Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 10 стр.
1.1. Боль и воспаление 10 стр.
1.1.1. Медиаторы боли и воспаления 14 стр.
1.1.2. Терапия соматической боли при воспалении 17 стр.
1.2. История НПВС 27 стр.
1.2.1. Классификация и механизм действия НПВС 29 стр.
1.3. Перспективы применения НПВС в ветеринарии 40 стр.
2. Собственные исследования 47 стр.
2.1. Материалы и методы 47 стр.
2.2. Результаты исследования 66 стр.
2.2.1. Специфическая активность кетопрофена в опытах на лабораторных животных 66 стр.
2.2.2. Сравнение специфической активности кетопрофена с карпрофеном и ведапрофеном 67 стр.
2.2.3. Разработка лекарственной формы препарата 69 стр.
2.2.4. Химико-фармацевтические исследования 71 стр.
2.2.5. Изучение острой токсичности инъекционной лекарственной формы кетопрофена 78 стр.
2.2.6. Определение индекса безопасности и широты терапевтического действия 82 стр.
2.2.7. Изучение субхронической токсичности инъекционной лекарственной формы кетопрофена на белых мышах 82 стр.
2.2.8. Изучение субхронической токсичности инъекционной лекарственной формы кетопрофена на кошках 85 стр.
2.2.9. Изучение субхронической токсичности инъекционной лекарственной формы кетопрофена на телятах 90 стр.
2.2.10. Изучение фармакокинетики инъекционной лекарственной формы кетопрофена в организме животных при парентеральных путях введения 102 стр.
2.2.11. Сроки выведения остаточных количеств кетопрофена из организма телят после применения инъекционной лекарственной формы 105 стр.
2.2.12. Терапевтическая эффективность инъекционной лекарственной формы на основе кетопрофена 106 стр.
3. Обсуждение результатов 112 стр.
Выводы 135 стр.
Практические предложения 137 стр.
Список литературы 138 стр.
Приложение 159 стр.
- Терапия соматической боли при воспалении
- Перспективы применения НПВС в ветеринарии
- Химико-фармацевтические исследования
- Терапевтическая эффективность инъекционной лекарственной формы на основе кетопрофена
Терапия соматической боли при воспалении
Из предыдущей главы становиться понятно, что при повреждении или воспалении тканей выделяются различные алгогенные вещества (гистамин, ацетилхолин, простагландины, брадикинин, субстанция Р и многие другие), которые возбуждают рецепторы (ноцицепторы) свободных неинкап-сулированных нервных окончаний в пораженных тканях. Это приводит не только к первичной болевой реакции, но и к повышению чувствительности болевых окончаний к последующим раздражениям (3).
Болевые синдромы, возникающие в результате перераздражения но-цицептивных рецепторов при воспалении кожи и глубоких тканей (синовия, сухожилия, надкостница, мышцы, внутренние органы), относят к соматогенным болевым синдромам. Помимо периферического звена существенное значение в генезе соматогенных болевых синдромов принадлежит сенситизации центральных ноцицептивных нейронов. Повышение чувствительности последних служит причиной расширения зоны гипералгезии за пределы площади повреждения (феномен вторичной гипералгезии) и появления аллодинии - болевых ощущений, возникающих в ответ на тактильное раздражение. Кроме ноцицептивной системы, необходимой для защиты от повреждающих факторов, существует антиноцицептивная система, способная изменять болевую чувствительность, контролируя на различных центральных уровнях проведение ноцицептивных сигналов (3, 10, 16, 20, 31, 34, 35, 69, 84). Активация морфологических структур, входящих в эту систему, оказывает анальгетический эффект(З).
Согласно современным представлениям о морфофункциональной организации систем, осуществляющих регуляцию болевой чувствительности, патогенетически обоснованными при лечении соматогенных болевых синдромов следует считать комплексный подход с применением лекарственных средств.
Комплексный подход к лечению соматической боли складывается из следующих пунктов:
1) Усиление активности антиноцицептивной системы.
2) Ограничение поступления ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в центральную нервную систему (ЦНС).
3) Подавление синтеза медиаторов воспаления для ограничения импульсной активности немиелинизированных тонких нервных окончаний (3).
Усиление активности антиноцицептивной системы.
Данные новейших фундаментальных исследований указывают на участие в механизмах боли и обезболивания не только опиоидной, но и целого ряда неопиоидных центральных нейромедиаторных систем (адренергиче-ская, ГАМКергическая, аденозиновая, система ВАК и другие), значение которых продолжает изучаться. В связи с этим анальгетики центрального действия делят на опиоидные и неопиоидные (20, 66, 70).
Опиоиды являются наиболее мощными из всех существующих аналь-гетических средств, которые до недавнего времени были единственными представителями антиноцицептивных средств центрального действия. Опиоиды блокируют передачу болевых импульсов в центральные отделы нервной системы за счет прямого действия на различные ц(ОРЗ), 8(ОР1) или к(ОР2) пре- и постсинаптические рецепторы первичных афферентных сенсорных нейронов спинного мозга (18, 19, 20, 31, 76, 85). Кроме того, опиаты также блокируют и болевые центры в ЦНС, что и вызывает аналге-зию. Действие опиоидов начинается с периферии и опосредуется опиоид-ными рецепторами, возникающими в ходе развития воспалительной реакции.
В зависимости от механизма взаимодействия с разными типами опио-идных рецепторов в ЦНС выделяют полные «опиоидные агонисты» 1-рецепторов (классические опиоиды группы морфина и кодеина), «частичные агонисты» (бупренорфин) и «смешанные агонисты-антогонисты», являющиеся агонистами к-рецепторов с антагонистическим действие на \х-рецепторы (буторфанол) (64, 84).
Классические опиоидные агонисты (морфин, петидин, оксиморфин, метадон, фентанил и аналоги) отличаются характерным для них набором свойств, связанных с их действием на определенные структуры нервной системы. Кроме аналгезии, связанной с торможением болевой импульса-ции на фоне активации сегментарного и надсегментарного аппарата ц-рецепторов, опиоидные агонисты оказывают различные тормозные и активирующие влияния центрального и периферического характера (20, 64). Тормозящим образом они влияют на стволовые структуры ЦНС, вызывают состояние седации, сонливости, общей слабости, а также на центры продолговатого мозга, способствуя угнетению дыхания, кровообращения, кашля. Центральное активирующее действие морфина и его аналоги оказывают на рвотные центры, вызывая тошноту и рвоту. В редких случаях морфин может вызвать состояние прострации, дезориентацию (64).
Действие на ЦНС у разных видов животных проявляется по-разному. У кошек, лошадей, овец, коз, крупного рогатого скота и свиней морфин может вызывать стимулирующие эффекты, в то время как у собак, людей и приматов наблюдается угнетение ЦНС (18, 19, 76). И собаки, и кошки чувствительны к рвотным эффектам морфина, но кошкам требуется значительно более высокие дозы (133). У других видов животных морфин рвоту не вызывает (19, 76). Несмотря на то, что морфин угнетает дыхание, у собак вначале отмечается стимуляция дыхания, может развиться одышка. В умеренных или высоких дозах морфин иногда вызывает бронхостеноз у собак (19).
Эффекты морфина на ЖКТ заключается преимущественно в ослаблении перистальтики и секреции (18). Однако у собак опиоиды стимулируют моторику ЖКТ (20). Это выражается в активации перистальтики, увеличении тонуса гладкой мускулатуры, плотном закрывании сфинктеров ЖКТ (включая сфинктеры желчевыводящего протока и протока поджелудочной железы) (20).
Менее выражено побочное действие на ЖКТ у некоторых аналогов морфина, например бупренорфина. Петидин из-за наличия антихолинерги-ческого действия оказывает на ЖКТ спазмолитическое влияние (20).
Проблема привыкания к опиоидным препаратам в ветеринарной практике стоит не столь остро, как в медицине, в связи с ограниченным использованием. Однако, при увеличении дозировки в связи с усилением боли у пациента возможно развитии толерантности при условии применения очень высоких доз опиоидов (20).
В последнее время в гуманной медицине достаточно широко применяется синтетический анальгетик центрального действия последнего поколения из ряда опиоидных агонистов - трамадола гидрохлорид (3). Трамадол обладает как опиатным так и неопиатным механизмами действия и относится к анальгетикам средней силы. Двойной механизм действия связан с тем, что он является рацемической смесью двух энантиомеров. Правовращающий связывается с ц-рецепторами и одновременно ингибирует обратный захват серотонина, левовращающий - ингибирует обратный захват но-радреналина. За счет активации неопиоидных норадренергической и серо-тонинэргической систем трамадол угнетает передачу болевых импульсов на спинальном уровне. Двойное действие трамадола обусловливает достаточную эффективность и вместе с тем большую безопасность по сравнению с классическими опиатными анальгетиками.
К неопиоидным анальгетикам центрального действия относят ацета-минофен (парацетамол) (3, 70). Механизм его действия пока еще полностью не изучен, но предполагается, что он действует на ЦОГ-3, локализованную в нервных клетках ЦНС (17, 70, 92). Парацетамол обладает выраженным анальгетическим и жаропонижающим действием, широко применяется в гуманной медицине, но в ветеринарии используется редко из-за вероятности возникновения нарушений со стороны почек, печени, ЖКТ и крови (96).
Организм кошек не способен метаболизировать ацетаминофен путем связывания с глюкуроновой кислотой, что приводит к токсическому действию и интоксикации. Любая доза, введенная кошкам, вызывает тяжелую метгемоглобинемию, гематурию и желтуху (19). Другие источники указывают на то, что чувствительность кошек к парацетамолу объясняется большим числом сульфгидрильных групп в глобине, чем у других млекопитающих (Taketa, 1967, 1974) и пониженной активностью фермента мет-гемоглобин редуктазы (81).
Перспективы применения НПВС в ветеринарии
В гуманной медицине уже давно и с большим успехом НПВС применяют не только в ревматологии, но и в других областях медицины: стоматологии, хирургии, неврологии, акушерстве, гинекологии, урологии и онкологии (2, 10, 16, 39, 59). Способность некоторых из них (кетопрофен, карпрофен, мелоксикам, лорноксикам) снижать интенсивность послеоперационных болей и уменьшать потребность в опиоидных анальгетиках стимулировала разработку концепции «сбалансированной анальгезии» и «предупреждающей анальгезии» (9, 16,20, 29, 54).
В ветеринарной практике России НПВС используют крайне редко и, главным образом, при симптоматическом лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата у собак (дегенеративные или острые воспалительные процессы костно-суставной патологии) и после проведения ортопедических операций (собственные наблюдения).
Ограниченное использование НПВС на различных видах животных связано с тремя основными причинами:
1) Ограниченное количество зарегистрированных лекарственных средств, разрешенных для применения в ветеринарии;
2) Негативный опыт, полученный в результате использования животным лекарственных средств предназначенных для человека (индометацин, диклофенак, толметин). Бесконтрольное и необдуманнее использование НПВС приводит к развитию токсических эффектов у животных со стороны ЖКТ (язвы, гастриты), почек (почечная недостаточность) и свертываемости крови (нарушение агрегации тромбоцитов). Следует иметь в виду, что производители лекарств для медицины не проводят в достаточном объеме испытаний на животных. Поэтому при использовании таких препаратов часто неизвестны терапевтически эффективные и предельно допустимые дозы (8).
3) Недостаточный опыт использования НПВС при анестезии животных.
Многие отечественные ветеринарные врачи, с одной стороны, скептически относятся к необходимости проведения «предупреждающей анальгезии» у животных, считая боль нормальным физиологическим, а не патологическим состоянием, с другой стороны, считают невозможным объективно оценить интенсивность болевой реакции у животного, в связи с чем нет необходимости применять анальгетики.
Фармакологический контроль боли можно осуществлять при помощи опиоидов и НПВС. Однако производные морфина уже долгое время не применяются в ветеринарии в связи с серьезными административными барьерами, связанными с приобретением и хранением последних. До последнего времени считалось, что НПВС не так эффективны при купировании сильной боли, как опиоиды. Однако подобное мнение стало неверным после появления новых поколений НПВС, вызывающих анальгезию как за счет периферического, так и за счет центрального действия (3, 11, 45, 61, 86).
Сложившаяся ситуация по применению анальгезии в ветеринарной медицине требует поиска новых лекарственных средств из разряда НПВС, адаптированных для животных, а также повышения безопасности уже имеющихся и новых НПВС.
Определенный интерес с практической точки зрения вызывает группа наиболее безопасных НПВС, в которую входят производные пропионовой кислоты, (ибупрофен, карпрофен, кетопрофен, фенопрофен, флубипрофен, напроксен, ведапрофен) (91).
Эти соединения часто называют «профенами». «Профены» являются слабыми кислотами (рКа=3-5) и имеют общую химическую структуру, выражаемую формулой: Аг-СН (СН3)-СООН.
Присоединение группы -СН3 в альфа положение повысило их ЦОГ-ингибирующую активность и снизило токсичность, одновременно сделав их хиральными соединениями, за исключением напроксена, в которых S(+)- энантиомер обладает большей ЦОГ ингибирующей активностью.
«Профены» по сравнению с другими группами обладают умеренной ингибирующей активностью на синтез ПГ, поэтому с одной стороны по противовоспалительному действию уступают другим НПВС (диклофенаку, индометацину, фенилбутазону) (27, 92), а с другой - меньше проявляют ульцерагенное действие на ЖКТ.
При физиологических значениях рН «профены» находятся в ионизированном состоянии и характеризуются большей липофильностью по сравнению с салицилатами (148).
Производные пропионовой кислоты хорошо всасываются из ЖКТ, имеют высокую биодоступность, через 1-2 часа достигают пика концентрации в плазме крови и на 99 % связываются с плазменными белками, имеют малый период полувыведения, составляющий порядка 4-х часов, не кумулируются и характеризуются хорошей переносимостью при относительно низком риске побочных эффектов. Выводятся главным образом почками в виде матаболита глюкоуроновой кислоты.
Среди производных пропионовой кислоты кетопрофен обладает наибольшей анальгетической активностью, особенно при парентеральном введении (51, 92).
Кетопрофен представляет собой белый или почти белый тонкий гранулированный порошок без запаха, с горьковатым вкусом. Молекулярный вес кетопрофена: 254,29, Эмпирическая формула: СібН]40з.
С химической точки зрения это кислота: 2-(3-бензоил-фенил)- пропио-новая кислота.
В растворе метанол:вода (3:1) рКа кетопрофена равен 5,94, практически не растворим в воде. Легко растворим в органических растворителях (этаноле, хлороформе, ацетоне, эфире), растворим в бензине и сильной щелочи.
Кетопрофен оказывает анальгетическое, противовоспалительное и жаропонижающее действие. При этом анальгетическое действие кетопрофена достаточно независимо от его противовоспалительного и проявляется значительно быстрее последнего, а также наблюдается при отсутствии воспалительных явлений.
Механизм противовоспалительного действия кетопрофена связан с ингибицией ПГ и синтеза ЛТ. Выраженное анальгезирующее действие кетопрофена обусловлено двумя механизмами: периферическим и центральным. Периферическое действие кетопрофена опосредовано через подавление выработки все тех же медиаторов воспаления ПГ и ЛТ, а центральное обусловлено способностью:
-быстро проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) благодаря исключительной жирорастворимости;
-оказывать центральное воздействие на уровне задних рогов спинного мозга путем ингибирования деполяризации нейронов задних столбов (91);
-селективно блокировать рецепторы NMDA (М-метил-О-аспартат) путем подавления деполяризации ионных каналов, оказывая таким образом, прямое и быстрое действие на трансмиссию боли. Этот механизм обусловлен способностью кетопрфоена стимулировать активность печеночного энзима триптофан-2,3-диоксигеназы, что непосредствепнным образом отражается на образовании кинуреновой кислоты - антагониста NMDA-рецепторов ЦНС;
-воздействовать на гетеротримерный G-протеин, меняя конфикура-цию его альфа-подъединицы путем ее конкурентного замещения в зонах действия. G-протеин, находящийся в постсинаптической нейронной мембране, связывается с различными рецепторами, такими как нейрокинины и рецепторами глутамата, облегчающими прохождение афферентных болевых сигналов через мембрану;
-способностью контролировать уровень некоторых нейротрансмите-ров, таких как серотонин (через влияния на G-протеин и предшественник серотонина 5-гирокситриптамин), уменьшая выработку субстанции Р (11, 86).
Есть мнение, что антиноцицептивный эффект кетопрофена опосредуется норадреналинергическими нервами (86).
Кроме того, кетопрофен обладает антибрадикининовой активностью, стабилизирует лизосомальные мембраны, вызывает значительное торможение активности нейтрофилов у больных с ревматоидным артритом (РА), подавляет агрегацию тромбоцитов. Совсем недавно было показано, что кетопрофен обладает способностью селективно ингибировать активацию нейтрофилов, стимулированную хемокином ИЛ-8, которому отводится важная роль в иммунопатогенезе РА (107).
Химико-фармацевтические исследования
Для разработки методов контроля препарата были использованы общепринятые методики, изложенные в Государственной Фармакопее XI издания.
Разработка методов стандартизации и контроля качества препарата.
Внешний вид и цвет препарата определяли визуально, просматривая отобранные образцы сверху через весь слой жидкости в пробирках при дневном отраженном свете на матово-белом фоне на расстоянии 25-30 см от глаз.
Определение прозрачности проводили по ГФ XI, вып.1, с. 198. Было установлено, что препарат должен быть прозрачным и выдерживать сравнение с эталонным раствором № I или водой.
Окраска препарата. Определение окраски препарата проводили по ГФ XI, вып.1, с. 194. Было установлено, что окраска лекарственной формы должна выдерживать сравнение с эталоном № 76 или не превышать его по интенсивности.
Испытание на содержание механических включений. Контроль препарата на механические включения проводили невооруженным глазом на черном и белом фонах, освещенных электрической лампой накаливания мощностью 60 Вт или люминесцентной лампой мощностью 20 Вт в соответствии с инструкцией Минздрава РФ РД 42-501-98. Препарат должен соответствовать требованиям инструкции.
Определение объема заполнения проводили по ГФ XI, вып.2, с. 141. Измерение объема препарата во флаконах до 50 мл проводили калиброванным шприцем, а во флаконах объемом 50 мл и более - измерительным цилиндром. Было установлено, что объем препарата, выбранного из флакона шприцем, после вытеснения воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр не должен быть меньше номинального.
Определение рН инъекционной лекарственной формы на основе ке-топрофена должен быть от 6,0 до 7,0, установленный потенциометрически, поГФХІ, вып.1,с.ПЗ.
Подлинность аргинина Подлинность аргинина в лекарственной форме устанавливали методом тонкослойной хроматографии.
Подготовка к испытанию
Для приготовления стандартного раствора в мерную колбу вместимостью 100 мл взвешивали точно 30 мг рабочего стандартного образца аргинина, растворяли в 40-50 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты и доводили до метки этим же растворителем.
Для приготовления исследуемого раствора в мерную колбу вместимостью 100 мл вносили 0,3 мл лекарственной формы (0,6 мл кетопрофена 5% или 1,2 мл кетопрофена 2,5%) и доводили объем до метки 0,1 н раствором соляной кислоты.
Проведение испытания
Хроматографию осуществляли с использованием системы растворителей, состоящей из 7 объемных частей изо-пропанола и 3 объемных частей аммиака.
На линию старта хроматографической пластинки микропипеткой наносили на расстоянии 5 см друг от друга анализируемый раствор и стандартный раствор аргинина по 5 мкл каждого. После подсушивания на воздухе в течение 30 минут, пластинку помещали в камеру для хроматографи-рования с системой растворителей, под углом 45 с линией старта внизу, погружая в растворители на глубину 2-3 мм. Камеру для хроматографиро-вания закрывали стеклянной крышкой. Когда фронт растворителя поднимался до верхней части пластинки (1 см от верхнего края), ее вынимали, сушили в сушильном шкафу при 100 С, опрыскивали 0,2% раствором нин-гидрина и выдерживали при 100 С еще 15 минут для проявления пятен. Пятна аргинина окрашиваются в розовый цвет и имеют Rf около 0,145. На пластинке пятно исследуемого раствора было идентично пятну стандартного раствора аргинина.
Подлинность кетопрофена. Подлинность кетопрофена устанавливали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) одновременно с определением массовой доли кетопрофена. Время выхода пика образца препарата соответствовало времени выхода пика стандартного образца кетопрофена.
Определение массовой доли кетопрофена проводили в соответствии с разработанной нами методикой ВЭЖХ.
Условия хроматографирования:
- элюент - смешать 0,02 М раствор калия фосфорнокислого двузамещен-ного и метанол в соотношении 1:1;
- длина волны - 258 нм;
- скорость элюции - 1 мл/мин;
- температура процесса - (20+2) С;
- объем инжекции - 20 \ш;
Проведение испытания
Для приготовления исследуемых и стандартных растворов использовали растворитель: 50% водный раствор метилового спирта.
Приготовление стандартного раствора кетопрофена:
Точно 10 мг стандартного образца кетопрофена, взвешенного с точностью до четвертого десятичного знака, растворяли в растворителе в мерной колбе вместимостью 100 мл и доводили объем до метки тем же растворителем. К 1 мл полученного раствора добавляли 9 мл растворителя и перемешивали (стандартный раствор).
Приготовление исследуемого раствора инъекционной формы кетопрофена:
Точно 1 мл инъекционной лекарственной формы кетопрофена 10% (2 мл кетопрофена 5% или 4 мл кетопрофена 2,5%), взвешенного с точностью до четвертого десятичного знака, помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводили объем растворителем до метки и перемешивали. 1 мл полученного раствора переносили в другую мерную колбу вместимостью 100 мл, доводили объем растворителем до метки и перемешивали (испытуемый раствор).
В устройство ввода жидкостного хроматографа вводили последовательно равные объемы испытуемого и стандартного растворов. Регистрировали хроматограммы. Время выхода пика кетопрофена при указанных условиях составило около 5 мин.
Подлинность бензилового спирта
Подлинность бензилового спирта устанавливали методом ВЭЖХ, при его количественном определении. Время выхода пика образца препарата должно соответствовало времени выхода пика стандартного образца бензилового спирта.
Количественное определение бензилового спирта
Условия хроматографирования:
- элюент - смешать 0,02 М раствор калия фосфорнокислого однозаме-щенного (откорректировать рН до 4,25 ортофосфорной кислотой) и метанол в соотношении 1:1;
- длина волны - 258 нм;
- скорость элюции - 0,8 мл/мин;
- температура процесса - (20+2) С;
- объем инжекции - 10 дл.
Проведение испытания
Приготовление стандартного раствора бензилового спирта:
Точно 1 мл стандартного образца бензилового спирта, взвешенного с точностью до четвертого десятичного знака, помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводили объем дистиллированной водой до метки. К 1 мл полученного раствора добавляли 9 мл дистиллированной воды и перемешивали. К 2 мл полученного раствора добавляли 8 мл элюента и перемешивали (стандартный раствор).
Приготовление исследуемого образца инъекционной лекарственной формы на основе кетопрофена:
Точно 1 мл препарата кетопрофена (не зависимо от концентрации д.в.), взвешенного с точностью до четвертого десятичного знака, помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводили объем элюентом до метки и перемешивали (испытуемый раствор).
Терапевтическая эффективность инъекционной лекарственной формы на основе кетопрофена
Терапевтическую эффективность инъекционной лекарственной формы на основе кетопрофена при лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата у собак исследовали в ходе клинических испытаний препарата в ветеринарных клиниках города Москвы и Московской области: ООО Ветеринарная клиника «Мовет», 000 Ветеринарная клиника «Центр», ЗАО «Белладонна», «Животный мир» и Ветеринарная клиника «Доктор Ай».
Клинические испытания проводили на собаках (45 животных) обоих полов, которым по показаниям назначали кетопрофен 5% в дозе 2 мг/кг один раз в день в течение 3-5 дней внутривенно, внутримышечно, подкожно. Показанием к применению были острые и хронические заболевания суставов (артрит, артроз), мышц (миозит), растяжения связок, ушибы и травмы конечностей.
Результаты, полученные в ходе испытаний кетопрофена 5%, представлены в таблице 47.
По результатам данных четырех ветеринарных клиник было установлено, что применение кетопрофена 5% при лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата собак в 24% случаях приводит к полному выздоровлению и исчезновению хромоты, в 42% случаях - к значительному уменьшению хромоты, в 20% - к незначительному уменьшению хромоты и в 13% случаях - не проявляет должного клинического действия или вызывает побочные эффекты, проявляющиеся нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота -3 собаки; разжижение стула - 2 собаки; кровь в фекалиях - 1 собака).
Терапевтическую эффективность инъекционной лекарственной формы кетопрофена при профилактике послеоперационных болей на кошках и собаках проводили в ООО Ветеринарная клиника «Мовет».
Об анальгетической эффективности инъекционной лекарственной формы кетопрофена при овариогистероэктомии у сук судили по отсутствию необходимости дополнительного использования лекарственного средства для наркоза в период проведения операции.
Применение инъекционной лекарственной формы кетопрофена в преме-дикацию к наркозу снизило потребление наркозного средства у 73% животных опытной группы (табл. 48), что на 53 % больше по сравнению количеством животных, не получавших дополнительно наркозное средство, в контрольной группе.
Время выхода из наркоза у животных, получивших препарат, достоверно сократилось на 20 минут по сравнению с контрольной группой (Р 0,05) (табл. 49).
Все животные в опытной группе через два часа после операции полностью просыпались, имели естественно лежащую или стоящую позу, могли свободно передвигаться по вольеру, средний балл по группе составил 0 баллов, тогда как животные в контрольной группе только пытались вставать, или если стояли, то неуверенно, средний балл по группе составил 2,2±0,5. Поведение животных обеих групп через сутки после операции достоверно отличалось на 0,7 баллов (таблица 50).
Через сутки после операции у 93% животных, получавших инъекционную лекарственную форму кетопрофена 5%, наблюдали хороший аппетит, тогда как в контрольной группе у 13% животных наблюдалось отсутствие аппетита и у 40% животных - аппетит был избирательным (табл. 51).
После применения кетопрофена 2,5% кошкам (п=13) уже на следующие сутки после операции 100% владельцев животных отметили, что их питомцы активны, откликаются на зов хозяина, поедают с аппетитом корм, что по субъективной оценочной шкале соответствовало 1 баллу (нет боли). При повторном осмотре животных на 3 сутки после операции нами было отмечено хорошее состояние хирургического шва у 77% кошек, и у 23 % животных наблюдалась умеренная болезненность и отечность. Через 10 дней производили снятие швов. Заживление происходило по первичному натяжению без патологий.
В период клинического испытания кетопрофена ни у одного животного не было выявлено местно-раздражающего действия препарата.
