Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 17
Этиология циррозов печени 17
Основные эпидемиологические характеристики циррозов печени 19
Алкогольный цирроз печени 26
Эволюция представлений об алкогольных циррозах печени 26
Эпидемиология алкогольных циррозов печени 40
Алкогольные циррозы печени и уровень потребления алкоголя 41
Дозы алкоголя и алкогольная болезнь печени 51
HBV-цирроз печени 54
Эпидемиологические характеристики HBV-циррозов печени 54
Переход в хроническую форму и риск развития ЦП 57
Эффективность профилактики 59
HCV-цирроз печени 60
Эпидемиологические характеристики HCV-циррозов печени 61
Естественное течение, переход в хроническую форму и ЦП 64
Дополнительные факторы, влияющие на темп прогрессирования HCV ХГ и развития ЦП 69
Неалкогольный стеатогепатит, как причина развития циррозов печени 73
Криптогенный цирроз печени 76
Роль НАСГ в развитии криптогенных ЦП 77
Глава 2. Материалы и методы исследований 79
Общая характеристика обследованных больных и результатов аутопсий, включенных в исследование. 79
Методы исследования 81
Общеклинические методы исследования гепатологического больного 81
Лабораторная диагностика 106
Инструментальные методы исследования гепатобилиарной системы 131
Клиническая диагностика основных гепатологических синдромов 143
Морфологическая диагностика алкогольных повреждений печени 152
Методы статистической обработки данных. 219
Глава 3. Результаты исследования 220
Этиология циррозов печени у стационарных больных и изменение численности больных основными этиологическими вариантами ЦП в течение 15 лет 220
Этиология ЦП у умерших больных 231
Различия в этиологической структуре циррозов печени у выписанных и умерших 236
Общая летальность, летальность в различных этиологических группах циррозов печени и ее изменения 240
Средний возраст умерших от цирроза печени 246
Этиология ЦП у умерших в трудоспособном возрасте 254
Морфологическая характеристика циррозов печени у умерших больных 269
Макроскопические типы циррозов печени у умерших больных. 276
Особенности алкогольных ЦП по материалам аутопсий 276
Тельца Мэллори-Денка и гигантские митохондрии как гистологические маркеры алкогольной этиологии ЦП 294
Результаты анкетирования пациентов с использованием опросников CAGE, AUDIT, ПАС и карты физических признаков ХАИ 302
Отношение врачей к алкоголю 310
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 315
Выводы 323
Практические рекомендации 326
Список литературы: 328
- Основные эпидемиологические характеристики циррозов печени
- Клиническая диагностика основных гепатологических синдромов
- Средний возраст умерших от цирроза печени
- Отношение врачей к алкоголю
Введение к работе
Актуальность проблемы
Цирроз печени (ЦП) остается важной медицинской и социальной проблемой. В России ЦП ежегодно являются причиной смерти около 50 000 человек, коэффициент смертности при этом превышает среднемировой в три раза. ЦП – шестая по частоте причина смерти в России, опередившая такие распространенные онкологические заболевания, как раки желудка и толстой кишки.
Этиологический профиль ЦП в различных странах весьма вариабелен и зависит прежде всего от уровня потребления алкоголя и эпидемиологической обстановки по HBV и HCV инфекции (Mandayam S. 2004). В России этиологическая структура ЦП остается малоизученной, прежде всего из-за неполной регистрации связи заболеваемости и летальных исходов ЦП со злоупотреблением алкоголем, отсутствия в доступных источниках данных о смертности от ЦП и его отдельных этиологических вариантов.
Кроме того, определенная часть медицинского сообщества до сих пор вообще не признает существования алкогольных ЦП (АЦП), связывая их развитие с нераспознанной вирусной этиологией заболевания. Вместе с тем, выяснение реальной этиологической структуры ЦП весьма актуально для успешного решения основной задачи современной гепатологии – профилактики формирования ЦП и его декомпенсации, так как достижение этой цели связывают, прежде всего, с этиотропной терапией хронических диффузных заболеваний печени (Мухин Н.А. и др., 2006, Хазанов А.И., 2006, Ивашкин В.Т., 2008, Минушкин О.Н., 2010).
В последние двадцать лет отмечались неблагоприятные тенденции, связанные с ростом заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С в начале 90-х годов, в первую очередь среди лиц молодого возраста, страдающих наркоманией, значительным увеличением потребления алкоголя населением и соответствующим увеличением смертности от ЦП. Определить результаты взаимодействия этих факторов, уточнить этиологические варианты ЦП, при которых заметны успехи лечебно-профилактических мероприятий, а при которых – нет, выявить этиологические формы ЦП, представляющие наибольшую опасность для жизни больных, могло бы исследование этиологической структуры ЦП, закончившихся летальным исходом и составляющих главный показатель тяжести и социальной значимости ЦП.
В этиологической клинико-лабораторной и морфологической диагностике вирусных ЦП (ВЦП) достигнуты значительные успехи. Иная ситуация складывается в отношении АЦП. Надежные клинико-лабораторные маркеры, свидетельствующие о злоупотреблении алкоголем, отсутствуют. Чувствительность рутинных морфологических методов обнаружения телец Мэллори-Денка (ТМД) и гигантских митохондрий (ГМ) относительно невелика. Применение более чувствительных методов для обнаружения этих структур могло бы повысить точность морфологического этиологического диагноза при АЦП.
Общепринятым мировым подходом к выявлению злоупотребления алкоголем является сочетанное использование объективного исследования и, в качестве скринингового метода, специальных опросников (Огурцов П.П., Нужный В.П., 2001), не получивших пока широкого распространения в повседневной практике. Поэтому, актуальной задачей является оценка информативности опросников CAGE, AUDIT, ПАС и карты физических признаков хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) для оценки алкогольного статуса пациента.
12 августа 2009 г. Президентом РФ инициирована разработка Концепции государственной политики по снижению масштабов злоупотребления алкогольной продукцией и профилактике алкоголизма среди населения РФ. В реализации данного решения существенную роль играют и меры медицинского характера, принятие которых невозможно без единой позиции врачей по отношению к употреблению алкоголя. Какова эта позиция? Знаком ли врач многопрофильного стационара с существующими представлениями об опасных и безопасных дозах алкоголя? Ответы на эти вопросы могли бы лечь в основу разработки мер информационной поддержки специалистов,
оказывающих помощь пациентам, сталкивающимся с алкогольными проблемами.
Цель исследования:
Изучить этиологические и эпидемиологические характеристики, а также клинико-диагностические особенности ЦП по данным 15-летнего наблюдения (с 1996 по 2010 гг.) в многопрофильном госпитале для совершенствования основ профилактических мероприятий в отношении наиболее жизнеопасных этиологических вариантов ЦП.
Задачи исследования:
-
Выяснить этиологический профиль ЦП с различными исходами у больных, находившихся на стационарном лечении, и его изменения в течение 15-летнего периода.
-
Оценить показатели летальности от ЦП различной этиологии и их динамику по трем пятилетним периодам.
-
Сравнить демографические характеристики ЦП основных этиологических групп с неблагоприятным исходом.
-
Уточнить макроскопические характеристики ЦП различной этиологии, частоту и выраженность стеатогепатита при АЦП у умерших.
-
Оценить чувствительность и специфичность методов выявления маркеров алкогольного повреждения печени: ТМД и ГМ при различных этиологических вариантах ЦП
-
Оценить информативность анкетных методов диагностики злоупотребления алкоголем (CAGE, AUDIT, ПАС) и карты физических признаков хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), разработать на их основе компьютерную программу для оценки алкогольного статуса пациента.
-
Выяснить отношение врачей многопрофильного стационара к злоупотреблению алкоголем и их представления о безопасных и токсических дозах алкоголя для совершенствования основ профилактических мероприятий
Научная новизна:
Установлен этиологический профиль ЦП и определена доминирующая роль алкоголя, как этиологического фактора в развитии ЦП в категориях всех лечившихся больных и у умерших по данным крупного многопрофильного стационара. Прослежена эволюция различных этиологических факторов ЦП на протяжении 15 лет, заключающаяся в разнонаправленных изменениях численности больных АЦП, увеличении доли HCV ЦП, уменьшении и стабилизации численности HBV ЦП, уменьшении доли криптогенных ЦП.
Уточнен демографический профиль ЦП, показаны различия в возрасте умерших от ВЦП и АЦП с преобладанием в последнем случае лиц молодого, трудоспособного возраста (ТСВ). Определена негативная роль общего ожирения, как дополнительного этиологического фактора, в неблагоприятном течении АЦП.
Показаны различия в морфологии ЦП у умерших в различных этиологических и возрастных группах, характеризующиеся преобладанием микронодулярного ЦП в сочетании с алкогольной этиологией и стеатогепатитом. Продемонстрирована высокая чувствительность и специфичность обнаружения ТМД и ГМ с использованием специальных методов гистологического окрашивания у умерших от АЦП.
Установлена эффективность анкетных методов (CAGE, AUDIT, ПАС), карты физических признаков ХАИ в выявлении злоупотребления алкоголем. На их основе разработана компьютерная программа, ускоряющая процесс тестирования и облегчающая анализ полученных данных.
Анонимным анкетированием установлена низкая степень информированности врачей о безопасных дозах алкоголя. Сформулирована, как основа профилактики АЦП, единая негативная позиция врачей всех специальностей по отношению злоупотреблению алкоголем.
Практическая значимость работы:
Выявленная доминирующая роль алкоголя, как этиологического фактора в развитии, неблагоприятном течении и исходах ЦП, определяет необходимость первоочередного исключения алкогольной этиологии процесса при наличии у пациента хронического заболевания печени.
Продемонстрирована высокая диагностическая ценность выявления ТМД и ГМ в комплексной клинико-морфологической диагностике алкогольной этиологии заболеваний печени с использованием специальных, более чувствительных методов. При этом, микронодулярный характер ЦП, сопутствующие явления стеатогепатита могут рассматриваться как дополнительные признаки алкогольной этиологии процесса.
Показанное негативное влияние общего ожирения на течение и прогноз АЦП делает необходимым включение мер по снижению избыточного веса в программу комплексного лечения этой категории больных.
Доказана целесообразность и необходимость использования анкетных методов CAGE, AUDIT, ПАС, а также карты физических признаков ХАИ в оценке алкогольного статуса пациента.
Показанная недостаточная осведомленность врачей в отношении опасных и безопасных доз алкоголя диктует необходимость обучения и информационной поддержки врачей, направленных на повышение их информированности об опасности злоупотребления алкоголем.
Использование полученных в исследовании научных результатов может способствовать достижению целей, инициированной Президентом Российской Федерации, Концепции государственной политики по снижению масштабов злоупотребления алкогольной продукцией и профилактике алкоголизма среди населения РФ – снижению объемов потребления алкоголя на душу населения.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Почти в половине всех случаев ЦП у пациентов многопрофильного стационара обусловлен злоупотреблением алкоголем. Основные изменения этиологической структуры ЦП у лечившихся больных в течение 15-летнего периода заключаются в изменении доли ВЦП и криптогенных ЦП. Доля АЦП в структуре ЦП достоверно не изменилась, однако при этом имелись заметные изменения численности больных АЦП. Среди умерших от ЦП доля АЦП составляет 2/3 при практически неизменном удельном весе в этиологической структуре ЦП на протяжении периода наблюдения. Изменения долей ВЦП и криптогенных ЦП у умерших аналогичны наблюдаемым у лечившихся больных.
-
ЦП вносит существенную долю в общегоспитальную летальность, значительно превышая ее средний уровень. Наиболее жизнеопасным этиологическим вариантом ЦП является АЦП, характеризующийся самой высокой летальностью, более чем в 3 раза превышающей летальность при ВЦП в целом. Значимых изменений летальности при основных этиологических вариантах ЦП в течение 15 лет не отмечено.
-
Наиболее неблагоприятный демографический профиль имеет АЦП. Средний возраст умерших от АЦП самый молодой, из них составляют лица ТСВ. Среди умерших в ТСВ удельный вес АЦП в 5 раз выше, чем ВЦП.
-
Наиболее распространенным макроскопическим типом ЦП является микронодулярный ЦП, в большинстве случаев ассоциированный с алкогольной этиологией, молодым возрастом и сопутствующим стеатогепатитом, что отражает наиболее неблагоприятный тип алкогольного потребления: частое употребление токсических доз алкоголя, затрудняющее регенерацию печеночной паренхимы.
-
В морфологической диагностике АЦП чувствительными и, в значительной мере, специфичными методами являются выявление ТМД с применением ИГХ-окрашивания убиквитина, а также ГМ окраской ХАС.
-
Использование анкетных методов (CAGE, AUDIT, ПАС) и карты физических признаков ХАИ, а также разработанная на их основе компьютерная программа улучшают выявление злоупотребления алкоголем.
-
В основе медицинских мер по профилактике АЦП, как самой жизнеопасной этиологической формы ЦП, должна находиться единая позиция врачей всех специальностей, заключающаяся в отрицании полезных доз алкоголя и строгой регламентации безопасных доз алкоголя, однако, по результатам анонимного анкетирования только 11% врачей имеют представление о безопасных дозах алкоголя.
Реализация результатов исследования:
Результаты, полученные в настоящем исследовании, внедрены в практику работы ФГУ «3 ЦВКГ имени А.Вишневского» Минобороны России, ФГУ «ГВКГ имени Н.Н. Бурденко» Минобороны России, ФГУ «2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка» Минобороны России.
Апробация диссертации.
Апробация диссертации состоялась 27 января 2011 г. на заседании научного совета ФГУ «3 ЦВКГ имени А.А. Вишневского» Минобороны России.
Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на X, XI Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2004, 2005); X, XI, XIV, XVI Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2005, 2006, 2009, 2011); VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты – проблемы эпидемиологии, лечения и профилактики» (Москва, 2005); Научной конференции 3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского (Красногорск, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий» (Москва, 2008); Научно-практической конференции «Восстановительная медицина – вчера, сегодня, завтра», посвященной 20-летию ФГУ «6 Центральный военный клинический госпиталь Минобороны России» (Москва, 2009); V межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины Спецстроя России: достижения и перспективы» (Москва, 2009); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009); Международном симпозиуме «Профессиональное здоровье и качество жизни» (Куба, Варадеро, 2009); XVI Российской гастроэнтерологической неделе (Москва 2010); XII Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2010»; XII Всероссийской и всеармейской научной конференции «Гастроэнтерологические и гепатологические аспекты врачебной практики» (Санкт-Петербург, 2010); Пленуме Правления Научного общества гастроэнтерологов России (Санкт-Петербург, 2010). Х Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 63 печатных работы, из них 19 – в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК. В соавторстве с А.И. Хазановым, С.В. Плюсниным и С.А. Белякиным издана монография «Алкогольная болезнь печени».
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 344 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 335 источников, в том числе 241 иностранных авторов. Диссертация содержит 60 таблиц, иллюстрирована 72 рисунками и 6 клиническими примерами.
Основные эпидемиологические характеристики циррозов печени
Цирроз печени является важной медицинской и социальной проблемой. По данным ВОЗ в 2002 году в мире от ЦП умерло 786 000 человек (в среднем 12,6 человек на 100 000 населения всех возрастов). Доля их в структуре смертей от болезней системы пищеварения — 40% [337]. В зависимости от уровня общей смертности шесть территориальных регионов ВОЗ разделены на подрегионы. Критерием этого деления является общий стандартизованный уровень смертности у детей в возрасте до 5 лет и у взрослых 15-59 лет (табл.. 1)
Смертность, обусловленная ЦП заметно варьирует в: различных подре-гионах ВОЗ: от 5,6 на 100 000 жителей в Восточно-средиземноморском В— субрегионе до 27,9 в Европейском С-подрегионе, включающем Российскую Федерацию,.Украину, Молдову, Беларусь, Казахстан, Латвию, Литву, Эстонию, Венгрию (табл. 2) [337]. Различия в показателях смертности от ЦП в первую очередь связаны с распространением, в популяции основных этиологических факторов - вирусов HBV, HCV и злоупотребления алкоголем.
Еще в большей степени различия в уровне смертности в отдельных странах. Так, в Европе она колеблется от 0,7 на 100 000 жителей в Исландии до 103,8 на 100 000 в Молдове (табл. 3) [174].
В соответствии с рекомендациями ВОЗ высоким уровнем смертности от ЦП следует считать свыше 25 случаев смерти в год на 100 000 жителей, низким - менее 10 [292]. Сводные данные о смертности от и ЦП и ее динамике в странах Европейского региона ВОЗ представлены в табл. 3
Для выявления тенденций уровня смертности от ЦП сопоставлены значения показателей базы данных Европейского регионального бюро ВОЗ «Здоровье для всех» [174], касающиеся смертности от цирроза печени в 1993 г. и в 2003 г. Вывод о наличии тенденции к повышению или снижению уровня смертности делался только при изменениях равных или больших, чем 10% от значения 1993 г. (п=40). В 14 странах выявлена тенденция к повышению смертности от ЦП, в 12 - стабилизация этого показателя, в 19 — тенденция к его снижению. Группа стран с повышающейся смертностью от ЦП представлена прежде всего странами бывшего СССР (одиннадцать) и тремя странами Западной Европы (Великобритания, Ирландия, Финляндия).
ЦП является одной из важнейших причин смерти в США [248, 362], где от хронических заболеваний печени и ЦП в 2002 г. умер 27 201 человек. Показатель смертности составил 9,4 на 100 000 жителей, при этом отмечается ежегодная тенденция к снижению смертности от этой патологии на 1,9-2,1% [198]. Таким образом, в большинстве западноевропейских стран и в США наблюдается постепенная тенденция к снижению смертности от ЦП.
Доля ЦП среди других причин смерти колеблется в достаточно широких пределах, однако в большинстве развитых стран мира ЦП входит в первые десять, наиболее значимых причин смерти трудоспособного населения. Среди ведущих причин смертности населения земного шара в возрасте 15-59 лет ЦП за нимает 9 место, доля его среди всех причин смерти составляет 2,4% (табл. 4 ).
Смертность от ЦП значительно варьирует в различных возрастных группах. Наибольший віслад в общую смертность ЦП вносит в возрастной группе 45-54 года, являясь в США четвертой по значению причиной смерти в этой возрастной группе [362].
Оценка смертности от ЦП в России затрудняется отсутствием этих данных в базах данных ВОЗ и в доступных официальных статистических документах. По данным The European health report 2005 (World Health Organization) в России цирроз печени в 2002 г. явился причиной смерти 37 426 человек [336], заняв десятое место среди основных причин населения (табл..5).
Рассчитанный для всех возрастов показатель смертности от ЦП в соответствии с этими данными составил 26,1 на 100 000 населения, более чем в два раза превысив среднемировой уровень (12,6). Этот показатель практически соответствует уровню смертности от ЦП в 2002 г, опубликованному Госкомстатом - 25,0 на 100 000 населения [53].
В совместной работе Института канцерогенеза, Центра исследований ра ка (Россия) и Международного агентства по исследованию рака (IARC, Франция) приведены данные о смертности от ЦП в России с 1991 по 2001 г. в возрастной категории 35-69 лет [246] (рис. 1).
Форма кривых, отражающих динамику смертности от ЦП практически одинаковы, количественные различия обусловлены разными возрастными категориями, использованными при расчете показателя смертности. Смертность у мужчин трудоспособного возраста по эти данным в 2001 г. составляла 38,1 на 100 000 населения.
Показатели смертности от заболеваний печени в России в период с 1999 г. по 2006 г. имеются в Европейской детальной базе данных смертности регионального бюро ВОЗ [173]. Эти данные позволяют составить представление и о смертности от ЦП (рис. 2), учитывая, что доля ЦП в смертности при хронических заболеваниях печени доходит до 95%. Так в 2002 г. от болезней печени в России умерло 39 601 человек, а от ЦП - 37 426 человек (т.е. 94,5% от числа умерших от болезней печени в целом). Смертность от заболеваний печени (ЦП) в течение 7 лет выросла более, чем в 2 раза, достигнув в 2006 г. значения 36 умерших на 100 тыс. населения и, в соответствии с критериями ВОЗ, от носится к категории высокой смертности от ЦП. Таким образом, можно говорить о заметном вкладе ЦП в феномен сверхсмертности населения России, обсуждаемый отечественными демографами [82, 103].
Клиническая диагностика основных гепатологических синдромов
Значение определения активности патологического процесса в печени видна на примере алкогольных заболеваний. Клинические различия между алкогольным гепатозом и алкогольным гепатитом в значительной степени определяются наличием АПП при стеатогепатите и отсутствием или почти отсутствием АПП при стеатогепатозе. Алкогольный стеатогепатоз считается неактивным, чаще малопрогрессирующим заболеванием, стеатогепатит — активным и часто прогрессирующим процессом.
В основном активность патологического процесса в печени (АПП) определяется темпами развития и прогрессирования токсического, иммуновоспали-тельного или ишемического повреждения органа. АПП присуща в первую очередь алкогольным, вирусным, лекарственным и ишемическим острым гепатитам, активным формам стеатогепатита и хронического гепатита, а также циррозам печени.
Для больного основную опасность представляют активные патологические процессы в печени. Неактивные патологические процессы протекают, как правило, бессимптомно и чаще не ведут к развитию большинства опасных для жизни осложнений: большой печеночной недостаточности, различных проявлений портальной гипертензии, а также иммунопротективной недостаточности, проявляющейся нередко активацией инфекционных (бактериальных) процессов.
К общеклиническим признакам высокой АПП относится ухудшение общего состояния, желтуха, лихорадка (чаще субфебрильная), поражение серозных оболочек (перигепатит, периспленит, плеврит, перикардит) и лимфатических узлов.
Нередко отмечается увеличение размеров печени, селезенки. У больных тяжелыми формами алкогольного стеатогепатита, а также циррозом печени к этим признакам относят появление или усиление яркости сосудистых звездочек - телеангиэктазий кожи, признаков портальной гипертензии и печеночной недостаточности. Ведущие функциональные характеристики (табл. 21), присущие АПП в печени, заключены в индикаторах цитолитического, мезенхимально— воспалительного и, реже, холестатического синдромов. Низкая АПП чаще протекает только с признаками цитолиза. При более выраженной АПП отмечаются также признаки мезенхимально-воспалительного синдрома, и, наконец, при высокой активности могут наблюдаться проявления холестатического синдрома.
Особенности высокой и низкой активности патологического процесса в печени помогают разделить её заболевания на острые и хронические. Нередко; в случаях выраженных обострений хронических заболеваний, говорят о гепатитопо-добных обострениях, имея ввиду схожесть симптоматики с острым гепатитом.
Наиболее частым признаком активности патологического процесса (АПП) при относительно малосимптомном заболевании печени, является стабильная гипераминотрансфераземия (табл. 22).
В клинической практике нередко, относительно случайно выявляется гипераминотрансфераземия у больных с удовлетворительным общим состоянием. Иногда, выявление причин гиперферментемии составляет значительные трудности. В частности, такая ситуация возникает у больных, скрывающих свое злоупотребление алкоголем.
К основным морфологическим признакам АПП при алкогольном гепатите относятся некрозы гепатоцитов, баллонная дистрофия печёночных клеток, являющаяся по существу выражением фокального колликвационного некроза и воспалительный дольковый инфильтрат с нередким преобладанием полиморфно-ядерных лейкоцитов. Сравнительно редко встречается мелкокапельное ожирение, характеризующееся повреждением и разрушением органелл, выраженными нарушениями функции гепатоцитов. Оно также может быть отнесено к гистологическим признакам АПП, в отличие от крупнокапельного ожирения. Эти изменения локализуются преимущественно в центральных отделах печёночных долек.
Для объективизации морфологических признаков АБП было бы целесообразным применение системы полуколичественной оценки, аналогичной системам, применяемым для характеристики хронических вирусных гепатитов и основывающихся на. бальной оценке портального воспаления, пограничной активности, дольковых некрозов и портального фиброза (системы Knodell, Ishak, Scheuer, METAVIR). Несколько иные закономерности возникновениями локализации воспалительно-некротических изменений при алкогольных гепатитах (центральные отделы долек, в отличие от преимущественного поражения.портальных трактов при вирусных заболеваниях) не позволяют в полной мере использовать систему Knodell и др. Для этой цели пригодна трёхступенчатая (слабый, умеренный, выраженный) система полуколичественного определения степени,выраженности неалкогольных стеатогепатитов, предложенная Е. Brunt [138,139]. Подобная оценка помогает определить прогноз заболевания, определить показания к лечению; а также его эффективность (подробно об морфологических критериях активности процесса в печени см. гл. «Морфологическая диагностика алкогольной болезни печени»);
Таким образом, определение активности патологического процесса в печени, разделение процессов на активные и неактивные очень важно. Это определение играет значительную роль в установлении острого и хронического характера заболевания, выработке плана лечения, а также в установления прогноза.
Портальная гипертензия
Под портальной гипертензией понимают повышенное давление как в воротной, так и в печеночных венах. При первичном поражении печеночных вен вторично возникает повышение давления в воротной вене.
Повышение давления в венозной системе вызывается в основном двумя причинами:
1 ) увеличением портального кровотока;
2) увеличением сосудистого сопротивления:
- постоянным, связанным с фиброзом перивенулярных пространств, сдавлением вен опухолью или тромбозом крупных вен;
- динамическим, связанным с ростом эндотелина, ангиотензина и других вазоспастических факторов, а также со снижением активности вазоди-латоров (оксид азота и др.).
Величины портального давления представлены в таблице 23.
Прямое определение венозного давления в портальной системе достаточно сложно и небезопасно. Производится обычно в хирургических отделениях у больных перед предполагаемой операцией по разгрузке портального кровообращения. Другие важные параметры в диагностике портальной гипертензии -линейная скорость портального кровотока, а также диаметр и. проходимость воротной и селезеночной вен, определяются с помощью УЗИ и допплерографии. С помощью УЗИ определяются также размеры селезёнки. Эти параметры исследуются у каждого больного стеатогепатитом (хроническим гепатитом) и циррозом печени.
Средний возраст умерших от цирроза печени
Средняя продолжительность жизни у больных ЦП, умерших в госпитале (табл. 38, рис. 51) составила 57,8±1,1 года (здесь и далее значения среднего возраста умерших приводятся со значениями стандартной ошибки среднего -Sx, округленной до 1 десятичного знака). Распределение по возрасту при всех этиологических вариантах циррозов печени близко к нормальному (средний возраст 57,8 лет, медиана — 58 лет), вместе с тем в отдельных этиологических группах отмечается смещение медианы относительно значений среднего возраста в ту или иную сторону. В связи, с чем приводятся значения как средних значений возраста с величиной стандартного отклонения, так и медиана возраста.
У больных алкогольным ЦП отмечена самая низкая средняя продолжительность жизни - 54,4±1,2 года, медиана возраста в этой группе смещена относительно среднего значения в сторону более молодого возраста и составляет 53 года. Самая большая продолжительность жизни отмечена у больных с криптогенными ЦП - 75,7±1,9 лет.
Средняя продолжительность жизни больных HBV ЦП составила 58,7±3,6 лет с медианой, сдвинутой в сторону старших возрастов — 62 года. Еще выше средний возраст смерти при HCV этиологии — 68,3±2,4 лет с медианой, как и в случае с HBV ЦП, смещенной в направлении больших возрастов - 71 год, т.е. существенно больше, чем при алкогольных циррозах (табл. 39).
Эти данные свидетельствуют о более медленном прогрессировании фиброза и цирроза у пациентов с HCV-инфекцией. Быстрое развитие цирроза при HCV-инфекции может наблюдаться при лекарственных поражениях, употреблении алкоголя, сахарном диабете, ожирении. Приводим два клинических наблюдения:
КП4. Больной Ш., 1939 г. рождения, в августе 1987 г., в момент развития астматического бронхита, перенес отек гортани. Далее развилась высокая лихорадка. Диагностирован стафилококковый сепсис. В лечение был включен пред-низолон. В начале декабря 1987 г. перенес кратковременную желтуху с 20 — кратным повышением активности аминотрансфераз. Заболевание расценивалось как медикаментозный гепатит, так как в этот период пациент получал большое количество различных антибиотиков. Под наблюдением врачей 16 отделения находился с 21 декабря 1987 г. В это время отмечалось общее ожирение, значительное увеличение и уплотнение печени. По данным радионуклид-ной сцинтиграфии, определялись признаки увеличения и диффузных изменений печени. В данных лабораторных исследований: билирубин - 0,8 мг/дл, аминотрансферазы (АсАТ/АлАТ) — 314/210 ME, общий белок - 6,7 г/дл, альбумин — 38%, гамма-глобулин - 31%, протромбин — 81%. HBsAg (повторно) отсутствовал. Заболевание расценивалось как хронический активный гепатит медикаментозной природы. Выписан из стационара с продолжением приема 7,5 мг преднизолона.
В марте 1988 г. прекратил прием преднизолона, злоупотреблял алкоголем. 31.03.1988 г. снова поступил в стационар с выраженным обострением хронического гепатита. (АсАТ/АлAT - 725/424 ME). В 1989-1990 гг. с небольшими перерывами принимал преднизолон. В период обострения гепатита ежедневная его доза равнялась 20 — 30 мг, в период ремиссии - 7,5 мг. К 1990 г. активность процесса несколько снизилась (активность аминотрансфераз в пределах 2—4 норм). В связи с недостаточной эффективностью преднизолон был отменен. Во время очередной госпитализации в 1992 г. обнаружен впервые исследованный маркер HCV с anti-HCV. Во время этого же госпитального лечения, также впервые при эндоскопическом исследовании пищевода отмечено умеренное варикозное расширение вен. С этого момента заболевание стали трактовать как цирроз печени. В 1994 г. во время очередного стационарного лечения обсуждался вопрос об интерферонотерапии. Но, учитывая наличие цирротической трансформации печени, было решено интерферонотерапию не проводить. В 1996 г. зарегистрировано дальнейшее прогрессирование расширения вен пищевода, а в 1997 г. появился асцит, объем которого контролировался впоследствии верошпироном. В 1999 г. отмечено существенное прогрессирование болезни: энцефалопатия, резистентный асцит, уменьшение размеров печени, снижение концентрации протромбина и альбумина. Выявлена РНК HCV. В этот период на верхней половине туловища отмечены телеангиэктазии. Живот увеличен в объеме, при пальпации безболезненный. При перкуссии — притупление перкуторного звука. Пупочная грыжа размером 20x20 см. Размеры печени по Курло-ву: 7x6x5 см. Край печени фестончатый, плотный. При перкуссии размеры селезенки - 12x6 см. АлАТ - 43 ME, АсАТ - 69 ME. Общий билирубин - 56,1 мкмоль/л (прямой - 27,6 мкмоль/л), креатинин — 92,3 мкмоль/л, глюкоза - 4,9 ммоль/л, общий белок - 76 г/л, альбумин — 31 г/л, щелочная фосфатаза - 412 ед/л. Коагулограмма: протромбиновый индекс - 83 — 77%, активированное частичное тромбопластиновое время — 39 с (норма — 38 - 55 с), фибриноген - 2,5 г/л.
Ультразвуковое исследование: в брюшной полости значительное количество асцитической жидкости. Печень уменьшена в размерах, контуры ее неровные. Селезенка размером 12,2x6,1 см. Воротная вена диаметром 1,3 см, селезеночная вена — 0,7—0,8 см.
Компьютерная томография (11 июня 1999 г.): печень уменьшена в размерах, контуры ее неровные, паренхима неоднородной структуры. Очаговой патологии не выявлено. В брюшной полости, вокруг печени и селезенки большое количество жидкости. За время наблюдения (1999 - 2000 гг.) в стационаре общее состояние пациента прогрессивно ухудшалось: нарастала печеночная недостаточность, включая проявления энцефалопатии. 29 марта 2000 г. появились признаки сопора, которые постепенно нарастали. С 31 марта коматозное состояние (печеночная кома Ш), 1 апреля в 20 ч 30 мин больной умер;
Диагноз: HCV—цирроз печени, группа С по Чайльду—Пью. Портальная гипертензия — варикозное расширение вен пищевода, расширение: воротной вены, спленомегалия. Асцит. Пупочная грыжа. Печеночная кома III.
Таким дополнительным фактором в нашем наблюдении явился прием пред-низолона. Можно предположить, что острый вирусный гепатит С (кратковременная желтуха с 20-кратным повышением активности аминотрансфераз в начале декабря 1987 г.) развился у больного в период стафилококкового сепсиса, когда он получал обширную парентеральную терапию. К особенностям острого гепатита С в этом случае можно отнести развитие заболевания на фоне терапии преднизолоном и, вероятно, уже поврежденной печени (сепсис). Этим, по-видимому, можно объяснить необычайно быстрый переход хронического активного гепатита (1989 - 1991 гг.) в цирроз печени, признаки которого стали определяться уже в 1992 г. В пользу такого предположения говорит впервые обнаруженное в том.году варикозное расширение вен пищевода. Далее процесс прогрессировал и завершился летальным исходом через 12 лет вследствие острого вирусного гепатита С.
Отношение врачей к алкоголю
Для выяснения врачебного отношения к алкоголю в многопрофильном госпитале проведено анонимное анкетирование врачей различных специальностей (рис. 74).
Первый опросник включал следующие вопросы:
— Вы признаете опасность алкоголя для здоровья и считаете, что полезных доз алкоголя не существует;
— Вы снисходительно относитесь к алкоголю и в необходимых случаях рекомендуете лишь уменьшить потребление алкоголя;
— Вы сомневаетесь во вреде алкоголя и, как правило, не даете рекомендаций по ограничению употребления алкоголя.
При анализе ответов установлено, что врачи по своему отношению к алкоголю делятся на группы. Количество врачей в группах представлено в табл. 59.
В первой группе оказалось всего 11% от всех опрошенных врачей, во второй - 63%, в третьей — 26%.
Второй опросник включал следующие вопросы
Вы считаете безопасной дозой алкоголя, употребленной в течение суток:
— пиво: 1 бутылка (500мл), 2 — 5 бутылок;
— вино: 1 бокал (125мл), 2 — 5 бокалов;
— водка: 1 рюмка (50-60,0), 2-5 рюмок;
При анализе второго опросника (табл. 60) установлено, что лишь 11% врачей считают безопасной эквивалентную дозу, не превышающую 30,0 г этанола.
Повторное анкетирование проведено через 14 месяцев, в течении которых был принят ряд мер по информированию врачей о современной концепции алкогольной болезни, градации степени опасности доз алкоголя, методах диагностики хронической алкогольной интоксикации. В результате отмечено увеличение численности первой группы врачей почти в 4 раза и уменьшение третьей более, чем в 5 раз (табл. 5 9,60).
Таким образом, по результатам первичного анонимного анкетирования только 11% врачей имеют представление о безопасных дозах алкоголя, тогда как первичная профилактика АБП в целом и АЦП в частности, заключается в предоставлении пациентам информации о безопасной суточной дозе алкоголя, которая не должна превышать 30 г этанола, а вторичная профилактика ЦП любой этиологии состоит в полном отказе от алкоголя. В основе медицинских мер по профилактике ЦП должна находиться единая позиция врачей всех специальностей, заключающаяся в отрицании полезных доз алкоголя и строгой регламентации его безопасных доз.
