дедова и соавт. (1993), у большинства больных ИЗСД уровень IgA и IgM обычно повышен, а концентрация IgG имеет тенденцию к снижению. Повышение уровня IgA и IgM в группе больных с длительно текущим сахарным диабетом 1 типа авторами рассматривается в качестве одного из возможных компенсаторных механизмов поддержания гомеостаза или как один из результатов постоянной антигеннной стимуляции. На ранних этапах развития ИЗСД, напротив, отмечается достоверное увеличение содержания в крови IgG и IgM при менее значимом повышении концентрации IgA [16].
Согласно данным В.А.Галенок и Е.А.Жук (1997), у больных ИЗСД наблюдается достоверное повышение только концентрации IgG, при этом наибольший его рост выявлялся в дебюте заболевания, что сочеталось с быстрыми темпами снижения уровня с-пептида в сыворотке крови и увеличением потребности в инсулине. Максимальное же увеличение содержания IgG авторы отметили у пациентов ИЗСД при развитии ангиопатий. Снижение концентрации IgA часто сочеталось с тяжестью клинических проявлений, а избыточная его продукция коррелировала с формированием сосудистых осложнений. Что касается содержания IgM у пациентов ИЗСД, то его повышение также коррелировало с прогрессированием микроангиопатий [13].
Инсулиннезависимый сахарный диабет
В отличие от ИЗСД, при ИНСД, по мнению большинства исследователей, изменения клеточного звена иммунитета отсутствуют или остаются незначительными, при этом, иммунные нарушения рассматриваются как второстепенные [10, 16]. В ряде работ было показано, что у больных ИНСД наблюдаются изменения преимущественно в гуморальном звене иммунитета, что связано с формированием различных антител [1, 8]. Данные о содержании иммуноглобулинов различных классов при ИНСД противоречивы. В частности, отмечается снижение уровня сывороточного IgM у больных сахарным диабетом 2 типа, что, по предположению авторов, вызывает повышенную восприимчивость таких больных к различным инфекциям [16]. В работе Н.С.Асфандияровой и соавт. (1998), уровни IgG и IgM в группе больных не отличались от нормальных показателей, а уровень IgA был значительно выше [1]. В то же время, Е.В.Васильева (1986) указывает на селективный дефицит IgA в сыворотке крови у больных ИНСД [8].
При изучении субпопуляционного состава лимфоцитов у больных ИНСД было обнаружено лишь незначительное увеличение количества зрелых В-лимфоцитов [56]. В других работах не было выявлено каких-либо значительных изменений в составе основных субпопуляций лимфоцитов периферической крови у больных ИНСД по сравнению со здоровыми донорами [162]. Ряд авторов считает, что, независимо от генеза и особенностей течения ИНСД, количество Т-лимфоцитов не отличается от такового у здоровых людей, но снижается активность моноцитов и полиморфноядерных лейкоцитов [8,10,60].
Известно, что при СД отмечается повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), которые представляют собой соединение эндогенного инсулина с антителами к нему, антигены поджелудочной железы, островковых клеток, а также гликозилированные липопротеиды, ассоциированные с инсулином и специфическими антителами. Такие иммунные комплексы способны проникать в интиму и более глубокие слои сосудистой стенки, вызывая в месте внедрения воспалительную реакцию с участием клеточного и гуморального звеньев иммунитета [21]. Отмечено, что повышение уровня ЦИК у больных с диабетической ретинопатией, нефропатией не зависело от типа СД и не коррелировало с компенсацией СД, остаточной секрецией инсулина, течением и продолжительностью болезни [18].
Методы исследования
Выделенные в стерильных условиях на градиенте плотности Lymphoprep (Sigma), р= 1,077, мононуклеариые клетки в концентрации 2х106/мл культивировали в течение 24 часов при 37С и 5%С02 в 96-луночных планшетах в объеме 100 мкл на лунку. Для культивирования использовали среду RPMI с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки и 80 мкг/мл гентамицина. Мононуклеары культивировали как без (спонтанная продукция), так и в присутствии индуктора (стимулированная продукция) - 20 мкл 0,005% раствора продигиозана, ЛПС-содержащего препарата для ФНО или ИЛ-lp В пробы без индуктора добавляли по 100 мкл полной среды RPMI, в пробы с продигиозаном - по 80 мкл среды. Все пробы ставили в триплетах. Супернатанты клеток после завершения культивирования отсасывали с помощью пипетки и исследовали на наличие цитокинов.
Для определение уровня цитокинов методом иммуноферментного анализа (ИФА) использовали тест-системы, разработанные в ГосНИИОЧБ (Санкт-Петербург) и производимые фирмой "Протеиновый контур" (Санкт-Петербург). Алгоритм проведения анализа при определении как ФНО-а, так и ИЛ-ір, одинаков.
Реакция, проводилась в 96-луночных плоскодонных планшетах с моноклональными антителами (к ФНО-а или ИЛ-lp). Для получения калибровочной кривой в ячейки планшета вносились стандарты ФНО-а или ИЛ-lp по 100 мкл, разведенные в соответствующем буфере. В оставшиеся ячейки вносили исследуемые образцы по 100 мкл. Инкубировали стандарты и образцы в течение 1 часа при 37С. По окончании инкубации планшеты промывали трехкратно промывочным буфером. Затем, инкубировали с поливалентными антителами - "вторыми" антителами (они закрывают "сэндвич" антиген-антитело и являются, в свою очередь, антигеном для третьего вида антител, конъюгированных с пероксидазой хрена). Антитела разводили согласно инструкции, вносили по 100 мкл на лунку и инкубировали 45 мин при 37С, после чего трижды отмывали.
Инкубация с "третьими антителами (конъюгатом стрептавидина с пероксидазой хрена) проводилась так же, как с предыдущими антителами. Инкубация с раствором субстрата для проявления окраски проводилась согласно инструкции. После окончания инкубации реакцию останавливали добавлением 50 мкл р-ра серной кислоты и определяли оптическую плотность на автоматическом спектрофотометре ("ридере") при длине волны 450 нм. После построения калибровочной кривой по стандартам рассчитывали концентрацию цитокинов в исследуемых образцах. Исследование уровня инсулина и с-пептида в сыворотке крови Определение инсулина и с-пептида в сыворотке крови проводилось с помощью тест-систем -Kit DSL-1600 (для инсулина) и Kit DSL-7000 (для с-пептида) производства США. В основе радиоиммунологического метода лежит количественное определение с-пептида и инсулина на основе конкуренции между радиоактивным и нерадиоактивным антигеном за фиксированное количество связывающих антител. Количество лабильного инсулина или с-пептида связывается с антителами обратно пропорционально концентрации присутствующего нелабильного инсулина или с-пептида. В набор для определения с-пептида входят несколько реагентов различной концентрации от 0,033 до 6,66 нмоль/л. Разделение свободного и связанного антигена достигается с помощью двойных систем антител. В наборе DSL-1600 используются свиные антитела к человеческому инсулину. Определение инсулина проводится в пределах от 3 до 69 мкЕД/мл и подсчитывается по формуле. [сыворотка]=0,91 [плазма] + 0,70 г2=0,98; р 0.0001 Перекрестно-реагирующий с-пептид в антисыворотке измеряется как коэффициент концентрации с-пептида к концентрации реактивного пептида в 50% связывания при 0 нг/мл стандарта. Чувствительность метода - 0,1%.
Исследование микроальбуминурии
Исследование микроальбуминурии проводилось набором реагентов «Ольвекс Диагностикум» для определения альбумина в моче методом гетерогенного твердофазного одностадийного конкурентного рецепторного анализа. В основе метода лежит принцип конкуренции альбумина анализируемого образца с меченым пероксидазой альбумином за альбуминовый рецептор, иммобилизованный на поверхности полистиролового планшета. Выявление образовавшегося комплекса альбумин-рецептор и альбумина проводится с помощью ферментативной реакции с перекисью водорода и хромогеном. Интенсивность развивающейся в процессе реакции окраски обратно пропорциональна концентрации альбумина в исследуемом образце. В часть лунок планшета вносили по 50 мкл стандартных разведений альбумина, в другую часть - по 50 мкл исследуемых проб мочи. В рабочие лунки вносили по 50 мкл конъюгата, состоящего из человеческого альбумина, меченого пероксидазой, и фосфатного буферного раствора. После инкубации в течение часа отмывали планшет 3-кратным добавлением 150 мкл фосфатного буфера в рабочие лунки, туда же добавляли 100 мкл субстратного раствора и вновь инкубировали в темноте 40 мин. После чего останавливали реакцию добавлением в рабочие лунки 50 мкл серной кислоты и измеряли оптическую плотность при длине волны 450 нм с помощью многоканального фотометра. Содержимое лунки с контролем рецептора должно приобретать интенсивно желтое окрашивание. Интенсивность окрашивания в лунках с калибровочными разведениями альбумина должна нарастать по мере уменьшения концентрации альбумина. Количественная оценка результатов проводилась методом построения калибровочной кривой.
Изменение продукции некоторых провоспалительных цитокинов инсулиннезависимый сахарный диабет
Известно, что провоспалительные цитокины, в том числе ИЛ-1(3 и ФНО-а, участвуют в патогенезе ИНСД, способствуя развитию синдрома инсулинорезистентности, и повышение продукции данных цитокинов может подтверждать их участие в патогенезе этого заболевания [105,163,190,198].
Проведенный корреляционный анализ между содержанием некоторых иммунологических показателей и цитокинами показал наличие взаимосвязей между этими параметрами, тем самым, указывая на их совместное участие в развитии самого заболевания и его осложнений, а также позволил более полно характеризовать иммунный статус больных сахарным диабетом.
При ИЗСД обнаружены прямые корреляционные связи между уровнем спонтанной продукции ФНО-а и ИЛ-1р (г=+0,72; р 0,0001) в фазе декомпенсации и в фазе компенсации (г=+0,43; р 0,05). Прямая корреляционная связь установлена также между индуцированной продукцией данных цитокинов в фазе декомпенсации (г=+0,41; р 0,05) и компенсации ИЗСД (г=+0,61; р 0,001).
При ИНСД также обнаружены прямые корреляционные связи между спонтанной продукцией ФНО-а и ИЛ-1р (г=+0,60; р 0,05) и между индуцированной продукцией ФНО-а и индуцированной продукцией ИЛ-1р (г=-Ю,72; р 0,05) в фазе декомпенсации и компенсации углеводного обмена.
При ИЗСД и ИНСД спонтанная и индуцированая продукция ФНО-а и ИЛ-lp прямо коррелировала с уровнем средне- и низкомолекулярных ЦИК (г=+0,56; р 0,001), подтверждая, тем самым, наличие антигенного раздражителя, одним из которых может являться иммуновоспалительный процесс в сосудистой стенке при микроангиопатии у больных сахарным диабетом [3, 17,18,21,23,36,67,84].
Повышенное содержание клеток с рецепторами апоптоза CD95+ было выявлено у больных ИЗСД (26,4±3,6% при норме 11,8±1,6%) и у больных ИНСД (24,4±4,4% при норме 11,8±1,6%). При этом, их уровень положительно коррелировал с повышенной спонтанной продукцией ФНО-а (г=+0,67; р 0,05) и спонтанной продукцией ИЛ-1р (г=+0,65; р 0,05), что подтверждает участие данных цитокинов в процессах апоптоза. Известно, что ФНО-а и ИЛ-If) индуцируют процесс апоптоза в Р-клетках поджелудочной железы при развитии ИЗСД и его осложнений [10,38,69,99,156].
Индуцированная пролиферативная активность лимфоцитов в стадии декомпенсации увеличивалась при повышении спонтанной продукции исследуемых цитокинов: корреляционные связи с ФНО-а и ИЛ-lp составили соответственно (г=+0,60; р 0,01) и (г=+0,66; р 0,01). Это вполне закономерно, так как повышенная продукция провоспалительных цитокинов является маркером протекающего воспалительного процесса в организме. Повышенная готовность лимфоцитов отвечать на митоген также характеризует наличие постоянного раздражителя в виде антигенной стимуляции.
Содержание корецепторных молекул CD18+, CD28+, CD152+ обратно коррелировало с повышением спонтанной и индуцированной продукции ФНО-а и ИЛ-10 (г=-0,54; р 0,01); (г=-0,45; р 0,01); (г=-0,46; р 0,01), отражая, по-видимому, нарушение процессов межклеточного взаимодействия при имеющемся хроническом иммуновоспалительном процессе, что, в свою очередь, также способствует еще большему усугублению нарушенного иммунного ответа.
Таким образом, у больных ИЗСД и ИНСД отмечается повышение спонтанной продукции ФНО-а и RJI-1J3 мононуклеарми периферической крови по сравнению со здоровыми лицами, а также снижение индуцированной продукции данных цитокинов. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что при СД, независимо от его типа, наблюдаются признаки антигенной стимуляции с формированием воспалительного процесса. Источником повышенной спонтанной продукции провоспалительных цитокинов могут служить различные инициирующие факторы, в том числе и вирусная инфекция, запускающие процессы аутоиммунного поражения поджелудочной железы (инсулит) при ИЗСД или микроангиопатии при СД любого типа, учитывая формирование хронического иммуновоспалительного процесса в сосудистой стенке. Отсутствие способности иммунокомпетентных клеток адекватно реагировать на дополнительный стимул позволяет сделать вывод об истощении резервных возможностей мононуклеаров крови больных ИЗСД и ИНСД на фоне постоянной повышенной продукции этих цитокинов. Повышение спонтанной и снижение индуцированной продукции ФНО-а и ИЛ-1р мононуклеарами периферической крови у больных сахарным диабетом отражает нарушения в цитокиновом звене, что влияет на деятельность других клеток (в том числе клеток с рецепторами апоптоза, с рецепторами к ИЛ-2, корецепторных молекул) способность лимфоцитов к пролиферации, способствуя нарушению адекватного иммунного ответа и, возможно, снижению сопротивляемости к инфекционным заболеваниям.
Изменение клеточного и гуморального иммунитета на фоне стандартного лечения и в сочетании с системной энзимотерапией
Содержание среднемолекулярных иммунных комплексов было повышено в фазе декомпенсации (155,8±20,6 усл.ед.) и снижалось при компенсации углеводного обмена (85,0±19,0 усл.ед. при норме 32,7±2,5 усл.ед). Содержание низкомолекулярных ЦИК оставалось повышенным как в фазе декомпенсации (278,6±20,5 усл.ед), так и в фазе компенсации заболевания (224,0±37,2 усл.ед. норма 116,0±13,6 усл.ед.) Аналогичные изменения были обнаружены нами ранее у больных ИЗСД. Уровень основных классов иммуноглобулинов G, А и М был сопоставим по сравнению с нормальными значениями независимо от фазы компенсации.
Изучение функциональной активности лимфоидных клеток у больных ИНСД в тесте бластной трансформации показало, что для этой группы больных также, как и при ИЗСД, характерно повышение пролиферативной способности клеток. Значимых отличий в спонтанной пролиферации лимфоцитов у больных ИНСД не выявлено.
При исследовании продукции ФНО-а и ИЛ-lfi у больных ИНСД также, как и при ИЗСД, нами было отмечено значимое повышение спонтанной продукции ФНО-а (85,3±12,7 пг/мл при норме 20,0±0,5 пг/мл) и ИЛ-1р (38,6±5,4 пг/мл при норме 19,5±0,5 пг/мл). Индуцированная продукция ФНО-а и ИЛ-1 р также как и при ИЗСД, оказалась достоверно сниженной и составила соответственно 264,7±90,3 пг/мл (норма 1099,5±178,2 пг/мл) и 173,0±47,0 пг/мл (нормальные значения 764,5±94,9 пг/мл).
Спонтанная и индуцированная продукция данных цитокинов не менялась в зависимое і и от компенсации углеводного обмена, как и при ИЗСД.
Проведенный корреляционный анализ между содержанием некоторых иммунологических показателей и цитокинами показал наличие взаимосвязей между этими параметрами, тем самым, указывая на их совместное участие в развитии заболевания и осложнений, а также позволил более полно характеризовать иммунный статус больных сахарным диабетом.
При ИЗСД обнаружены прямые корреляционные связи между уровнем спонтанной продукции ФНО-а и ИЛ-1(3 в фазе декомпенсации (г=+0,72; р 0,0001) и компенсации углеводного обмена (г=+0,43; р 0,05), а также между индуцированной продукцией данных цитокинов.
При ИНСД также обнаружены прямые корреляционные связи между спонтанной продукцией ФНО-а и ИЛ-1(3 (г=+0,60; р 0,05) и между индуцированной продукцией ФНО-а и ИЛ-13 (г=+0,72; р 0,05) в фазе декомпенсации и компенсации углеводного обмена. Подобные взаимосвязи между ИЛ-1р и ФНО-а подтверждают синергичность действия этих провоспалительных цитокинов и, по-видимому, их совместное участие в патогенезе заболевания, развитии осложнений.
При ИЗСД и ИНСД спонтанная и индуцированая продукция ФНО-а и ИЛ-1(3 прямо коррелировала с уровнем средне- и низкомолекулярных ЦИК (г+0,56; р 0,001), подтверждая, тем самым, наличие антигенного раздражителя, а также аутоиммунного воспалительного процесса при СД, одним из которых может являться микроангиопатия [3, 17, 18, 21, 23, 36, 67, 841.
Повышенный уровень клеток с рецепторами апоптоза (CD95+) у больных ИЗСД и ИНСД положительно коррелировал с повышенной спонтанной продукцией ФНО-а (г=+0,67; р 0,05) и спонтанной продукцией ИЛ-1(3 (г=+0,65; р 0,05), что подтверждает участие данных цитокинов в процессах апоптоза, так как известно, что провоспалительные цитокины (ФНО-а и ИЛ-1Э) являются индукторами апоптоза в (3-клетках поджелудочной железы при развитии ИЗСД и его осложнений [10, 38, 69, 99]. Индуцированная пролиферативная активность лимфоцитов в фазе декомпенсации увеличивалась при повышении спонтанной продукции исследуемых цитокинов: корреляционные связи с ФНО-а составили соответственно (г=+0,60; р 0,01), с ИЛ-13 - (г=+0,66; р 0,01). Повышенная продукция провоспалительных цитокинов является маркером протекающего воспалительного процесса в организме. Повышенная готовность лимфоцитов отвечать на митоген также характеризует наличие постоянного раздражителя в виде антигенной стимуляции.
Содержание корецепторных молекул CD 18, CD28, CD 152 обратно коррелировало с повышением спонтанной и индуцированной продукции ФНО-а и ИЛ-ір (г=-0,54; р 0,01); (г=-0,45; р 0,01); (г=-0,46; р 0,01), отражая, по-видимому, нарушение процессов межклеточного взаимодействия при имеющемся хроническом иммуновоспалительном процессе, что, в свою очередь, также способствует еще большему усугублению нарушенного иммунного ответа.
Полученные результаты позволяют сделать вывод, что при СД независимо от его типа отмечается наличие активного иммуно-воспалительного процесса, который усугубляется состоянием гипергликемии и характеризуется повышением продукции провоспалительных цитокинов, циркулирующих иммунных комплексов, активированных клеток, повышением способности лимфоцитов к пролиферации и снижением уровня корецепторных молекул, отвечающих за межклеточное взаимодействие, а также повышенной готовностью клеток к апоптозу
