Введение к работе
Актуальность темы. Применение ренттеноструктурного анализа в исследовании
органических соединений актуально, в силу его исчерпывающей информативности как о геометрии изучаемых молекул, так и об их кристаллических упаковках. В последние годы неослабевающий интерес в качестве объектов структурных исследований вызывают соединения на основе пиридонов-2. Такое внимание объясняется разнообразием возможностей применения этого класса. Так, более 200 лекарственных препаратов содержат фрагмент пиридона. Примерами известных (в том числе природных) производных пиридона, обладающих биологической активностью, являются цитизин, рицинин, производные акромелиновой кислоты, амринон, каулофеллин, амфенидон, циклопирокс, топотекан и т.д. Особый интерес в последние годы вызывают нитрилы на основе пиридонов-2, в частности, биологически активные соединения ряда милринона (производные З-цианпиридона-2).
Систематический рентгеноструктурный анализ как замещенных пиридонов, так и гетероциклов на их основе - весьма актуальное направление исследований. В ряде работ отмечалось, что геометрия и конформация молекул замещенных цианпиридонов (например, производных милринона) оказывают принципиальное влияние на характер биологической активности этих соединений. Вместе с тем, хорошо известны примеры влияния упаковки молекул в кристаллах на макроскопические (в том числе, биологические) свойства органических соединений. Между тем, анализу закономерностей строения молекулярных упаковок в кристаллах цианпиридонов (и их производных) до сих пор уделялось крайне мало внимания.
Таким образом, дизайн новых соединений и материалов на основе класса цианпиридона, систематическое исследование геометрии молекул и молекулярных упаковок в таких рядах методом рентгеноструктурного анализа представляет собой одну из актуальных задач структурной химии и органического материаловедения.
Цель работы. Настоящая работа ставила своими целями дизайн новых семейств
трициклических гетероциклов на основе производных З-цианпиридона-2 и детальное изучение закономерностей геометрии молекул и строения молекулярных упаковок в рядах полученных соединений.
Выбор исходных субстратов, планирование реакций и структур конечных соединений были обусловлены следующими аргументами. На основании ряда литературньж аналогий мы предположили, что малоизученный класс бициклических З-цианопиридонов-2 в реакции с галогенкетонами мог бы приводить к трем совершенно различным семействам гетероциклов, содержащим фурановый, оксазольный и пиррольный фрагменты. В этой связи, синтетическая задача исследования заключалась в экспериментальной проверке возможности столь "экономичной" модификации пиридиновых систем, схема 1:
Линейный тип
Пери- (или ката-)
конденсированный
00 ) 00k 09
Схема 1. Успешная реализация этих превращений привела бы к решению весьма необычной задачи структурно-молекулярного дизайна. Как следует из сопоставления получаемых трициклических структур, эти системы полностью исчерпывают собой все теоретически допустимые способы сочлененения трех циклов, известные как линейный, ангулярный и пери-конденсированный способы аннелирования, схема 2:
Хотя в химии конденсированных
полициклических систем накоплен огромный
фактический материал, тем не менее, до
настоящего времени не было известно
примеров, когда порождение всех трех
Линейный тип
Ангулярный (угловой) тип
Пери- (или ката-) конденсированный
(комбинаторно неэквивалентных) типов
трициклов являлось бы результатом
комбинации единственной пары реагентов.
Схема 2.
В ходе ожидаемых гетероциклизаций при переходе от бициклов к трициклам должны
происходить (и в действительности наблюдаются) существенные изменения в геометрии молекул.
Более того, организация большинства получаемых молекул в кристаллах описывается сложной,
априорно не предсказуемой архитектурой межмолекулярных контактов. В этой связи,
центральной задачей данного исследования явился систематический структурный анализ, а
именно, изучение методом РСА геометрии молекул и особенностей кристаллических упаковок для
максимально возможного числа полученных в работе соединений.
Научная новизна. Впервые систематически изучены структурные тенденции (конформация, геометрия молекул и упаковка молекул в кристаллах) для широкой серии замещенных пиридонов, а также трех семейств гетероциклов, получаемых из таких пиридонов.
Впервые удалось доказать, что З-цианпиридоны-2, содержащие фрагмент циклоалкана, являются в структурном плане уникальным подклассом соединений, поскольку в реакции с одним и тем же реагентом - галогенкетоном - эти бициклические структуры формируют трициклы всех трех возможных типов строения, а именно, линейного, ангулярного и пери-конденсированого.
Впервые проведена систематизация типов агрегации (образования ассоциатов и струкгурньж олигомеров) в ряду обычных (экзоциклических) и эндоциклических амидов, включая в рассмотрение класс пиридонов в качестве соединений с эндоциклической амидной группой. Выявлены закономерности организации молекул в кристаллах и показано, что для рассматриваемого класса доминирующим элементом упаковок, является формирование димеров типа R/(8).
Получено подтверждение явления С1-агрегации в кристаллах сложных конденсированных гетероциклических соединений, характеризующихся низкой концентрацией хлора. Обнаружено два примера цепочечньж С1-агрегатов, крайне редко встречающихся в структурах подобньж соединений.
Практическая значимость работы. На примере пиридонов, их амидов и трициклических производньж этих соединений вьшвлена взаимосвязь между числом и типом амидных групп и типом агрегации молекул, связанньж водородными связями в упаковках.
Выявлен ряд практически значимых структурных закономерностей влияния геометрии молекул на их реакционную способность, а именно:
-
влияние размера цикла исходного кетона на селективность образования нитрилов и амидов при циклизации пиридонов;
-
влияние геометрии и размера аннелированного алицикла на селективность 0/N-алкилирования пиридонов;
-
влияние размера конденсированного алицикла на возможность протекания реакции рециклизации оксазольного кольца в пиррольное в ряду ангулярньж трициклических систем.
Результаты определения кристаллических структур для широкой серии новьж соединений депонированы в Кембриджской базе структурных данньж и могут быть использованы в качестве справочных материалов.
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 3 статьях в реферируемых
журналах.
Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы,
экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, списка литературы и приложения. Диссертация изложена на іпраницах машинописного текста, включая Рг таблиц и ^У рисунков. Список цитируемой литературы содержит /7І7 ссылки.
