Введение к работе
Актуальность темы исследования. Патология сердечно-сосудистой системы является одной из самых актуальных проблем современного здравоохранения, что обусловлено сохраняющимися на протяжении многих лет высокими показателями заболеваемости и смертности взрослого населения, как в Российской Федерации, так и во всем мире. [Braunwald E., 2010 г, Шальнова С.А., 2013 г.]. На сегодняшний день сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются причиной 50% смертей в развивающихся странах, причем около половины приходится на долю ишемической болезни сердца (ИБС) [Braunwald Е., 2010 г.]. В России в последние годы смертность от ССЗ составляет 56% [Карпов А.Ю., 2013 г.]. Кроме того, кардиоваскулярная патология имеет огромное социальное и экономическое значение. В России экономический ущерб от ССЗ в 2008-2009 гг. составил 3% от ВВП страны (более 1 трлн рублей), на сегодняшний день в нашей стране почти 10 млн. трудоспособного населения страдают ИБС [Шальнова С.А., 2013 г.]. По данным Фрамингамского исследования, острый инфаркт миокарда является клиническим дебютом ИБС у 52,2% мужчин и 36,1% женщин. Внедрение современных методов помощи больным с острым коронарным синдромом (ОКС), проведение активной первичной и вторичной профилактики привело к снижению смертности от ССЗ в развитых странах, однако в Российской Федерации данный показатель остается стабильно высоким. Для сравнения в США по данным 2008 года смертность от ССЗ составила 811,9 тыс. (32,3% в структуре общей смертности), в России этот показатель в 2009 году составил 1136,7 тыс. (56,5% в структуре общей смертности) [Шальнова С.А. с соавт., 2013 г.].
В Республике Карелия, несмотря на организацию работы сосудистых центров в 2009 г., смертность от ССЗ превышает общероссийскую. Для сравнения в РФ в 2013 году этот показатель составил 696,5 : 100 000 населения, в Карелии - 792,1 : 100 000 населения [Федеральная служба государственной статистики, 2013 г.]. Показатели госпитальной летальности остаются высокими, несмотря на модернизацию в РФ системы оказания медицинской помощи больным с ОКС, и составляют 7,8% при ОКС с подъемом сегмента ST и 5,2% при ОКС без подъема сегмента ST [Федеральный регистр больных с ОКС, 2013 г.].
Согласно существующим рекомендациям, тактика ведения пациентов,
переносящих ОКС, определяется на основании результатов стратификации риска
по специально разработанным шкалам. В Европе в настоящее время наиболее
распространенной является шкала GRACE, которая позволяет выделить группу
пациентов, имеющих высокий риск смерти или ОИМ в период госпитализации, а
также в течение последующих 6 месяцев. В ряде исследований
продемонстрирована высокая прогностическая ценность шкалы GRACE для пациентов, переносящих ОКС без подъема сегмента ST, в определении краткосрочного и долго срочного прогноза [Fox K.A. 2006 г., Tang E.W. 2007 г.], а также выявлена взаимосвязь риска по GRACE c вариантом поражения коронарного русла [Barbosa et al., 2012 г.]. В то же время, по мнению других авторов, риск по шкале GRACE не позволяет достоверно определить группу пациентов, угрожаемых по неблагоприятному исходу в остром и отдаленном периодах [Kim T.H. et al., 2011 г., Зыков М.В. с соавт., 2012 г.], а также не всегда
четко коррелирует с наличием коронарной анатомии высокого риска [Mahmood M. et al., 2013]. Таким образом, существующий на сегодняшний день принцип риск-стратификации, на котором основана тактика ведения пациентов с ОКС, вероятно, требует дальнейшего совершенствования. С целью повышения эффективности прогнозирования риска при ОКС как в России, так и за рубежом проводятся исследования, направленные на разработку альтернативных шкал, которые, по мнению авторов, позволят более точно определить индивидуальный риск неблагоприятного прогноза для пациента с ОКС [Kim H.K. et al., 2011 г., Зыков М.В. с соавт., 2012 г.]. Другим подходом является выявление факторов (уровень гликемии, оценка риска кровотечений и пр.), введение которых в существующие шкалы, могло бы повысить их прогностическую ценность [Nicolau J.C. et al., 2013 г.].
Так, одним из перспективных направлений по уточнению индивидуального риска
больных с ОКС является определение концентрации биомаркеров, роль которых в
патогенезе атеросклероза и атеротромбоза изучена в многочисленных
исследованиях и на сегодняшний день не вызывает сомнений [Nagesh C.M., 2010,
Robert H., 2007 г.]. Определение биомаркеров воспаления и эндотелиальной
дисфункции (вчСРБ, молекулы адгезии, матриксные металлопротеиназы,
неоптерин и пр.) используется с целью повышения эффективности определения
сердечно-сосудистого риска в рамках первичной профилактики. Помимо этого
получено большое количество данных о корреляции повышенного уровня
биомаркеров с тяжестью течения ОКС, риском развития осложнений, отдаленных
клинических последствий и неблагоприятного прогноза [James S.K., 2003 г.,
Nagesh C.M., 2010 г.]. Таким образом, определение маркеров эндотелиальной
дисфункции и активации атеротромбоза может быть использовано с целью
повышения эффективности риск-стратификации у пациентов, переносящих ОКС,
для оптимизации тактики ведения и повышения эффективности вторичной
профилактики, что в конечном итоге, приведет к снижению смертности. Однако
имеющихся на сегодняшний день данных по влиянию уровня биомаркеров на
тяжесть течения и прогноз у пациентов с ОКС недостаточно для внедрения в
рутинную клиническую практику, что обуславливает необходимость дальнейшего
изучения данной проблемы и актуальность проведенного исследования.
Степень разработанности темы исследования. Ценность определения риска
осложненного течения и неблагоприятного прогноза у пациентов с ОКС на
основании шкалы GRACE, применяемой в соответствии с существующими
рекомендациями в реальной клинической практике, доказана в многочисленных
исследованиях [Fox K.A. Et al., 2006 г., Tang E.W. 2007 г., Barbosa et al., 2012 г.],
однако у рядя авторов ее прогностическая значимость вызывает сомнения [Kim
T.H. et al., 2011 г., Зыков М.В. с соавт., 2012 г., Mahmood M. et al., 2013].
Альтернативой риск-стратификации с использованием шкал является оценка у
пациентов традиционных факторов СС риска, которые обычно определяют в
рамках первичной профилактики. Действительно, по данным национального
регистра Швеции и Великобритании, включающего более 500 тысяч пациентов с ОИМ, ряд традиционных факторов риска (ТФР) (курение, мужской пол, пожилой возраст, наличие АГ и СД) ассоциированы с осложненным течением заболевания и повышенным риском летального исхода в течение 30 дней. Сходные данные
получены и в российской популяции [Голофеевский В.Ю. с соавт., 2007 г.]. В то же время данные Федерального регистра больных с ОКС демонстрируют крайне высокую распространенность ТФР у пациентов с ОКС [Карпов А.Ю., 2013 г.], что ставит под сомнение возможность использования ТФР для стратификации риска развития осложнений и неблагоприятного исхода. В связи с этим изучается также ценность "новых" факторов, оценка которых у пациентов, переносящих ОКС, позволила бы повысить эффективность прогнозирования их индивидуального риска.
Повышение концентрации биомаркеров воспаления в сыворотке при осложненном течение ИБС продемонстрировано во многих исследованиях [Гайковая Л.Б. с соавт., 2009 г., Derhaschhnig U. et al., 2009 г., Nagesh C.M., 2010 г., Robert H., 2007 г.]. В то же время ряд исследователей полагают, что прогностическая ценность шкал для риск-стратификации у пациентов с ОКС выше, чем роль определения патобиологических маркеров [Fernandez-Berges D. et al., 2011]. Кроме того, установлено, что концентрации биомаркеров зависят от пола, возраста, расовой принадлежности [Robert H., 2007 г.], времени суток, в которое осуществляется забор крови [Dominguez-Rodriguez A. et al., 2009 г.], что определяет необходимость дальнейшего изучения прогностической ценности определения биомаркеров при ОКС, а также стандартизации их применения с целью определения риска развития осложнений и прогноза. Обозначенные проблемы определили цель исследования.
Цель исследования: оценить влияние традиционных факторов риска, клинических особенностей заболевания и уровней биомаркеров воспаления на частоту развития осложнений острого коронарного синдрома, риска повторных атеротромботических событий и отдаленный прогноз
Задачи исследования:
1. Оценка распространенности ТФР, особенностей клинического течения,
проводимой терапии и частоты развития осложнений у пациентов, переносящих
ОКС
2. Оценка влияния традиционных факторов риска, коморбидных состояний,
клинического течения заболевания и проводимой терапии на частоту развития
осложнений и отдаленный прогноз у пациентов, переносящих ОКС
3. Оценка возможностей шкалы GRACE для молодых пациентов,
переносящих ОКС без подъема сегмента ST, в прогнозировании тяжести
поражения коронарного русла
-
Оценка взаимосвязи уровня биомаркеров (вчСРБ, гомоцистеин, sICAM-1, sVCAM-1, sЕ-селектин, ММР-3, неоптерин, нитрат) с наличием ТФР у молодых пациентов, переносящих ОКС
-
Оценка динамики уровня биомаркеров (вчСРБ, гомоцистеин, sICAM-1, sVCAM-1, ММР-3, неоптерин, нитрат) у пациентов с ОКС в остром и отдаленном периодах
6. Оценка влияния уровня биомаркеров (вчСРБ, гомоцистеин, sICAM-1,
sVCAM-1, sЕ-селектин, ММР-3, неоптерин, нитрат) в отдаленном периоде ОКС на
частоту развития осложнений, повторных атеротромботических событий и
отдаленный прогноз у пациентов, переносящих ОКС
Научная новизна исследования
Продемонстрировано влияние ТФР и коморбидных состояний на частоту развития осложнений у пациентов, переносящих ОКС. Продемонстрирована взаимосвязь между повышенными концентрациями биомаркеров воспаления и наличием ряда ТФР у пациентов, переносящих ОКС. Выявлено отсутствие корреляции у пациентов в возрасте не старше 65 лет между степенью риска, определенного по шкале GRACE для больных с ОКС без подъема сегмента ST, и тяжестью поражения коронарного русла. Установлено влияние повышенного уровня биомаркеров на частоту развития осложнений ОКС, в том числе, жизнеугрожающих. Продемонстрировано возможное применений определения биомаркеров воспаления у пациентов с ОКС с целью повышения точности стратификации риска развития осложнений и неблагоприятного прогноза в дополнение к существующим шкалам.
Теоретическая и практическая значимость исследования
Результаты исследования явились основой для формирования рекомендаций по стратификации риска развития осложнений у пациентов, переносящих ОКС, на основании оценки ТФР и коморбидных состояний. Выявлена низкая специфичность шкалы GRACE в выявлении коронарной анатомии высокого риска у молодых пациентов. Обоснована необходимость определения биомаркеров воспаления у молодых пациентов с целью повышения точности стратификации риска развития осложнений и повторных атеротромботических событий.
Методология и методы исследования
В группу исследования вошли пациенты в возрасте не старше 65 лет, госпитализированные в ГБУЗ «Республиканская больница им. В.А. Баранова» (г. Петрозаводск) по поводу ОКС в период с 2009 по 2012 гг.
Критерии включения: наличие ОКС, возраст не старше 65 лет, подписанное информированное согласие на участии в исследовании. Критериями верификации ОКС являлись следующие:
Клиническая картина: развитие ангинозного приступа в покое и/или длительность ангинозного приступа более 20 минут и/или впервые возникшая стенокардия напряжения ФК 2-3 или прогрессирующая стенокардия (появление ангинозных приступов при нагрузках в пределах 3-4 ФК), ранняя постинфарктная стенокардия (в течение 14 суток после ОИМ)
ЭКГ-данные: элевация сегмента ST 0,2 мВ в отведениях V2-V3 у мужчин в возрасте 40 лет или 0,25 мВ у мужчин <40 лет или 0,25 мВ у женщин или новая элевация ST 0,1мВ в двух других последовательных отведениях, или впервые возникшая блокада левой ножки пучка Гиса, появление патологических зубцов Q, горизонтальная нисходящая депрессия ST более 0,05 мВ не менее чем в 2 смежных отведениях, инверсия зубца Т, сглаженность или псевдонормализация зубца Т
Данные ЭхоКГ: появление новых зон нарушения локальной сократимости
Повышения уровня тропонина, которое определялось при концентрации более 1,0 нг/мл, с последующим его снижением до нормальных значений.
Данных КАГ: Выявление стенозирующего атеросклероза коронарных артерий и/или интракоронарного тромбоза. Значимый стеноз определялся как сужение >50% диаметра просвета главной эпикардиальной артерии или ее первичных ветвей
Критерии исключения: наличие гемодинамически значимых клапанных пороков
ревматического генеза, наличие онкологической и онкогематологической
патологии в анамнезе, наличие хронического гепатита, аутоиммунных
заболеваний, острых и хронических воспалительных заболеваний.
Всем пациентам исследуемой группы была проведена оценка анамнеза, факторов
риска, коморбидных состояний, клинической картины, медикаментозной терапии,
осложнений, исходов и отдаленных последствий перенесенного ОКС.
В основную группу вошли пациенты в возрасте от 24 до 65 лет. В группе
исследования преобладали пациенты мужского пола (203 чел; 79,6%). Средний
возраст пациентов 52,3±7,04 лет. Характеристика пациентов основной группы
представлена в таблице 1.
Таблица 1 - Характеристика пациентов основной группы
Все пациенты были разделены на 2 группы на основании возраста: в первую группу вошли пациенты в возрасте не старше 50 лет, во вторую - пациенты в возрасте от 51 до 65 лет (рисунок 1).
Всего в 1-ю группу было включено 62 пациента мужского пола в возрасте от 24 до 50 лет (средний возраст 43,98±4,73), во 2-ю группу вошли 193 пациента в возрасте от 51 до 65 лет (средний возраст 54,97±5,83): мужчины - 141 (73,1%), женщины – 52 (26,9%).
Изменение вчСРБ, sVCAM-1,
sICAM-1, sЕ-селектина,
неоптерина, гомоцистеина,
нитрата в остром и отдаленном периодах
Рисунок 1 - Дизайн исследования
Во всех случаях было проведено стандартное клиническое обследование, включающее сбор жалоб, анамнеза, оценку объективного статуса.
У всех обследованных была выполнена оценка распространенности следующих ТФР: пол, возраст, дислипидемия (ДЛП), артериальная гипертензия (АГ), отягощенная по ИБС наследственность, абдоминальное ожирение.
Дислипидемия. Определение показателей липидного спектра было выполнено в лаборатории ГБУЗ «Республиканская больница им. В.А.Баранова». Дислипидемия определялась как любое из следующего: повышение уровня общего холестерина выше 4,0 ммоль/л, ЛПНП выше 1.8 ммоль/л, ТГ более 1.7 ммоль/л, снижение уровня ЛПВП менее 1.0 ммоль/л (для мужчин) или менее 1.2 ммоль/л (для женщин).
Артериальная гипертензия. Под АГ понималось повышение АД свыше 140/90 мм рт. ст. или постоянный прием гипотензивных препаратов. Абдоминальное ожирение диагностировалось при объеме талии (ОТ) более 94 см у мужчин, более 80 см у женщин. Также учитывался анамнез курения (по данным личного опроса пациентов) и наличие отягощенной по сердечно-сосудистой патологии наследственности (раннее начало ИБС у ближайших родственников: <55 лет у мужчин, <65 лет у женщин).
Кроме того, была проведена оценка предшествовавшего анамнеза ИБС, наличия хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА). Наличие указанной патологии определялось на основании анамнестических данных и анализа медицинской документации.
Определение уровня тропонина I выполнено в лаборатории ГБУЗ
«Республиканская больница им. В.А. Баранова». Повышенный уровень тропонина определялся при значениях выше 1.0 нг/мл.
Кроме того, всем пациентам выполнен клинический, биохимический анализы крови, общий анализ мочи. Лабораторные исследования выполнены в лаборатории ГБУЗ «Республиканская больница им. В.А. Баранова».
Всем пациентам осуществлена регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях по стандартной методике.
Коронароангиография (КАГ) выполнялась при помощи ангиографического комплекса Advantx LC+ (General Electric, США) или ангиографического комплекса Innova 3100 (General Electric, США). КАГ проводилась феморальным доступом по методике М. Judkins. ЭхоКГ выполнялась при помощи аппарата Vivid 7 pro (General Electric, США) по стандартному протоколу.
Пациентам 1-й группы помимо указанных исследований проведено определение
уровня вчСРБ, гомоцистеина, растворимых сосудистых (sVCAM-1) и
внутриклеточных (sICAM-1) молекул адгезии 1 типа, растворимого Е-селектина (sE-селектин), нитрата, неоптерина, матриксной металлопротеиназы 3 типа (ММР-3) в сыворотке крови. Исследования проведены методом иммуноферментного анализа в лаборатории ГБУЗ «Республиканская больница им. В.А. Баранова». Для определения концентраций sVCAM-1, sICAM-1, sE-селектина, неоптерина использованы наборы для количественного определения иммуноферментным методом указанных биомаркеров («eBioscience», Bender MedSystems GmbH, Австрия). Для изменения концентрации ММР-3 использован иммуноферментный
набор для количественного определения человеческой ММР-3 в человеческих
культуральной среде, сыворотке, гепаринизированной плазме или синовиальной
жидкости («Invitrogen», BioSource, Europe S.A.). Концентрация СРБ определена с
использованием набора для иммуноферментного анализа с высокой
чувствительностью (Biomerica, США). Определение содержания гомоцистеина проведено с использованием набора для проведения иммуноферментного количественного определения концентрации гомоцистеина («Axis-Shield», Шотландия). Концентрация нитрата определена с использованием набора для количественного определения окиси азота в культуральной среде, сыворотке, плазме и моче (R&D Systems, Великобритания).
Статистическая обработка данных включала описательную статистику, анализ и
проверку статистической достоверности межгрупповых различий, а также
исследование статистической значимости влияния ФР на ряд показателей с
помощью расчета для них относительного риска и его 95% доверительного
интервала. Результаты описательной статистики представлены в форме среднее ±
среднеквадратичное отклонение для числовых (измеряемых) величин и в форме
абсолютных (n) и относительных (%) частот для качественных (счетных)
показателей. Для сравнения частот между группами использовался метод 2 .
Распределения всех исследуемых числовых показателей статистически достоверно
отличались от нормального закона распределения (критерий Шапиро-Уилка),
поэтому для проверки статистической достоверности различия уровня
биомаркеров между группами с отсутствием и наличием признака использовался
непараметрический критерий Манна-Уитни. Для сравнения выборок первичного и
повторного исследований уровней биомаркеров использовался
непараметрический критерий Вилкоксона для парных сравнений. Уровень значимости для всех результатов статистической обработки данных и проверки статистических гипотез был принят равным 0,05 (p<0,05).
Статистический анализ проводился с помощью программного обеспечения, которое включало: пакет программ для статистического анализа STATISTICA версии 10.0 производства компании StatSoft; пакет программ для статистического анализа StatTools версии 1.0 производства компании «ИнтелТек Лаб».
Положения, выносимые на защиту
-
ТФР встречаются у пациентов, переносящих ОКС, с высокой частотой. Наличие ТФР повышает риск развития осложнений ОКС, в том числе жизнеугрожающих
-
Низкий риск, определенный по шкале GRACE у пациентов молодого возраста, переносящих ОКС без подъема сегмента ST, не исключает наличие коронарной анатомии высокого риска
-
Наличие у пациентов ряда ТФР коррелирует с повышенными концентрациями биомаркеров воспаления
-
Повышенные концентрации ММР-3, sVCAM-1, гомоцистеина, неоптерина, а также низкое содержание нитрата плазмы у пациентов, переносящих ОКС, являются предикторами развития ряда тяжелых осложнений
Степень достоверности и апробация результатов исследования
Степень достоверности результатов, полученных в ходе работы, определяется адекватным объемом выборки включенных в исследование
пациентов (255 чел), а также использованием современных клинических, инструментальных и лабораторных методов обследования. Собранные материалы были подвергнуты тщательной комплексной обработке с использованием методов статистического анализа, принятых в современной науке, адекватных задачам исследования. Сформулированные выводы логичны и вытекают из содержания работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV Санкт-Петербургской школе по диагностике и лечению атеросклероза (г. Санкт-Петербург, 20-21 февраля 2014 г.), на IV ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им В.А. Алмазова» (г. Санкт-Петербург, 22-23 марта 2012 г.), на IX и X Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (г. Москва, 2011, 2013 гг.), XI, XIII Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (г. Санкт-Петербург, 2011, 2013 гг.), международной научной конференции «Современная клиническая медицина: изучение этиологии и патогенеза заболеваний, разработка методов их профилактики, диагностики и лечении» (Москва, 26-28 апреля 2013), на ежегодной Республиканской научно-образовательной конференции «Актуальные вопросы терапии. Региональные школы по нефрологии, кардиологии, пульмонологии, ревматологии» (г. Петрозаводск, 2012 г.).
По материалам диссертационного исследования опубликовано 12 печатных работ, из них 3 научных статьи в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.
Результаты научно-исследовательской работы внедрены в учебно-педагогический процесс кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет» (акт внедрения от 01.04.2014), а также в лечебный процесс кардиологического отделения ГБУЗ «Республиканская больница им. В.А. Баранова» (г. Петрозаводск) (акт внедрения от 27.03.2014).
Личное участие автора
Личное участие автора осуществлялось на всех этапах проведенного
исследования. Автором самостоятельно проведены разработка дизайна
исследования, проработка литературных источников по изучаемой проблеме, формирование групп пациентов, сбор анамнеза, клинический осмотр, работа с медицинской документацией, контроль за своевременным взятием образцов крови на общеклинические, биохимические и иммуноферментные анализы, обработка биоорбазцов, расшифровка электрокардиограмм, динамическое наблюдение за пациентами: осуществление телефонных контактов, повторный осмотр пациентов при визите в клинику, контроль за своевременным повторным забором крови для иммуноферментных тестов, оценка наличия осложнений, объема проводимой медикаментозной терапии. Был также сформирован регистр исследования, проведены анализ статистических результатов, написание глав диссертации.
Объем и структура диссертации
