Гормональные, метаболические и молекулярно-генетические аспекты синдрома пубертатной гиперандрогении у девочек [Электронный ресурс] Панфилова Екатерина Валериевна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА I Обзор литературы 11

1. Физиологические особенности секреции лндрогенов в организме девочки в различные возрастные периоды 12

1.1 Секреция андрогенов надпочечниками у девочек долубертатиого возраста 12

1.1.1. Физиология надпочечников 12

1.1.2. Гормональные изменения в период адренархе 13

1.1.3. Регуляция секреции андрогенов надпочечников в период адренархе. 14 1.1.4 Физиологическая роль адренархе 16

2. Синдром гиперандрогении у девочек 19

2.1 Неклассические формы дефицита 21-гидроксилазы 20

2.2 Преждевременное адренархе 22

2.2.1. Понятие преждевременного адренархе 22

2.2.2 Гормональные и метаболические изменения у девочек с преждевременным адренархе 23

2.2.3 Отдаленные последствия преждевременного адренархе 24

2.3.1 Трудности диагностики СПЯ у девочек-подростков 25

2.3.2 Отдаленные последствия синдрома поликистозпых яичников 28

3. Роль инсулинорезистентности в формировании гиперандрогении 29

3.1. Понятие пубертатной инсулинорезистентпости 29

3.2 Теории, объясняющие сочетание инсулинорезистентности и

гипераидро гении 31

4. Генетические маркеры гиперандрогении у девочек 34

4.1 Гены, регулирующие биосинтез, транспорт, действие андрогснов 35

4.3 Другие гены и геномные варианты 41

ГЛАВА II Материалы и методы исследования 43

1. Клиническая характеристика больных 43

2. Гормональные методы исследования 44

3. Определение чувствительности к инсулину и инсулиносекреторной функции поджелудочной железы 45

4. Ультразвуковое исследование 46

5. Молекулярно-генетический анализ 46

6. Статистическая обработкам анализ результатов 48

ГЛАВА III Результаты и их обсуждение 49

1. Оценка роли неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников в развитии гиперандрогении у девочек 50

2.Оценка адреналовой, овариальной секреции и гонадотроиной функции у девочек с гииерандрогенией 59

3.Оценка влияния преждевременного адренархе на течение пубертата и рост у девочек с пубертатной гииерандрогенией 69

4.0ценка чувствительности к инсулину и характера секреции инсулина в ответ на внутривенный тест с глюкозой у девочек с гиперандрогенией 72

5.Оценка роли генетических факторов в развитии инсулинорезистентности у девочек с гиперандрогенией 80

Полиморфизм генов субстрата инсулинового рецептора-1 в кодоне 972 и субстрата инсулинового рецептора-2 в кодоне 1057 80

Полиморфизм Gly972Argn reueIRS-1 80

Полиморфизм Glyl057Asp в гене IRS-2 1 84

INSVNTR ...87

6.Оценка диагностической значимости различных характеристик в диагностике СПЯ у девочек-подростков... 90

Заключение 95

Выводы 99

Практические рекомендации ; 100

Список литературы.

• Секреция андрогенов надпочечниками у девочек долубертатиого возраста
• Неклассические формы дефицита 21-гидроксилазы
• Клиническая характеристика больных
• Оценка роли неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников в развитии гиперандрогении у девочек

Введение к работе

Актуальность темы исследования.

Преждевременное адренархе и пубертатная гиперандрогеиия являются актуальной проблемой детской эндокринологии. Это связано с высокой распространенностью данных состояний и с тем, что эти больные представляет собой группу риска по развитию в последующем нарушений в репродуктивной сфере, а также таким заболеваниям как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, дислипидемии.

Механизмы развития преждевременного адренархе, пубертатной гиперандрогении в настоящее время являются предметом дискуссий. Преждевременное адреиархс и пубертатная гиперандрогеиия - гетерогенные по своему патогенезу состояния. Одной из причин гиперандрогении у девочек может являться неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников. Наиболее распространенным вариантом врожденной дисфункции коры надпочечников является дефицит 21-гидроксилазы (НК2ЮН). В настоящее время отсутствуют четкие диагностические гормональные критерии НК2ЮН, что приводит к гипердиагностике этой формы заболевания у девочек-подростков и женщин с гиперандрогенией и неоправданному назначению им глюкокортикоидной терапии.

В последние годы было показано, что в основе развития преждевременного адренархе и пубертатной гиперандрогении может лежать повышение функциональной активности 17,20-лиазы как в надпочечниках, так и в яичниках. Однако неясным остается вопрос о том, что является пусковым механизмом активации 17,20-лиазы. В эксперименте было показано, что таким фактором может являться инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1.

В исследованиях на взрослой популяции было выявлено, что у 50 % женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников

обнаруживается инсулинорезистентностью. Исследования на детской популяции носят единичный характер. По данным литературы среди девочек-подростков с гиперандрогениеи, имевших в анамнезе преждевременное адрснархе, инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия отмечается в 38 % случаен. Предполагается, что эти изменения связаны с нарушением фосфорилирования инсулинового рецептора.

В настоящее время уделяется большое внимание изучению генетических
факторов в развитии гиперапдрогении. Учитывая высокую распространенность
нарушений углеводного обмена у пациенток с гиперандрогениеи, представляет
интерес изучение генов, ответственных за формирование

инсулинорезистентности. Показана связь полиморфизма генов субстрата инсулинового рецептора-1 и 2 (IRS-1,2) с развитием инсулинорезистентности у женщин с гиперандрогениеи. Кроме того, получены данные, что полиморфизм гена INS VNTR ассоциирован с низкой массой при рождении, постнатальным феноменом наверстывания роста и последующей гшіеринсулинемией у девочек с гиперандрогениеи.

Таким образом, представляет интерес изучение гормональных и метаболических изменений на детской популяции, поскольку их ранняя диагностика и коррекция позволит предупредить развитие серьезных репродуктивных нарушений, а также таких заболеваний как сахарный диабет, ожирение и ИБС.

Цель настоящей работы. Оценка роли клинических, гормональных, метаболических и молекулярно-генетических показателей и диагностике гиперандрогении у девочек.

В задачи исследования входило:

6. Оценить характер стероидной секреции надпочечников на основе результатов пробы с синтетическим аналогом АКТГ (Синактен-депо) у девочек с гиперандрогенией.

7. Провести ДНК-диагностику возможных мутаций гена CYP21 (при подозрении на неклассическую форму 21-гидроксилазной недостаточности).

8. Оценить характер гонадотропной функции и стероидной секреции яичников на основе результатов пробы с синтетическим аналогом люлиберина (Бусерелин) у девочек с гиперандрогенией.

9. Оценить характер периферического метаболизма стероидов на основе результатов уровня секс-стероид-связывающего глобулина.

10. Оценить влияние преждевременного адрепархе на течение пубертата и показатели роста у девочек с гиперандрогенией.

11. Оценить чувствительность к инсулину на основании тощаковых индексов инсулинорезистентности у девочек с гиперандрогенией.

12. Оценить характер секреции инсулина на основе результатов внутривенного теста с глюкозой у девочек с гиперандрогенией.

13. Оценить роль полиморфизма генов IRS-1, IRS-2 и INS VNTR в развитии нарушений углеводного обмена у девочек с гиперандрогенией.

Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная оценка структуры гиперандрогении у девочек. Определена частота неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицит 21-гидроксилазы) у девочек с гиперандрогенией. Проведено сопоставление клинических, гормональных и молекулярно-генетических признаков данного заболевания. На основании функциональных тестов с Сипактеном и

Бусерелиыом определены источники андрогеновой секреции у девочек с гиперандрогенией. Определена частота нарушений углеводного обмена у девочек с преждевременным адренархе и пубертатной гиперандрогенией. Получены данные о взаимосвязи инсулинорезистентности и гиперандрогении у девочек с преждевременным адренархе и пубертатной гиперандрогенией. Проведен анализ генов, предрасполагающих к инсулинорезистентности: IRS-1, IRS-2 INS VNTR. Показана высокая частота встречаемости полиморфизма гена IRS-I (Gly972Arg) и INS VNT (І/І) у девочек с преждевременным адренархе и пубертатной гиперандрогенией. Доказана взаимосвязь полиморфизма ren&IRS-I с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией.

Практическая значимость. Полученные данные показали, что гормональными маркерами неклассической формы врожденной дисфункцией коры надпочечников является повышение базального уровня 17а-гидроксипрогестерона (170ЫП) более 20 нмоль/л. Для уточнения диагноза необходимо проведение молскулярно-генетического исследования для выявления мутаций в гене CYP21, характерных для неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников. Девочки с преждевременным адренархе требуют наблюдения в период пубертата, т.к. доказана высокая частота встречаемости пубертатной гиперандрогении у девочек с преждевременным адренархе. Определение уровня инсулина и глюкозы должно быть включено в алгоритм обследования девочек с гиперандрогенией с целью выявления и коррекции инсулинорезистентности.

Реализация работы и ее апробация. Изданы методические рекомендации по диагностике и лечению синдрома гиперандрогении у девочек-подростков. Основные результаты исследования, изложенные в диссертации,

были доложены на ежегодной конференции молодых ученых (Москва, ГУ ЭНЦ РАМН, апрель 2005). Результаты работы внедрены в практику ГУ ЭНЦ РАМН, московского эндокринологического диспансера. Полученные результаты доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ЭНЦ РАМН 29 декабря 2005. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 119

страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами и 15
рисунками. Работа состоит из следующих разделов: оглавление, введение, обзор
литературных данных, материалы и методы исследования, результаты
исследования и их обсуждение, заключение, выводы, практические
рекомендации и список литературы. Библиография содержит 13

отечественных и 157 зарубежных источника.

Секреция андрогенов надпочечниками у девочек долубертатиого возраста

Надпочечники начинают синтезировать ДГАС еще в период внутриутробного развития [4, 5]. Этот стероид является основным продуктом секреции фетального надпочечника, который начинает функционировать с 6-7 недели гестации. ДГАС является необходимым и единственным субстратом для биосинтеза плацентарного эстриола. К моменту рождения фетальная кора примерно в 10 раз больше коры взрослого человека, и ее вес составляет примерно 10 г. После рождения фетальная кора подвергается инволюции [97]. Остаточные участки фетальной зоны дают начало сетчатой зоне коры надпочечников. Функцию стероидогенеза начинает выполнять «взрослая» кора, которая уже имеет 3 зоны: пучковую, клубочковую и сетчатую. Однако стероидная секреция надпочечника ребенка оіраничена преимущественно синтезом глюко- и минералокортикоидов. Секреция ДГАС в течение первых месяцев жизни снижается до минимальных значений, В период с 5 до 8 лет отмечается увеличение сетчатой зоны надпочечников, что сопровождается повышением продукции андрогенов. Этот процесс получил название адренархе или «созревание» надпочечников. Феномен адренархе был впервые описан более 60 лет назад Talbot [145], который обнаружил увеличение экскреции 17-кетостероидов мочи у здоровых детей допубертатного возраста» Примерно в это же время Albright, обратив внимание, что у пациентов с дизгенезией гонад имеет место лобковое и аксиллярное оволосение, сделал вывод, что в период полового созревания надпочечники секретируют повышенное количество стероидов с андрогенпой активностью [15]. Это состояние было определено им как «адренархе». Появление лобкового оволосения (пубархе) в возрасте до 8 лет у девочек и до 9 лету мальчиков считается преждевременным [8].

Адренархе характеризуется нарастающим увеличением уровня ДГА5 ДГАС и А4 сыворотки крови [5, 26]. Эти изменения имеют место у девочек и мальчиков в возрасте 6-8 лет, т.е. примерно за 2 года до начала истинного пубертата (гонадархе) [20, 105]. При этом уровень кортизола остается неизменным [У2]. Кроме того, показано, что в период адренархе изменяется чувствительность Егадпочечников к АКТГ [92, 93]. В исследованиях с использованием стимулирующей пробы с АКТІ (Синактен) было показано, что уровень стероидов до и после введения Синактсна отличается в зависимости от пола и стадии пубертата. Масса тела также может влиять на реактивность надпочечников к стимуляции АКТГ, Показано, что у взрослых пациентов с ожирением отмечается повышенная чувствительность к АКТГ, а также нарушения клиренса 170НП, что может клинически проявляться умеренным повышением 170НП сыворотки крови [45]. Однако исследования на детской популяции с ожирением немногочисленны и носят противоречивый характер. Уровень ДГА сыворотки начинает повышаться в возрасте 6-8 лет. В дальнейшем наблюдается постепенное нарастание уровня ДГА с максимумом в возрасте 18-20 лет [47 5]. В этот период отмечается увеличение секреции 17-кетостероидов, в особенности дсзокси 19-стероидов. Д4А не всегда отражает надпочечниковую продукцию, т.к. этот гормон может образовываться как путем периферической конверсии ДГАС, так и непосредственно в гонадах. ДГА и, особенно, ДГАС являются маркерами надпочечниковой секреции андрогегюв. Уровень ДГАС более 1000 нмоль/л свидетельствует о начале адренархе [88].

В регуляции секреции андрогенов принимает участие множество экстра- и иктраадреналовых факторов [77]. К экстраадреналовым факторам могут быть отнесены пролактин, эстрогены, эпидермальный фактор роста, простагландини, ангиотензип, гормон роста, пшадотропипы, (ї-зндорфин и кортикогрогшн рилизинг-гормон. Однако ни одному из этих факторов не принадлежит ключевая роль. В последние годы уделяется большое внимание изучению интраадрсналовых механизмов регуляции синтеза андрогенов. Поскольку в период адренархе отмечается изменение реактивности надпочечников к воздействию АКТГ, было сделано предположение, что существуют интраадреналовые факторы, отвечающие за рост сетчатой зоны коры надпочечников и изменяющие активность ферментов стероидогенеза.

Неклассические формы дефицита 21-гидроксилазы

Клинически гиперандрогения у девочек может протекать в виде преждевременного адренархе - появление лобкового оволосения в возрасте до 8 лет и в виде пубертатной гиперандрогении - гирсутизма, acne vulgaris, жирной себореи, нарушений менструального цикла по типу олигоменореи [7]. Преждевременное адренархе и пубертатная гиперандрогения могут быть клиническими проявлениями таких заболеваний, как вирилизирующие опухоли надпочечников и яичникои, а также неклассических дефектов адрёналового стероидогеиеза. ДІЯ гиперандрогении опухолевого генеза характерно внезапное возникновение и быстрое прогрессирование симптомов, сопровождающееся ускорением темпов роста и костного созревания. При опухолях яичников тестостерон может быть повышен в 5-Ю раз и более, уровень ДГАС, 17а-гидроксипрогестерона (170НП), как правило, находится в пределах нормы. Для опухолей надпочечников характерны высокие показатели ДҐАС и Д4А при нормальном или слегка повышенном уровне тестостерона. Топическая диагностика проводится при помощи ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной и магнитно-резонансной томографии [8].

Диагностика неклассических дефектов надпочечникового стероидогеиеза представляет определенные сложности. Наиболее распространенной формой врожденной дисфункции коры надпочечников является недостаточность 21-гидроксилазы, фермента, необходимого для превращения ] 70НП в 11-дезокешшртизол. В основе заболевания лежит мутация в гене CYP21, кодирующем 21-гидроксилазу. В зависимости от клинических проявлений выделяют три формы этого заболевания [3, 9]. Сольтеряющая и простая вирильная формы объединяются в группу классических форм дефицита 21-гидроксилазы. Для них характерна практически полная потеря ферментативной активности, пренатальная и быстро прогрессирующая постнатальная вирилизация. Неклассическая форма 21-гидроксила ного дефицита (НК2ЮН) обусловлена частичной потерей ферментативной активности (от 20 до 60% от нормы) [136]. Найденные и изученные мутации CYP21 классифицируются по степени потери активности 21-гидроксилазы, генотип обычно коррелирует с фенотипом [7, 10, 157]. При НК210Н обнаружены точковыс мутации в гене CYP21 которые приводят к замене одной аминокислоты: V281L, P30L, P453S [160]. С наибольшей частотой, достигающей 3,7%, НК210Н встречается у европейских евреев Ашкенази, у которых преобладает мутация V281L [141] В японской популяции основной является мутация P30L [144].

ИК21GH наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому для появления заболевания мутация должна быть гомозиготной, т.е. присутствовать в обоих аллелях. Однако нередко встречается ситуация, когда мутация носит не гомозиготный, а сложный гетерозиготный характер («компаундная» мутация): разные аллели несут разные мутации, один — более легкую, другой - более тяжелую. При этом фенотип определяется менее поврежденным аллелсм [113]. Хотя имеются сообщения о более выраженных симптомах вирилизации у пациенток, имевших компаундную мутацию, содержащую в одном аллеле «тяжелую» мутацию. Возможно, что именно с этим связана вариабельность клинических проявлений НК210Н [43, 156], Клинические проявления НК2ЮН выражаются в достнатальной андрогенизации различной степени, развивающейся, как правило, в пре- и пубертатный период. Наиболее частый манифестный симптом НК2ЮН у детей - это раннее лобковое и аксиллярное оволосение (адренархе). У девочек-подростков и взрослых женщин НК210Н проявляется гирсутизмом. Возможно нарушение менструальной функции и формирование поликистоза яичников, что может приводить к бесплодию. Однако у 50% женщин с НК210Ы репродуктивная функция не нарушена [60]. Гормональным маркером НК210Н служит повышенный уровень 170НП - как базальный, так и стимулированный введением ЛКТТ. Однако в настоящее время отсутствуют четкие диагностические гормональные критерии диагноза НК2ЮІ1, что приводит к гипердиагностике этой формы заболевания у девочек подростков и женщин с гиперандрогенией и неоправданному назначению им глюкокортикоидной тсрапии.

Клиническая характеристика больных

В Институте детской эндокринологии за период с 2002-2005 год обследована 81 девочка с гиперапдрогенией с нормальной массой тела. Среди обследованных было 46 девочек с преждевременным адренархе (появление лобкового оволосения у девочек до 8 лет), средний возраст 7,4±0,8 лет (3,5-10) и 35 девочек с пубертатной гиперапдрогепией (гирсутизм, acne vulgaris, нарушения менструального цикла по типу олигомснореи), средний возраст 1 5,5-0,6 лет (12,2-17,5) (таблица 1),

У всех больных проводилось изучение анамнеза, включающее неонатальный анамнез, оценку последовательности появления вторичных половых признаков, анализ менструальной функции и длительность течения гиперандрогении. У всех девочек определялся индекс массы тела (ИМТ) по Брею: отношение массы тела (кг) к длине тела (м), возведенной в квадрат. Девочки с ИМТ 25 кг/м были исключены из исследования.

Гормональные исследования проводили в лаборатории гормонального анализа (заведующий - проф. Гончаров 1-1 .TL). Для оценки функции надпочечников определяли концентрации 17а-гидроксипрогестерона (170HJT), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГАС), тестостерона (Т), кортнзола сыворотки крови, как базальные, так и через 10 и 24 часа после стимуляции синтетическим аналогом АКТГ (Синактен-депо, компания «Novarlis Phanna S.A.», Швейцария). Уровень 170НП и ДГАС определяли иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов «DRG» США. Уровень Т и кортнзола определяли методом усиленной люминесценции с помощью автоматизированной системы «Vitros Есї» («Ortho-Clinical Diagnostics inc», Великобритания). С началом менархе определение уровня гормонов проводили па 5-7 день менструального никла. Для оценки функционального состояния яичников у девочек с пубертатной гиперапдрогепией определяли базальиый уровень 170ЫП сыворотки крови и через 24 часа после стимуляции аналогом лголиберина (Бусерелин, «Фарм Синтез», Россия). Оценку гонадотропной функции проводили при помощи определения базального уровня лютеипизирующего (ЛГ) и фолликулоешмулирующего (ФСГ) гормонов в сыворотке крови, а также после стимуляции аналогом ГпРГ. Концентрацию ЛГ и ФСГ определяли методом усиленной люминесценции с помощью автоматизированной системы «Vitros Eci» («Ortho-Clinical Diagnostics inc», Великобритания). Секс-стероид связывающий глобулин (СССГ) определяли методом флуоресценции, отсроченной во времени при помощи автоматизированной системы «Autodelfia Wallac».

Всем обследуемым проводилось исследование базального уровня инсулина (ИРИ) и глюкозы (ГЛК). Базалыше показатели уровня инсулина и глюкозы сопоставлялись с таковыми у здоровых детей (контрольная группа). Контрольную группу составили 42 здоровые девочки в возрасте 5,5-16 лет. Пациентки контрольной группы были распределены па подгруппы в зависимости от стадии полового развития по Таннеру, 15 девочек контрольной группы соответствовали 1-й стадии пубертата по Тапперу, 7 - 2-й, 6 3-й, 14 — 4-й. Поскольку базалызые показатели уровня инсулина у девочек 2-й и 3-й стадии пубертата отличались недостоверно, то они были объединены в одну подгруппу. У девочек с ПА и ПГА также проводился внутривенным глюкозотолерантныи тест с определением ИРИ и глюкозы. ИРИ определяли методом флуоресценции, отсроченной во времени при помощи автоматизированной системы «Autodelfia Walfac». Внутривенный глюкоз отол ер антый тест проводился но стандартной методике. Количество вводимой глгокозы определялись из расчета 0,5 г/кг массы, но не более 35 г. Глюкозу вводили внутривенно струйно в течение 3 минут. Уровень ГЛК и ИРИ определяли исходно за 4 минуты до начала введения глюкозы, а также на 1, 3, 5, 7, 10, 60 минуте после введения глюкозы. В ходе теста оценивали первую фазу секреции инсулина, определяющуюся как сумму концентрации ИРИ на 1-й и 3-ей минуте. Данные первой фазы секреции инсулина сопоставляли с перцептильными кривыми разработанными для различных стадий пубертата [97], Оценка состояния углеводного обмена проводилась при помощи индекса Саго и модели гомеостаза - Homeostasis Model Assessment (НОМА IR) [32, 101]. Индекс Саго - ГЛК плазмы натощак (ммоль/л) ИРИ плазмы натощак (мкЕд/мл). Показатели 0,33 указывают на наличие инсулинорезистентности. ЫОМАIR - ИРИ плазмы натощак ґмкЕд/мл) х ГЛК плазмы натощак (моль/л) 22,5. Между этими двумя формулами выявлена высокая степень обратной корреляционной зависимости (г=М),81).

Оценка роли неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников в развитии гиперандрогении у девочек

Высокая распространенность СПЯ среди женщин репродуктивного возраста, тяжелые последствия данного заболевания, приводящие к нарушению качества жизни, делают необходимым раннее выявление симптомов этой патологии уже в период пубертата. Именно в этом возрасте, возможна коррекция выявленных нарушений. Поэтому возникает вопрос о поиске универсальных диагностических маркеров СПЯ у подростков.

Мы провели комплексный анализ клинических,, гормональных, метаболических и молекулярно-генетических характеристик у 32 девочек с симптомами пубертатной гиперандрогений (таблица 14),

Для оценки значения, анамнестических данных в диагностике СПЯ у девочек-подростков мы использовали три характеристики, которые по данным литературы обладают . наибольшей значимостью в предрасположенности к данному заболеванию: наследственный фактор (наличие гиперандрогений у матери), внутриутробная задержка роста и наличие в анамнезе преждевременного адренархе [78];

Согласно нашим данным примерно у 34,3% девушек исследуемой группы симптомы гиперандрогений (гирсутизм, acne, олигоменорея) отмечались у матерей. Роль наследственных факторов в формировании гиперандрогений широко обсуждается в современной литературе. Согласно, зарубежным данным симптомы гиперандрогений встречаются у 31-67% матерей и 22-87% сестер женщин с СПЯ. Более того, показано, что в семьях женщин с СПЯ чаще выявляется нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет 2 типа [58]. . .

Низкая масса при рождении выявлена в 18,7% случаев. В настоящее время внутриутробная задержка роста рассматривается как фактор риска инсулинорсзистентности и, как следствие, гипертонической болезни, нарушения толерантности к глюкозе, гиперандрогений и СПЯ [80], Вопрос о том, является ли ЗВУР причиной комплекса метаболических нарушений или же следствием генетических нарушений, остается открытым. С одной стороны, к ЗВУР может приводить комплекс средовых факторов [58]. Метаболические нарушения у матери, такие как ожирение, вследствие неправильного питания могут способствовать формированию инсулиноре шстснтности, артериальной гипертонии, гиперрсактивности надпочечников во время беременности. Эти факторы могут вызвать фетоплацентарную недостаточность и, как следствие, ЗВУР. ЗВУР, в свою очередь, является фактором, предрасполагающим к ряду метаболических нарушений, С другой стороны, к формированию ЗВУР могут приводить генетические дефекты, которые способствуют развитию ИР. Примером может служить полиморфизм гена INS VNTR, Было показано, что полиморфизм 1/1 ассоциирован с низкой массой при рождении, повышенной инсулиновой секрецией и гиперандрогенией [52? 80], В нашем исследовании также выявлена повышенная частота носительства генотипа 1/1 по сравнению с группой контроля. Однако остается неясным вопрос, каким образом данный генотип предрасполагает к гиперандрогении и инсулинорезистептности.

Преждевременное адренархе выявлено у 56,2% обследуемых. Как и ЗВУР, преждевременное адренархе рассматривается как фактор риска гиперандрогении и инсулипорезистентности [78]. В современной литературе повышенная частота обнаружения низкой массы при рождении, преждевременного адренархе, инсулинорезистептности у девочек с ПГА объясняется наличием дефекта на уровне киназы, осуществляющей фосфорилирование серина цитохрома Р450с17 и фосфорилирование серина инсулинового рецептора. Первое приводит к усилению биосинтеза андрогенов и, следовательно, адренархе и последующей гиперандрогении, второе — к инсулинорезистентности [66, 168]. Поскольку инсулин является ключевым медиатором роста плода, то дефект то действия может приводить к ЗВУР. Однако эта гипотеза пока не нашла подтверждения, поскольку фермент, осуществляющий фосфорилирование серина цитохрома Р450с17 и инсулинового рецептора пока не найден.

Клинические симптомы гиперандрогении: гмрсутизм, acne и олигоменорея не являются специфичными и могут наблюдаться при гиперандрогении различной этиологии.

Ультразвуковое исследование яичников играет важную роль в диагностике СПЯ. Увеличение объема яичников более 8 мл, мелкокистозные изменения выявлены у 87,5% пациенток. Однако по данным литературы поликистозные изменения яичников могут обнаруживаться у 26% девочек-подростков [30],

Несмотря на то, что клинические признаки гиперандрогении отмечались у всех пациенток исследуемой группы, гормональные признаки гиперандрогении (повышение уровня тестостерона) выявлены в 53,1% случаев. Поэтому представляет интерес диагностическая значимость функциональных тестов: пробы с ГнРГ (Бусерелип) для определения функциональной овариальной гиперандрогении и пробы с АКТГ (Синактен-депо) для определения функциональной адреиаловой гиперандрогении. Гиперреактивность 170НП при стимуляции ГнРГ рассматривается как наиболее чувствительный маркер дисфункции тека-клеток яичников [25, 60]. Функциональная овариальная гиперандрогения выявлена у 40,6% пациенток общей группы. Функциональная адреиаловая гиперандрогения обнаружена в 9,3% случаев. Сочетанная овариально-адреналовая гиперандрогения выявлена в 6.,2% случаев. Гонадотропная дисфункция (нарушение соотношения ЛГ/ФСГ) обнаружена у 21,8% пациенток.

Похожие диссертации на Гормональные, метаболические и молекулярно-генетические аспекты синдрома пубертатной гиперандрогении у девочек [Электронный ресурс]

Ростовые и метаболические эффекты терапии рекомбинантным гормоном роста и половыми стероидами у девочек с синдромом Шерешевского-ТернераПанкратова Мария Станиславовна

Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдромаБирюкова Елена Валерьевна

Синдром диабетической стопы: клинические, морфологические, метаболические аспекты поражений мягких тканей и костных структур нижних конечностей у больных сахарным диабетом и терапевтические методы ихТокмакова Алла Юрьевна

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и синдром раздраженного кишечника у больных с невротическими и аффективными расстройствами (клинико-динамический и реабилитационный аспекты)Карташова Ирина Геннадьевна

Состояние вегетативного статуса и адаптационные возможности сердечно-сосудистой системы у девочек подростков с синдромом дисплазии соединительной тканиПавленко Марина Сергеевна

Оптимизация методов диагностики и лечения девочек с аппендикулярно-генитальным синдромомФатькина, Ольга Александровна

Физическое и половое развитие девочек, родившихся от матерей с синдромом поликистозных яичниковМардалейшвили, Игорь Георгиевич

Прогнозирование и профилактика нарушений репродуктивного здоровья девочек-подростков, рожденных женщинами с гипоталамическим синдромомЗуева Галина Павловна

Клинико-иммунологическая характеристика девочек с задержкой полового развития и влияние заместительной гормональной терапии на иммунную систему больных с синдромом Шерешевского - ТернераБуянова Галина Викторовна

Медико-биологические и социальные аспекты подготовки девочек-подростков к репродуктивной функцииХарченко, Елена Васильевна